Buprenorphin bei neuropathischen Schmerzen: Eine umfassende Betrachtung

Buprenorphin ist ein Opioid, das sowohl in der Substitutionstherapie bei Opioidabhängigkeit als auch zur Schmerzlinderung bei starken Schmerzen, einschließlich neuropathischer Schmerzen und Tumorschmerzen, eingesetzt wird. Dieser Artikel beleuchtet die Anwendung, den Wirkmechanismus, die Pharmakokinetik, die Dosierung, die Nebenwirkungen, die Wechselwirkungen und die Kontraindikationen von Buprenorphin, insbesondere im Kontext neuropathischer Schmerzen.

Anwendungsgebiete von Buprenorphin

Buprenorphin findet Anwendung in folgenden Indikationsgebieten:

• Mäßig starke bis starke Tumorschmerzen und starke Schmerzen, wenn nicht-opioide Schmerzmittel nicht ausreichend wirksam sind. Es ist jedoch nicht zur Behandlung akuter Schmerzen geeignet.
• Substitutionstherapie bei Opioidabhängigkeit im Rahmen medizinischer, sozialer und psychotherapeutischer Maßnahmen.

Darreichungsformen und Anwendung

Buprenorphin ist in verschiedenen Darreichungsformen erhältlich, um eine effektive Wirkung für die jeweilige Indikation zu erzielen. Zu den verfügbaren Formen gehören:

• Transdermales Pflaster (35, 52,5 oder 70 µg/h für 4 Tage; 5, 10, 15 oder 20 µg/h für 7 Tage)
• Sublingualtablette (0,4, 2 oder 8 mg)
• Depot-Injektionslösung (8, 16, 24, 32, 64, 96, 128 oder 160 mg)

Hinweise zur Anwendung der transdermalen Pflaster

• Das Pflaster darf nicht geteilt oder zerschnitten werden.
• Es darf nicht verwendet werden, wenn die Versiegelung des Beutels beschädigt ist.
• Das Pflaster soll auf nicht gereizte, gereinigte, relativ unbehaarte, flache Hautpartien und nicht auf Hautstellen mit größeren Narben aufgebracht werden.
• Vorzugsweise erfolgt die Applikation am Oberkörper (auf der oberen Rückenpartie beziehungsweise unterhalb des Schlüsselbeins auf der Brust).
• Eventuell vorhandene Haare sollen nicht rasiert, sondern mit einer Schere entfernt werden.
• Falls die Applikationsstelle gereinigt werden muss, soll dies mit Wasser geschehen (dabei dürfen weder Seife noch andere Reinigungsmittel benutzt werden).
• Die Anwendung von Dermatika, die das Kleben auf der ausgewählten Hautstelle beeinträchtigen könnten, ist zu vermeiden.
• Die Haut muss vor der Applikation vollkommen trocken sein.
• Das Pflaster soll unmittelbar nach Entnahme aus dem Beutel appliziert werden.
• Nach Entfernung der Schutzfolie wird das transdermale Pflaster mit der flachen Hand ca. 30 Sekunden fest auf die gewählte Hautstelle gepresst.
• Das Pflaster wird durch Baden, Duschen oder Schwimmen nicht beeinflusst und soll kontinuierlich bis zu 4 bzw. 7 Tage getragen werden.
• Nachdem das vorangegangene transdermale Pflaster entfernt wurde, ist ein neues Pflaster an einer anderen Stelle anzubringen.
• Bevor auf dieselbe Hautstelle wieder ein neues transdermales Pflaster appliziert wird, sollte mindestens 1 Woche vergangen sein.
• Im unwahrscheinlichen Fall, dass sich das transdermale Pflaster vor dem nächsten Wechsel löst, darf dasselbe transdermale Pflaster nicht nochmals benutzt werden (es ist umgehend ein neues Pflaster aufzukleben).

Hinweise zur sublingualen Applikation

• Der Arzt muss den Patienten darüber informieren, dass die sublinguale Anwendung die einzige wirksame und sichere Art der Anwendung darstellt.
• Die Tablette wird bis zur Auflösung unter der Zunge gehalten (dies geschieht üblicherweise innerhalb von 5 bis 10 Minuten).
• Gegebenenfalls sollte zuvor die Mundschleimhaut angefeuchtet werden, um die Auflösung der Sublingualtablette zu erleichtern.

Hinweise zur Depot-Injektionslösung

• Die Depot-Injektionslösung ist nur zur subkutanen Anwendung bestimmt.
• Es sollte langsam und vollständig in das subkutane Gewebe verschiedener Bereiche (Gesäß, Oberschenkel, Bauch oder Oberarm) injiziert werden, sofern ausreichend subkutanes Gewebe vorhanden ist.
• Jeder Bereich kann mehrere Injektionsstellen aufweisen.
• Sowohl bei wöchentlichen als auch bei monatlichen Injektionen sollte eine Rotation der Injektionsstellen erfolgen.
• Es sollten mindestens 8 Wochen vor einer erneuten Injektion einer wöchentlichen Dosis in eine der zuvor verwendeten Injektionsstellen vergehen.
• Es liegen keine klinischen Daten vor, die für eine erneute Injektion der monatlichen Dosis in dieselbe Injektionsstelle sprechen (wahrscheinlich besteht kein Grund für Sicherheitsbedenken).
• Die Entscheidung, eine erneute Injektion an derselben Stelle vorzunehmen, sollte auch auf dem klinischen Urteil der behandelnden Ärzte basieren.
• Die Dosis sollte als Einzelinjektion und nicht geteilt angewendet werden.
• Die Dosis darf nicht intravaskulär (intravenös), intramuskulär oder intradermal (in die Haut) angewendet werden.

Wirkmechanismus von Buprenorphin

Buprenorphin ist ein partieller Agonist am µ-Opioidrezeptor und ein Antagonist am κ-Opioidrezeptor. Diese Eigenschaften verleihen ihm ein einzigartiges pharmakologisches Profil innerhalb der Opioidklasse. Als partieller Agonist wirkt Buprenorphin analgetisch, erreicht jedoch aufgrund des Partialagonismus nicht die maximale analgetische Wirksamkeit von beispielsweise Morphin, selbst bei weiterer Dosissteigerung (Ceiling-Effekt).

Die µ-Opioidrezeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR) vom Typ Gi/o. Nach Aktivierung durch (partielle) Agonisten hemmen sie die zyklische Adenylatzyklase, wodurch die Konzentration an zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) abnimmt. Dies führt zu einer Hemmung der nozizeptiven Signalweiterleitung über folgende Mechanismen:

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• Präsynaptisch: Hemmung der Transmitterfreisetzung (z.B. Glutamat) durch Reduktion der Öffnungswahrscheinlichkeit von Calciumkanälen.
• Postsynaptisch: Hyperpolarisation der Neurone durch Erhöhung der Öffnungswahrscheinlichkeit von Kaliumkanälen (K+-Ausstrom).

In der Substitutionstherapie beruht die Wirksamkeit von Buprenorphin auf der langsamen und reversiblen Bindung an µ-Opioidrezeptoren im Zentralnervensystem (ZNS). Dadurch wird das Verlangen von Patienten mit Opioid-Abhängigkeit nach (illegalen) Opioiden über einen längeren Zeitraum minimiert.

Pharmakokinetik von Buprenorphin

Das pharmakokinetische Profil von Buprenorphin variiert je nach Darreichungsform. Bei oraler Anwendung unterliegt Buprenorphin einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus, was diese Applikationsart ungeeignet macht. Die folgenden Daten beziehen sich hauptsächlich auf die sublinguale Applikation, sofern nicht anders angegeben.

Resorption

Nach sublingualer Applikation wird die Plasmaspitzenkonzentration nach etwa 90 Minuten erreicht. Im Dosisbereich zwischen 2 mg und 24 mg ist das Verhältnis von Dosis zu maximaler Plasmakonzentration dosisabhängig, aber nicht dosisproportional. Das Verhältnis von Dosis zum Ausmaß der Bioverfügbarkeit (AUC) ist im Dosisbereich zwischen 2 mg und 16 mg dosisproportional, im Dosisbereich zwischen 16 und 24 mg jedoch dosisabhängig, aber nicht dosisproportional. Die relative Bioverfügbarkeit von Buprenorphin-Sublingualtabletten im Vergleich zu Buprenorphin-Lösung beträgt etwa 70 %.

Verteilung

Nach der Resorption erfolgt eine rasche Verteilungsphase mit einer Halbwertszeit von 2-5 Stunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Buprenorphin nach wöchentlicher Depot-Injektion beträgt ca. 1900 L. Buprenorphin liegt nach wöchentlicher Depot-Injektion zu ca. 96% proteingebunden vor, primär an Alpha- und Betaglobulin.

Metabolismus

Buprenorphin wird durch 14-N-Dealkylierung (primär CYP3A4) zu N-Dealkylbuprenorphin (Norbuprenorphin) sowie durch Glukuronidierung des Stammmoleküls und des dealkylierten Metaboliten metabolisiert. Norbuprenorphin ist ein μ-Opioidrezeptoragonist mit einer schwachen intrinsischen Aktivität.

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Elimination

Die Elimination von Buprenorphin verläuft bi- oder tri-exponentiell mit einer langen terminalen Eliminationsphase von 20-25 Stunden. Dies ist auf die Rückresorption von Buprenorphin nach der Hydrolyse des konjugierten Derivats im Darm und den ausgeprägten lipophilen Charakter des Moleküls zurückzuführen. Buprenorphin wird nach biliärer Exkretion der glukuronidierten Metaboliten hauptsächlich (zu etwa 80%) über die Fäzes ausgeschieden, wobei der Rest renal eliminiert wird.

Dosierung von Buprenorphin

Vor Beginn der Behandlung sollten Behandlungsziele, -dauer und ein Plan für das Behandlungsende gemeinsam festgelegt werden.

Allgemeine Dosierungsrichtlinien

• Regelmäßige Überprüfung der Notwendigkeit der Behandlung, Möglichkeit des Absetzens oder Anpassung der Dosierung.
• Anpassung der Dosierung an die individuelle Schmerzstärke, Leidensdruck und Reaktion.
• Anstreben der niedrigsten, ausreichend schmerzlindernden Dosierung.

Anfangsdosis (Transdermale Pflaster, 4-Tage-Anwendung)

• Patienten ohne Vorbehandlung: 35 µg/h (niedrigste Stärke).
• Vorbehandlung mit Analgetika (WHO-Stufe I/II): 35 µg/h.
• Vorbehandlung mit starken Opioiden (WHO-Stufe III): Pflasterstärke entsprechend der vorherigen Analgetika-Anwendung wählen.

Dosistitration und Erhaltungsdosis

• Wechsel des Pflasters spätestens nach 96 Stunden.
• Bei unzureichender Wirkung Dosis erhöhen (max. zwei Pflaster gleichzeitig).

Zusätzliche Analgetikagabe

• Bei Schmerzspitzen: Alle 24 Stunden 0,2-0,4 mg Buprenorphin sublingual.

Anwendungsdauer

• Anwendung so kurz wie möglich.
• Bei längerfristiger Therapie regelmäßig überprüfen.

Substitutionstherapie bei Opioidabhängigkeit (sublinguale Applikation)

• Allgemeine Dosierungsrichtlinien: Anpassung der Dosis an Entzugssymptome. Niedrigst mögliche Erhaltungsdosis.
• Anfangsdosis: 2-4 mg täglich.
• Dosisanpassung und Erhaltungsdosis: Langsame Erhöhung der Dosis, max. 24 mg/Tag.
• Alternierende Gabe (2- oder 3-Tages-Intervall): Nach stabiler Erhaltungsdosis doppelte oder dreifache Tagesdosis.

Weitere Hinweise

• Zeichen einer Überdosierung: Konzentrationsschwäche, Schläfrigkeit, Schwindel.
• Buprenorphin-Entzug: Entzugssymptome bei zu niedriger Dosis.
• Dosisreduktion: Langsame Reduzierung der Dosis nach Stabilisation.
• Umstellung auf Depot-Injektion: Direkt auf Depot-Injektion umstellen, beginnend am Tag nach der letzten sublingualen Dosis.

Nebenwirkungen von Buprenorphin

Da sich µ-Opioidrezeptoren nicht nur im ZNS, sondern auch in der Peripherie befinden, sind die Nebenwirkungen der Opioide in der Regel vom pharmakologischen Wirkmechanismus abzuleiten. Die häufigsten Nebenwirkungen unter einer Therapie mit Buprenorphin umfassen:

• Übelkeit und Erbrechen
• Obstipation
• Schwindel und Kopfschmerzen
• Schlaflosigkeit
• Schwitzen
• Asthenie
• Entzugssyndrom
• Angstgefühl
• Juckreiz
• Arzneimittelabhängigkeit

Wie auch bei anderen Opioiden sind Atemdepressionen möglich, die potenziell schwerwiegend sein können (insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Benzodiazepinen). Das Auftreten von Obstipationen sollte ebenfalls nicht vernachlässigt werden, denn Opioid-induzierte Obstipationen können in einem Laxanzienabusus münden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Buprenorphin mit folgenden Substanzen ist Vorsicht geboten:

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• Alkohol: Alkohol verstärkt die sedative Wirkung von Buprenorphin.
• Benzodiazepine: Benzodiazepine können eine zentral ausgelöste Atemdepression verstärken und zu Lebensgefahr führen.
• Weitere zentral dämpfende Wirkstoffe: Die Kombination mit anderen Opioiden (Analgetika und Antitussiva), bestimmten Antidepressiva, sedativen H1-Rezeptorantagonisten, Barbituraten, Anxiolytika, Neuroleptika, Clonidin und verwandten Substanzen verstärkt die zentral dämpfende Wirkung.
• Serotonerge Arzneimittel: Die Kombination mit MAO-Hemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva erhöht das Risiko eines Serotoninsyndroms, das potenziell lebensbedrohlich sein kann.
• MAO-Hemmer: Ausgehend von der Erfahrung mit Morphin ist eine Wirkungssteigerung von Buprenorphin möglich.
• CYP3A4-Inhibitoren bzw. -Induktoren: CYP3A4-Inhibitoren können die Wirksamkeit von Buprenorphin verstärken, wohingegen CYP3A4-Induktoren die Wirksamkeit von Buprenorphin verringern können.
• Gabapentinoide: Kombination mit Gabapentin oder Pregabalin kann schwere Nebenwirkungen wie Atemdepression, Sedierung oder Tod verursachen.
• Anticholinergika: Verstärkt anticholinerge Nebenwirkungen wie Verwirrtheit, Mundtrockenheit oder Harnverhalt.

Kontraindikationen für die Anwendung von Buprenorphin

Buprenorphin ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstige Bestandteile des Arzneimittels
• Schwerer respiratorische Insuffizienz
• Schwerer Leberinsuffizienz
• Akutem Alkoholismus oder Delirium tremens
• Schweren Kopfverletzungen und erhöhtem Hirndruck wegen der atemdepressiven Wirkung von Opioiden und der Gefahr einer weiteren Erhöhung des zerebrospinalen Drucks
• Behandlung mit MAO-Hemmern

Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten für eine Verwendung von Buprenorphin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, wobei das potenzielle Risiko für den Menschen unbekannt ist. Eine längerfristige Anwendung während der Schwangerschaft kann zur Gewöhnung und Abhängigkeit auch beim Kind sowie nach der Geburt zu Entzugserscheinungen beim Neugeborenen führen. Gegen Ende der Schwangerschaft können hohe Dosen auch nach kurzer Anwendungsdauer eine Atemdepression beim Neugeborenen hervorrufen. Buprenorphin zur Substitution darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Analyse unbedingt erforderlich erscheint. Dabei muss eine engmaschige Überwachung der Schwangeren und des Fetus durch den Arzt erfolgen. Buprenorphin und seine Metabolite werden in die Muttermilch ausgeschieden. Zudem haben Studien an Ratten gezeigt, dass Buprenorphin die Laktation hemmen kann. Die Anwendung während der Stillzeit ist zu vermeiden.

Verkehrstüchtigkeit

Da die Anwendung von Buprenorphin Müdigkeit, Benommenheit, Schwindel und Entzugssymptome hervorrufen kann, sollten die Patienten kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, solange sie sich nicht auf eine Dosis stabilisiert haben. Nach Erreichen einer stabilen Dosis kann der Arzt darüber entscheiden, ob der Patient ein Fahrzeug führen oder eine Maschine bedienen kann.

Anwendungshinweise

Atemdepression

Es wurden einige Todesfälle infolge einer Atemdepression beschrieben, insbesondere bei kombinierter Anwendung mit Benzodiazepinen oder wenn Buprenorphin nicht gemäß der Fach-/Gebrauchsinformation angewendet wurde. Sollte im Einzelfall im Rahmen der ärztlichen Therapiefreiheit eine Benzodiazepinbehandlung für indiziert gehalten werden, muss eine individuelle Dosiseinstellung vorgenommen und der Patient sorgfältig überwacht werden. Das Risiko des Arzneimittelmissbrauchs ist in Betracht zu ziehen.

Schlafbezogene Atmungsstörungen

Opioide können schlafbezogene Atmungsstörungen einschließlich zentraler Schlafapnoe und schlafbezogener Hypoxämie verursachen. Die Anwendung von Opioiden geht mit einer dosisabhängigen Erhöhung des Risikos für eine zentrale Schlafapnoe einher. Bei Patienten mit zentraler Schlafapnoe sollte eine Verringerung der Opioidgesamtdosis in Betracht gezogen werden.

Hepatitis und hepatische Ereignisse

Unter Buprenorphin wurden Lebernekrosen und Hepatitiden mit Ikterus beschrieben.

Buprenorphin bei neuropathischen Schmerzen

Neuropathische Schmerzen stellen eine besondere Herausforderung in der Schmerztherapie dar. Studien deuten darauf hin, dass Buprenorphin auch bei neuropathischen Schmerzen und Mixed Pain Linderung verschaffen kann. Tierexperimentelle Ergebnisse zeigen, dass Buprenorphin über die analgetische Wirksamkeit am µ-Rezeptor hinaus eine direkte Wirkung an spannungsabhängigen Natriumkanälen hat, die bei der Pathogenese von neuropathischen Schmerzen eine zentrale Bedeutung haben.

Fallbeispiele und Studien

Ein Fallbeispiel zeigt, wie ein Patient mit neuropathischen Schmerzen, der zuvor mit trizyklischen Antidepressiva, Antikonvulsiva und Opioiden behandelt wurde und unter starker Übelkeit und Mundtrockenheit litt, durch die Umstellung auf transdermales Buprenorphin eine deutliche Schmerzlinderung erfuhr. Die Schmerzen reduzierten sich von mittelstark bis stark (5 bis 8 auf der zehnstufigen visuellen Analogskala) auf 1 bis 2. Zudem konnte die Amitriptylin-Dosis reduziert werden, wodurch die unerwünschten Effekte abnahmen.

Eine nicht-interventionelle Studie mit 891 chronischen Schmerzpatienten, die über drei Monate mit dem Buprenorphin-Pflaster behandelt wurden, zeigte, dass die Schmerzintensität bei dem Gros der Patienten nach drei bis vier Wochen um die Hälfte abgenommen hatte. Bis zum Ende des Beobachtungszeitraums reduzierte sich der Schmerz weiter signifikant, genauso wie die schmerzbedingten Beeinträchtigungen im Alltag. Die schmerzbedingt eingeschränkte Lebensqualität verbesserte sich dagegen erheblich.

Bedeutung für ältere Patienten

Für ältere Patienten mit Neuro- und Arthropathien ist ein Buprenorphin-haltiges 7-Tage-Schmerzpflaster (Norspan®) eine Option, da Buprenorphin sich durch eine vergleichsweise gute ZNS-Verträglichkeit auszeichnet. Das Pflaster ist zum Beispiel für Patienten geeignet, die zuvor mit nicht steroidalen Antirheumatika oder Tramadol unzureichend behandelt worden waren. Studien zeigen eine Überlegenheit gegenüber Tramadol beziehungsweise Tilidin.

Herausforderungen und Lösungsansätze in der Schmerztherapie

Die Schmerztherapie, insbesondere bei älteren Patienten, ist komplex und erfordert eine individuelle Anpassung. Zunehmende Multimorbidität sowie pharmakokinetische und metabolische Veränderungen erschweren die Auswahl eines geeigneten Analgetikums. Hausärzte sollten in der Schmerztherapie eng mit Spezialisten zusammenarbeiten. Ein häufiger Fehler in der Schmerztherapie ist das Aufsparen von Opioidanalgetika, um noch etwas zu haben, wenn anderes nicht mehr hilft. Suchtgefahr besteht aber nur, wenn nicht regelmäßig "nach der Uhr" dosiert werde, sondern nach Bedarf. Es ist wichtig, einen gleichmäßigen Wirkspiegel aufrecht zu erhalten, etwa mit transdermalen Systemen wie dem Buprenorphin-Matrixpflaster (Transtec®). Statt einer Opioid-Dauermedikation werde dagegen oft eine Tranquilizer-Dauermedikation praktiziert.

Opioidvorbehandelte Patienten in der Anästhesie

Für den Anästhesisten stellen chronische Schmerzpatienten und Patienten mit einer bestehenden Suchterkrankung häufig eine Herausforderung dar. Opioidvorbehandelte Patienten können in verschiedene Gruppen eingeteilt werden. Während Patienten nach erfolgreicher Entwöhnung sowie Suchtpatienten in stabiler Substitution in der Regel wenig problematisch sind, stellen chronische Schmerzpatienten und Patienten mit einer bestehenden aktiven Suchterkrankung oft eine Herausforderung für den Anästhesisten dar. In der perioperativen Phase können zunächst alle gängigen Narkoseverfahren, wann immer möglich in Kombination mit Regionalanästhesie Verwendung finden. Es empfiehlt sich frühzeitig einen schmerztherapeutisch erfahrenen Kollegen zu involvieren. Bei noch bestehender Suchterkrankung ohne Substitutionstherapie kann präoperativ die Einstellung auf Methadon oder Buprenorphin notwendig sein.

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