Die einwandfreie Funktion des menschlichen Organismus hängt davon ab, dass bestimmte Moleküle immer an den richtigen Ort zur richtigen Zeit gelangen. Einige Moleküle, wie zum Beispiel Insulin, müssen aus der Zelle exportiert werden; andere hingegen werden an spezifischen Stellen innerhalb der Zelle benötigt. Die Professoren James E. Rothman, Randy W. Schekman und Thomas C. Südhof haben einige der fundamentalen Prozesse in eukaryotischen Zellen entdeckt, die gemeinsam sicherstellen, dass Moleküle an ihren Bestimmungsort kommen - über Vesikel.
Grundlagen der chemischen Synapse
Die synaptische Signalübertragung und deren Beeinflussung durch Neurotoxine stellt einen wichtigen Forschungsbereich dar. Die Übertragung von Nervenimpulsen von einem Neuron auf ein anderes (Transmission) wird in chemische Signale umgewandelt: Aus den Synapsen an den Neuronenenden werden Neurotransmitter in den synaptischen Spalt, der schmalen Lücke zwischen zwei Nervenzellen, freigegeben. Die Neurotransmitter, die die Synapse freisetzt, werden in Vesikeln der Zelle gespeichert, die sich bei Bedarf mit der Zellwand verbinden und nach außen hin öffnen und entleeren. Zahl und Verfügbarkeit der Vesikel sind für die Schaltprozesse von entscheidender Bedeutung, genauso wie die Schnelligkeit, mit der die Vesikel ihren Inhalt freigeben. Südhof hat dazu beigetragen, die molekularen Schritte in diesem Ablauf zu identifizieren.
Molekularer Apparat der präsynaptischen Transmitterexozytose
Eine besondere Bedeutung haben dabei sogenannte SNARE-Komplexe (soluble N-ethylmaleimide-sensitive-factor attachment receptor). Das sind Proteinkomplexe in den Vesikeln, die die SNARE-Proteine enthalten. Letztere sorgen dafür, dass sich die Vesikel an die Zellwand anlagern, dass sich Vesikelhülle und Zellhülle verbinden und sich schließlich auch nach außen hin öffnen. Beim Menschen sind neun SNARE-Proteine bekannt: Synaptobrevin-1 und -2, Syntaxin-1A und -4, Snapin, SNAP-23 und -25, Endobrevin und Vesikelfusionsprotein NSF. Aus drei bis fünf verschiedenen dieser Proteine werden mindestens ein Dutzend verschiedene SNARE-Komplexe gebildet. Jedes SNARE-Vesikel hat dafür eine spezifische Komposition. Die Verschmelzung erfolgt auf einen molekularen Reiz hin, zum Beispiel durch die Erhöhung der Kalzium-Konzentration mit Synaptotagmin als Sensorprotein. Die Spezifität ist nur gegeben, wenn diese Mechanismen gut aufeinander abgestimmt funktionieren. Dazu trägt das Anfang der 1990er Jahre von Südhof charakterisierte Sec/Munc-Protein (SM) bei, das mit Syntaxin in Wechselwirkung tritt. Südhof fand außerdem heraus, dass Synaptotagmin 1 mit Phospholipiden der Membran in einer kalziumkonzentrationsabhängigen Weise in Wechselwirkung tritt: Wird Kalzium an Synaptotagmin gebunden, ist dies ein Trigger für die Freisetzung von Neurotransmittern. Das Protein Complexin dagegen ist wesentlicher Bestandteil eines gegenregulatorischen Mechanismus, der die Membranfusion und damit die Exozytose von Neurotransmittern verhindert. Ein Viertel der Vesikelmembran ist mit SNARE-Proteinen ausgefüllt, die durch die Membran hindurchreichen.
Angriffspunkte für Synapsengifte
Die Postsynapse ist ein weiterer wichtiger Angriffspunkt für Synapsengifte. In der postsynaptischen Membran befinden sich spezielle Rezeptoren, an die Neurotransmitter binden können. Einige Gifte wirken, indem sie an den Acetylcholin-Rezeptor in der Zellmembran binden und verhindern, dass Acetylcholin selbst binden kann. Dies hat zur Folge, dass die Ionenkanäle geschlossen bleiben und keine Natriumionen in die Zelle einströmen können. Beispiel: Die Curare-Wirkung an der Synapse basiert auf diesem Mechanismus. Es gibt eine Vielzahl von Synapsengiften mit unterschiedlichen Herkunftsquellen und Wirkungsmechanismen. Synapsengifte sind Substanzen, die den normalen Ablauf der Erregungsübertragung an Synapsen beeinflussen. In der Natur dienen sie Tieren und Pflanzen zum Beutefang, zur Verteidigung und zum Schutz vor Fressfeinden. Beispiel: Das Gift der Schwarzen Witwe (Latrotoxin) führt zu einem übermäßigen Calciumeinstrom, was eine Entleerung aller Vesikel in den synaptischen Spalt zur Folge hat. Beispiel: Das Insektizid E605 hemmt die Acetylcholinesterase, was zu einer Anreicherung von Acetylcholin im synaptischen Spalt führt.
Was ist Botox?
Botulinumtoxin (BTX) ist ein neurotoxisches Protein und ein pharmakologisch hochwirksames Exotoxin, welches auf neuronaler Ebene - insbesondere bei der Signalübertragung vom Gehirn zu den Muskeln - im Körper wirkt. Das Toxin wird von dem Bakterium Clostridium botulinum ausgeschieden. Während insbesondere früher das C. botulinum als Lebensmittelvergifter sehr gefürchtet war, wird das von ihm erzeugte Gift heutzutage auch zu medizinischen Zwecken eingesetzt. Der LD50-Wert beträgt ab 30 pg/kg (je nach Serotyp/Mischung) intravenös oder subkutan und 3 ng/kg durch Inhalation. Das Botulinumtoxin stellt damit das stärkste bekannte Gift dar. Strukturell ähnlich aufgebaut ist das Tetanustoxin, welches von C. tetani produziert wird. C. Botulinumtoxine stellen hochmolekulare Proteinkomplexe dar, die sich aus dem eigentlich paralytisch wirkenden Neurotoxin sowie weiteren nichttoxischen Komplexproteinen (Hüllproteinen) bakteriellen Ursprungs zusammensetzen. Die Komplexproteine schützen das Neurotoxin vor dem proteolytischen Abbau im sauren Milieu des Magens nach oraler Applikation, so dass dieses biologisch verfügbar ist und Vergiftungen auslösen kann. Der Komplex dissoziiert jedoch bei neutralem pH-Wert des Gewebes und ist nicht mehr stabil. Ebenfalls instabil wird das Protein bei Erhitzung. Bei der therapeutischen Applikation des Botulinumtoxins haben die Komplexproteine daher keine wesentliche Funktion und tragen nicht zur Wirksamkeit bei. Diskutiert wird allerdings, ob Unterschiede in der klinischen Wirksamkeit der zugelassenen Medikamente (zum Beispiel die Diffusionskapazität/Wanderungsfähigkeit) auf die unterschiedlichen Arten der vorhandenen Hüllproteine zurückzuführen sein können. Botulinumtoxin hemmt die Erregungsübertragung von den Nervenzellen zum Muskel, wodurch die Kontraktion des Muskels je nach Dosierung des Gifts schwächer wird oder ganz ausfällt. Botulinumtoxin besteht aus zwei Untereinheiten, die mit A und B gekennzeichnet sind. Die Untereinheit A ist verantwortlich für die Spezifität des Giftes. Mit ihrer Hilfe dockt das Botulinumtoxin gezielt am präsynaptischen Teil der neuromuskulären Endplatte an. Durch Endocytose wird das Gift in die synaptische Endigung aufgenommen. Hier spaltet sich die Untereinheit B von dem Gift ab. Diese Untereinheit wirkt als Zink-Endopeptidase und ist in der Lage, verschiedene Proteine des Vesikelfusions-Apparates zu spalten und damit die Exocytose der Vesikel zu verhindern. Das Membranprotein Synaptobrevin, das ein essentieller Bestandteil der sekretorischen Vesikel ist, wird bereits durch die Anwesenheit eines einzigen Botulinumtoxinmoleküls auf Grund der katalytischen Wirkung fortwährend aufgespalten, und zwar ohne dass sich das Botulinumtoxin dabei selbst verbraucht. Dieser Vorgang setzt sich fort, solange bis die betroffene Nervenzelle zerstört ist und die angebundene Muskelfaser irreversibel nicht mehr angesteuert werden kann. Diese kann dann nur durch Neubildung von Nervenzellen reaktiviert werden. Die synaptischen Vesikel können nicht mehr mit der Membran fusionieren und ihren Transmitter Acetylcholin nicht mehr in den synaptischen Spalt ausschütten. Dadurch kommt es zu einer Lähmung des Muskels, an dem das Gift wirkt. Die ersten Erscheinungen der als Botulismus bezeichneten Vergiftung treten nach 5-15 h auf und umfassen in der Regel Übelkeit, Kopfschmerzen und Mundtrockenheit. Nach einigen Stunden folgen erste Muskellähmungen. Insbesondere die Lähmung der Augenmuskulatur (Doppeltsehen) und die Lähmung der Nackenmuskulatur (Halssteifigkeit) sind deutliche Hinweise auf Botulismus. In diesem Stadium der Vergiftung kann eine Bekämpfung mit Antitoxin noch möglich sein. Der Botulismus wurde 1817 vom schwäbischen Dichter Justinus Kerner das erste Mal wissenschaftlich beschrieben. Der Name Botulinumtoxin ist von dem lateinischen Wort botulus „Wurst“ abgeleitet. Grund für diese Ableitung ist, dass früher Erkrankungen, die mit dem Botulinumtoxin assoziiert waren, häufig in Verbindung mit Wurstkonserven anzutreffen waren. Clostridium botulinum als Bakterium, welches den Botulismus verursacht, ist ubiquitär als Spore anzutreffen. Das Bakterium benötigt nichtsaure, extrem sauerstoffarme Milieubedingungen, um auszukeimen und das Toxin zu produzieren. Solche Bedingungen sind in Wurstkonserven meist gegeben, zudem gilt Fleisch meist als exzellentes Substrat für das Wachstum von Mikroorganismen. Da früher die Sterilisierungstechnik nicht weit entwickelt war, kam es immer wieder vor, dass Sporen von Clostridum botulinum das „Konservieren“, also Erhitzen der Konserven überlebten und während der Lagerung der Konserve mit entsprechenden Folgen auskeimten. Heutzutage wird bei kritischen Produkten der sogenannte Botulinum-Cook (12facher D-Wert) durchgeführt. In erster Linie sind Lebensmittel gefährdet, die unter anaeroben Bedingungen gelagert sind und deren Milieu nur schwach sauer oder neutral ist (pH > 4,5). Begünstigt werden kann die Bildung des Toxins durch geringen Salzgehalt und Lagertemperaturen >5 °C, wobei letzteres bei Konserven in der Regel gegeben ist. C. botulinum stellt zudem hohe Nährstoffansprüche und benötigt daher ein komplexes Nährmedium. Klassischerweise gefährdend sind demnach Fleisch- und Fischkonserven, Majonaise, aber auch schwachsaure Frucht- oder Gemüsekonserven. Nicht gefährdet sind bei den Fleischprodukten hingegen (stark) gepökelte Produkte, da das im Pökelsalz enthaltene Nitrit C. Ein wichtiges Indiz bei Konserven ist die Bombage (auch Bombierung): Die Konservendeckel wölben sich durch den entstandenen Innendruck nach außen. Entweichende Gase beim Öffnen eingemachter Produkte deuten ebenfalls auf eine Vergiftung hin, was in den meisten Fällen auch mit einem ekelhaften Geruch einher geht. Solche Konserven sollten sofort entsorgt werden. Besteht Unsicherheit, ob die beschriebenen Kennzeichen zutreffen, ist es empfehlenswert, aus Sicherheitsgründen den Konserveninhalt einige Minuten (15-20 gelten als sicher) durchzukochen. Insbesondere die Säuerung ist ein wichtiges Mittel, um C. botulinum zu inaktivieren. Mit einer sorgfältig und ausreichend lange durchgeführten Sterilisation können die Sporen ebenfalls sicher abgetötet werden.
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Medizinische Anwendung von Botulinumtoxin
In der Neurologie wird Botulinumtoxin seit Anfang der 80er Jahre als zugelassenes Arzneimittel in erster Linie in der Behandlung von speziellen Bewegungsstörungen, den sog. Dystonien (eine Zulassung besteht prinzipiell nur für den rotierenden Torticollis spasmodicus (Botox®, Dysport®, Xeomin® und Neurobloc®)), Schielen oder Lidkrämpfen eingesetzt. Behandelt werden in der Regel Patienten mit segmentalen oder fokalen Dystonien (z. B. auch der sog. Schreibkrampf). Darüberhinaus besteht eine Zulassung für die Behandlung des Blepharospasmus (Botox®, Dysport® und Xeomin®), des Spasmus hemifacialis (Botox® und Dysport®), einer Bewegungsstörung nach peripherer Affektion des N. Facialis sowie bei bestimmten spastischen Syndromen bei Erwachsenen und Kindern, beispielsweise beim spastischen Spitzfuß bei Patienten mit Cerebral Parese (CP) (Botox®), bei der Armspastik nach Schlaganfall (Dysport®) bzw bei fokaler Spastik von Hand und Handgelenk nach Schlaganfall (Botox®). Auch als Arzneimittel zur Behandlung übermäßigen Schwitzens Hyperhidrosis axillaris (Botox®) ist es in Deutschland zugelassen. Angewendet werden kann es prinzipiell auch bei erhöhter Speichelproduktion (z. B. bei Patienten mit M. zahlreiche weitere Anwendungsgebiete sind in der Erprobung, z. B. Ein gutes Beispiel für den Einsatz von Botulinumtoxin sind die Studien zum Einsatz von Botulinumtoxin bei chronischen Spannungskopfschmerzen. Hier war die Responderrate sogar 70%, allerdings war die Responderrate für die Injektion von Botulinumtoxin in Nacken− und Kopfmuskeln genau so hoch wie bei der Injektion von physiologischer Kochsalzlösung. Auch dies ist wiederum ein Beispiel dafür, dass invasive Verfahren einen deutlich höheren Plazeboeffekt haben, als medikamentöse Therapien. Botulinumtoxin A (Handelsnamen Botox®, Dysport®, Xeomin®) ist ein natürlich vorkommendes Bakterieneiweiß. Wird es in einen Muskel gespritzt, so blockiert es dort gezielt die Nervenimpulse (Blockierung der ACh-Freisetzung, siehe oben). Dadurch kann der entsprechende Muskel nicht mehr wie gewohnt angespannt werden. Andere Nervenfunktionen - wie das Fühlen oder Tasten - werden nicht beeinflusst. Nach einer therapeutischen Injektion baut sich die Wirkung langsam auf und erreicht nach etwa zehn Tagen ihren Höhepunkt. Nach etwa drei Monaten ist die Neuaussprossung der Nervenenden beendet, wodurch die Muskeln wieder aktiviert werden können. Die Injektion kann mit gleichzeitiger Messung eines Elektromyogrammes (EMG) im Muskel, der so genannten Stimulationstechnik, ultraschallgesteuert oder nach anatomischer Kenntnis erfolgen. Es gibt eine Anzahl von Patienten mit Nerven-Muskelkrankheiten, bei denen der Körper nach vorhergehender langer und hochdosierter Anwendung neutralisierende Antikörper gegen den Subtyp A bildet; die Wirksamkeit der Medikamente nimmt dadurch ab oder geht ganz verloren. Da Botulinumtoxin ein starkes Gift ist, wird jede Produktionseinheit an Mäusen getestet. Die Substanz wird Gruppen von Mäusen in verschiedenen Verdünnungen in die Bauchhöhle injiziert, um die Dosis zu ermitteln, bei der die Hälfte der Tiere durch Atemlähmung stirbt. Das dabei wohl bekannteste und am besten untersuchte Arzneimittel ist Botox® der Firma Allergan. Seit 2005 ist Xeomin® zugelassen. Es handelt sich um das einzige Botulinumtoxin-Präparat mit dem reinen Botulinum Neurotoxin Typ A. Bei einer Überdosierung, oder wenn das Toxin in die Blutbahn gelangt, steht ein polyvalentes Botulismus-Antitoxin vom Pferd zur Verfügung. Es gehört in größeren Krankenhäusern zum Notfalldepot. Meist erfolgt die intravenöse Injektion aber zu spät.
Botox und Migräne
Normale Kopfschmerzen sind natürlich auch schon lästig. Aber die Lebensbeeinträchtigung ist auf keinem Fall mit einer Migräne zu vergleichen. Bei Migräne kann man nämlich wirklich oft das Gefühl haben, dass der Kopf „explodiert“. Klassische Medikation kann und muss Teil einer nach vorne gerichteten Migräne Therapie sein. Dennoch stellt sich immer die Frage: Gibt es noch weitere Alternativen? In diesem Zusammenhang werde ich oft gefragt ob Botox diesbezüglich eine interessante und effektive Behandlungsmethode darstellt. Schon mal vorab: Botox kann Sinn machen und hilft vielen meiner Patienten über ihre schweren Migräne-Phasen hinweg. Einzelne Migräneanfälle sind von mittlerer bis starker Intensität und oft durch ein pochendes oder pochendes Gefühl gekennzeichnet. Obwohl sie häufig einseitig sind, können sie überall auf dem Kopf, im Nacken und im Gesicht auftreten - oder auch überall. Im schlimmsten Fall sind sie mit Licht-, Lärm- und/oder Geruchsempfindlichkeit verbunden. Übelkeit ist eines der häufigsten Symptome und verschlimmert sich bei Aktivität, was oft zu einer Behinderung der Patienten führt. Migräneschmerzen können sich im Gesicht bemerkbar machen, wo sie fälschlicherweise für Nasennebenhöhlenkopfschmerzen gehalten werden - oder im Nacken, wo sie fälschlicherweise für Arthritis oder Muskelkrämpfe gehalten werden können. Erschwert wird die Migräne-Diagnose dadurch, dass die Kopfschmerzen von anderen „nebenhöhlenähnlichen“ Symptomen begleitet sein können, z. B. tränenden Augen, verstopfter Nase und einem Druckgefühl im Gesicht. Bei bis zu 25 Prozent der Patienten kann dem Migränekopfschmerz eine Aura vorausgehen. Dabei handelt es sich um ein vorübergehendes neurologisches Syndrom, das sich langsam entwickelt und in der Regel kurz nach Beginn der Schmerzen wieder verschwindet. Die häufigste Form der Migräneaura sind visuelle Störungen (blinkende Lichter, Zickzacklinien, blinde Flecken), aber auch Taubheitsgefühle, Verwirrtheit, Sprachstörungen, Schwindel und andere stromschlagartige neurologische Symptome treten auf. Die genaue Ursache der Migräne ist noch nicht vollständig geklärt. Schwere, häufige oder von neurologischen Symptomen begleitete Migräne lässt sich am besten vorbeugend behandeln, in der Regel mit einer Kombination aus Ernährungsumstellung, Änderungen der Lebensweise, Vitaminen und täglich einzunehmenden verschreibungspflichtigen Medikamenten. Die Migräne dauert in der Regel einige Stunden bis einige Tage und spricht gut auf spezifische Behandlungen an. Bei einigen Patienten ist die Migräne jedoch besonders schwer und lang anhaltend - und kann sogar chronisch werden, d. h. über Wochen, Monate oder sogar Jahre hinweg kontinuierlich auftreten. Wird die intermittierende Migräne nicht richtig behandelt oder bleibt sie unbehandelt, kann sie sich in einen chronischen, täglichen Kopfschmerz verwandeln, mit anhaltenden und schwelenden Symptomen, die in regelmäßigen Abständen in eine „ausgewachsene“ Migräne übergehen.
Wirkungsweise von Botox bei Migräne
Der Mechanismus, mit dem Botox bei Migräne wirkt, ist komplex. Neurotransmitter sind chemische Stoffe, die das Nervensystem zur Übertragung von Signalen zwischen Nervenzellen, auch Neuronen genannt, verwendet. Es wird angenommen, dass die sensorischen Nervenenden bei Migränepatienten überaktiv sind. Es ist zwar selten, aber Sie können allergisch auf Botox reagieren. Anzeichen dafür können Nesselsucht, Kurzatmigkeit oder Schwellungen in den Unterschenkeln sein. Obwohl es keinen bestätigten Fall gibt, in dem Botox auf andere Körperteile übergegriffen hat, ist dies möglich und könnte tödlich sein. Wenn Sie Ihre erste Botox-Behandlung erhalten, sollten Sie mit einer Behandlungsdauer von etwa 20 Minuten rechnen. Wir verwenden dafür sehr kleine Nadeln, die sich bei der Anwendung kaum schmerzhaft bemerkbar machen. Dabei injizieren wir kleine Mengen Botox in flache Muskeln in der Haut. Es kann bis zu sechs Monate dauern, bis sich der maximale Nutzen von Botox einstellt.
Risiken und Nebenwirkungen
In seltenen Fällen kann es dazu kommen, dass der Körper gegen das Bakterientoxin Antikörper bildet. Dies führt dazu, dass der Körper, ähnlich wie nach einer Impfung, gegen das Bakterientoxin „immun“ ist. Im Ergebnis kommt der gewünschte muskelentspannende Effekt nicht zustande. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens dieser Nebenwirkung erhöht sich, wenn bei Wiederholungsbehandlungen der Abstand zwischen zwei Behandlungen kleiner 4 Monate ist. Bestimmte Nebenwirkungen aufgrund von eingenommenen Medikamenten lassen sich reduzieren oder sogar ausschalten, wenn die Einnahme reduziert oder vorübergehend eingestellt wird. Soweit eine Einstellung der regelmäßigen Einnahme überhaupt medizinisch zu verantworten ist, sollten Blutverdünner (Thrombozytenaggregationshemmer) wie ASS100 sowie gleich wirkende Medikamente, des weiteren Ibuprofen oder Diclofenac 6 Tage vor der Behandlung abgesetzt werden. Patienten, die auf Marcumar o.ä. Werden zu große Mengen gespritzt oder aber erfolgt die Injektion nicht präzise, können sich daraus Nebenwirkungen ergeben. Der Muskel wird stärker gelähmt als gewünscht. Z.B. Das Medikament wandert in andere Muskelabschnitte hinein und lähmt Muskeln. Z.B. evtl. akute Infektionen an der Haut vorbestehen, wie z.B.
Botulinumtoxin als Biowaffe
Das Botulinumtoxin kann aus militärischer Sicht auch als Biowaffe eingesetzt werden. Da Botulinumtoxin an der Luft schnell zu unschädlichen Stoffen zerfällt, könnte ein mit Botulinumtoxin vergiftetes Gebiet schon nach ein bis zwei Tagen wieder gefahrlos betreten werden. Wisconsin) gehört das Botulinumtoxin zu den sechs gefährlichsten Biowaffen. Aufsehen erregte die gegen den Willen der US-Regierung veröffentlichte Studie von Wein/Liu, der zufolge es Terroristen möglich wäre, durch das unbemerkte Einbringen einer Botulinumtoxin-Menge im Grammbereich in die Milchversorgung mehrere hunderttausend Menschen zu vergiften und einen erheblichen Anteil auch zu töten. Allerdings ist die Herstellung solcher Mengen des Toxins mit einem erheblichen Geld-, Material- und Zeitaufwand verbunden und dürfte für Terroristen ohne staatliche Basis kaum zu bewerkstelligen sein. Das übliche Botox für medizinische Anwendungen ist derartig stark verdünnt, dass damit niemand ohne weiteres getötet werden kann.
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