Prolaktin und Dopamin: Die Wirkung des Prolaktin-hemmenden Faktors

Prolaktin (PRL), auch bekannt als laktotropes Hormon (LTH) oder Laktotropin, ist ein Hormon, das im Hypophysenvorderlappen (dem Vorderlappen der Hirnanhangsdrüse) produziert wird. Seine Hauptfunktion besteht darin, die Brustdrüse (Mamille) zur Milchproduktion anzuregen. Nach der Geburt wird Prolaktin bei Frauen verstärkt freigesetzt, um die Milchbildung zu steuern.

Hyperprolaktinämie: Ursachen und Entstehung

Eine Hyperprolaktinämie liegt vor, wenn die Prolaktinkonzentration im Blut erhöht ist. Dies kann verschiedene Ursachen haben:

• Autonome Prolaktinsekretion durch die Hypophyse: In den meisten Fällen wird dies durch ein Prolaktinom verursacht, einen gutartigen Tumor der Hypophyse, der eine Überproduktion von Prolaktin verursacht.
• Vermehrte hypothalamische Stimulation der Prolaktinzellen: Ein Beispiel hierfür ist die Hypothyreose (Schilddrüsenunterfunktion), bei der es aufgrund des Mangels an T3 (Trijodthyronin) zu einer erhöhten Sekretion von TRH (Thyreotropin-Releasing-Hormon) kommt, das die Prolaktinfreisetzung stimuliert.

Eine Hyperprolaktinämie entsteht also durch eine autonome Prolaktinproduktion in der Hypophyse (z. B. durch ein Prolaktinom), eine gestörte Dopaminhemmung oder durch vermehrte Stimulation der Prolaktinzellen durch hypothalamische Hormone wie TRH.

Das Prolaktinom: Ein gutartiger Tumor mit Auswirkungen

Das Prolaktinom ist ein gutartiger Tumor, der aus den laktotropen Zellen (milchproduzierenden Zellen) der Hypophyse (Hirnanhangsdrüse) hervorgeht. Diese Zellen produzieren das Hormon Prolaktin, das vor allem während der Schwangerschaft und Stillzeit für die Milchproduktion in der Brustdrüse verantwortlich ist.

Beim Prolaktinom kommt es zu einer autonomen (unabhängigen) Überproduktion von Prolaktin. Diese unkontrollierte Hormonproduktion kann durch ein Mikroadenom (< 1 cm) oder ein Makroadenom (> 1 cm) verursacht werden. Die hypersekretorische Aktivität des Tumors blockiert die normale Dopaminhemmung (Dopamin ist der natürliche Prolaktinhemmer), was eine übermäßige Prolaktinfreisetzung zur Folge hat.

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Ursachen und Risikofaktoren

Die Ätiologie eines Prolaktinoms (gutartiger Tumor der Hypophyse) ist im medizinischen Kontext meist nicht vollständig geklärt. Die primäre Ursache ist die autonome Überproduktion von Prolaktin durch laktotrope Zellen im Hypophysenvorderlappen. Es handelt sich um einen Tumor, der typischerweise nicht durch verhaltensbedingte Faktoren, sondern durch genetische und biologische Mechanismen verursacht wird.

• Genetische Prädisposition: Prolaktinome können, wenn auch selten, Teil genetischer Syndrome sein, wie z. B. bei der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN1). Es gibt keine fundierten Beweise dafür, dass verhaltensbedingte Faktoren wie Ernährung, Alkoholkonsum oder Stress eine direkte Rolle bei der Entstehung eines Prolaktinoms spielen.
• Hypothyreose (Schilddrüsenunterfunktion): Eine unbehandelte Hypothyreose kann zu einem Anstieg von TRH (Thyreotropin-Releasing-Hormon) führen, das nicht nur die Schilddrüse stimuliert, sondern auch die Prolaktinsekretion.
• Chronische Niereninsuffizienz (Nierenschwäche): Erhöhte Prolaktinwerte können bei Patienten mit Niereninsuffizienz auftreten, da der Prolaktinabbau gestört ist.
• Akromegalie: Genetische Faktoren wie MEN1-Mutationen und seltene endokrinologische Störungen wie Hypothyreose oder Akromegalie können das Wachstum von Prolaktinomen begünstigen.

Das Prolaktinom entsteht also vor allem durch autonome Sekretion von Prolaktin aus den laktotropen Zellen der Hypophyse.

Die Rolle von Dopamin als Prolaktin-hemmender Faktor (PIF)

Im Bereich des ZNS gibt es verschiedene Substanzen, die eine hemmende Wirkung auf die Prolaktinsekretion haben können und die als Prolactin-Inhibiting Factor (PIF) zusammengefasst werden. Der wirksamste Botenstoff dieser Gruppe ist Dopamin. Dabei ist es der Prolaktinspiegel selbst, der die Dopaminsekretion kontrolliert. Die tuberoinfundibulären Dopaminneurone des Nucleus arcuatus weisen in hoher Anzahl Prolaktinrezeptoren auf.

Dopamin wirkt nicht direkt auf die Brustdrüse an sich. Als hauptsächlicher Wirkstoff der Prolactin-Inhibiting Factors hemmt Dopamin jedoch zentral die Prolaktinausschüttung und spielt damit eine entscheidende Rolle für die Regulation der Prolaktinwirkung auf die Brust. Die Prolaktinausschüttung selbst aktiviert dopaminerge Nervenbahnen im Bereich des Hypothalamus.

Dopaminrezeptoren: Funktionsweise und Vielfalt

Dopaminrezeptoren sind überwiegend (und bei Wirbeltieren ausschließlich) an G-Proteine gekoppelt, die sich an der Innenseite der Zellmembran in der Nähe des Rezeptors befinden. Dieses G-Protein aktiviert ein Enzym, das wiederum einen Second Messenger (einen sekundären Botenstoff) produziert. Dieser Second Messenger diffundiert zu nahegelegenen Ionenkanälen, heftet sich dort an und öffnet diese. Ein wichtiger von Dopaminrezeptoren adressierter Second Messenger ist das zyklische Adenosinmonophosphat (cAMP).

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Man unterscheidet zwei Haupttypen von Dopaminrezeptoren:

• D1-artige Rezeptoren (D1 und D5): Diese sind Gs/olf-gekoppelt und verstärken bei Aktivierung die neuronale Aktivität. Sie werden "postsynaptisch" durch Dopamin aktiviert, das vom präsynaptischen Neuron in den synaptischen Spalt freigesetzt wird.
• D2-artige Rezeptoren (D2, D3 und D4): Diese sind Gi/o-gekoppelt und wirken hemmend. Sie können sowohl postsynaptisch als auch präsynaptisch auftreten. Präsynaptische Dopaminrezeptoren werden durch extrazelluläres Dopamin aktiviert, das aus der Synapse austritt.

Neben der Signalübertragung über das Adenylylcyclase-cAMP-System aktivieren Dopaminrezeptoren auch die Phospho-Lipase C über das Gq/11-System und erhöhen den intrazellulären Kalziumspiegel.

Dopamin-Rezeptoren können als Monomere, als dimere und/oder als oligomere Komplexe auftreten. Diese Komplexe weisen pharmakologische und funktionelle Eigenschaften auf, die sich von denen der sie bildenden Rezeptoren unterscheiden.

Dopaminrezeptoren und ihre Affinität zu verschiedenen Neurotransmittern

Dopamin bindet nicht nur an Dopaminrezeptoren, sondern auch an Noradrenalinrezeptoren, Serotoninrezeptoren und Melatoninrezeptoren sowie an Dopamintransporter und Noradrenalintransporter (Sortierung von affin zu weniger affin). D3- und D5-Rezeptoren sind hochaffin, D1- und D2-Rezeptoren niedrigaffin auf Dopamin.

Dopaminrezeptoren und ihre Funktion im Gehirn

• D1-ähnliche Rezeptoren: Sie stimulieren die neuronale Signalübertragung durch Bindung an Gαs/olf, um die Adenylylcyclase zu aktivieren. Das Enzym Adenylylcyclase (AC) wandelt Adenosintriphosphat (ATP) in zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) um. cAMP aktiviert die Proteinkinase A (PKA), die wiederum das cAMP-Response-Element-Binding Protein (CREB) phosphoryliert. CREB wird in den Zellkern verlagert und aktiviert die CREB-abhängige Transkription von Genen, die an der synaptischen Plastizität beteiligt sind. D1-Rezeptoren spielen eine Rolle bei der Suchtentwicklung.
• D2-ähnliche Rezeptoren: Für eine Aktivierung oder Deaktivierung der nachfolgenden Synapse muss ein bestimmter Prozentsatz der aktivierenden oder inhibierenden (hier: Dopamin-) Rezeptoren mittels Dopaminbindung initiiert werden. Befindet sich aufgrund der Überaktivität der Dopaminwiederaufnahmetransporter zu wenig Dopamin im synaptischen Spalt, werden nicht genug Rezeptoren initiiert. Eine Blockade von Dopaminrezeptoren erhöht die Ausschüttung von Acetylcholin.
• D2-Autorezeptoren: Werden D2-Autorezeptoren unmittelbar vor dem Aktionspotenzial aus der Nervenzelle aktiviert, unterdrückten sie die Dopaminausschüttung vollständig. Je später sie nach dem Aktionspotenzial aktiviert wurden, desto schwächer wurde die Hemmung. Eine D2-Aktivierung 90 ms nach dem Aktionspotenzial hemmte nur noch um knapp 20 %, ab rund 200 ms nach dem Aktionspotenzial hemmte sie gar nicht mehr. Autorezeptoren sind 5- bis 10-mal empfindlicher auf Agonisten. D2-Autorezeptoren werden nur sehr gering von tonisch ausgeschüttetem extrazellulärem Dopamin aktiviert. Die Regulation der dopaminergen Aktivität wird nicht in allen Gehirnregionen durch Autorezeptoren gesteuert.
• D4R: D4R findet sich bei Menschen, Primaten und Nagetieren vor allem im PFC, insbesondere in Neuronen der tiefen Schicht.

Die weibliche Brust: Entwicklung und Funktion

Die weibliche Brust ist eine hoch spezialisierte Hautdrüse, deren Entwicklung bereits in der Embryonalentwicklung beginnt.

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Embryonale Entwicklung

Ihre Entwicklung erfolgt aus der sogenannten Milchleiste, die bereits in der 5./6. SSW im Bereich des ventralen Ektoderms des Embryos entsteht und sich von der Axilla bis in die Leiste zieht. Mit fortschreitender Embryonalentwicklung bildet sich die Milchleiste größtenteils zurück und es bleiben zwei Brustknospen im Bereich des Thorax erhalten. Bei Störungen dieser Rückbildung kann es zu akzessorischen Mammae (Polymastie) oder Mamillen (Polythelie) kommen.

Obwohl die neonatale Brustdrüse noch nicht ausgereift ist, kann es unter dem Einfluss maternaler Sexualsteroide zum vorübergehenden Austritt von Milch aus der Brustdrüse des Neugeborenen kommen (im Volksmund sogenannte „Hexenmilch“). Hierbei handelt es sich um ein vorübergehendes und harmloses Phänomen, das bei beiden Geschlechtern gleichsam auftreten kann. Im Anschluss an diese postnatale Aktivierung fällt die unreife Brustdrüse in eine Ruhephase. In dieser Zeit gleichen sich die Brustdrüsen beider Geschlechter.

Postnatale Entwicklung und Reifung

Die Ausreifung und Differenzierung der weiblichen Brust erfolgt erst während der Pubertät. Damit ist die weibliche Brust ein Organ, das den größten Teil seiner Entwicklung und Reifung erst postnatal durchläuft. Es ist bekannt, dass Brustdrüsenzellen über Östrogen- und Progesteronrezeptoren verfügen und daher durch die Sexualsteroide des Ovars gesteuert werden können.

• Östrogene: fördern das Wachstum der Brust an sich und führen zur Proliferation der Brustdrüsengänge. Sie spielen also sowohl bei der Ausreifung der weiblichen Brust in der Pubertät als auch bei der Vorbereitung der Laktation in der Schwangerschaft eine Rolle.
• Progesteron: bewirkt vor allem ein Ausreifen der Alveolen und Lobuli sowie die sekretorische Umwandlung des Brustdrüsenepithels. Progesteron kann zusätzlich an die Prolaktinrezeptoren der Brustdrüse binden, hat dort allerdings eine antagonistische Wirkung. So wird durch die hohen Prolaktinspiegel in der Schwangerschaft eine vorzeitige Laktation verhindert.

Prolaktinsekretion und Stillzeit

Prolaktin wird aus dem Hypophysenvorderlappen sezerniert. Bei der nicht stillenden Frau folgt die Sekretion einem zirkadianen Rhythmus. Stimulus für die Prolaktinsekretion ist vor allem der taktile Reiz an den Mamillen durch Berührung oder Saugen, welcher über die Spinalnerven C8-Th2 an das Gehirn weitergeleitet werden. Prolaktin bindet schließlich an membranständige Rezeptoren des Brustdrüsenepithels und führt dort zur Milchproduktion.

Außerhalb von Schwangerschaft und Stillzeit bewegen sich die Serumspiegel von Prolaktin normalerweise in einem engen und zyklusunabhängigen Normbereich. Anders als die übrigen Hormone des Hypophysenvorderlappens unterliegt die Prolaktinsekretion nur einem negativen Rückkopplungsmechanismus im Bereich der Hypothalamus-Hypophysen-Achse.

Oxytocin und der Milchspendereflex

Oxytocin ist ein Neuropeptid und wird im Bereich des Hypothalamus synthetisiert, im Hypophysenhinterlappen gespeichert und bei Bedarf freigesetzt. Oxytocin ist vor allem für seine Wirkung auf glatte Myoepithelzellen bekannt - etwa bei der Auslösung bzw. Verstärkung von Wehentätigkeit. Auch im Bereich der Brustdrüse führt Oxytocin zur Kontraktion der glatten Muskelzellen und damit zum raschen Milchfluss, dem sogenannten Milchspendereflex.

Die Stimuli für eine Oxytocinausschüttung sind so vielfältig und komplex wie die Wirkung des Oxytocins selbst. Oxytocin wirkt auch auf verschiedene Areale des ZNS. Es reguliert Stress und fördert Bindung und soziales Verhalten.

Laktationszyklus: Vorbereitung und Aufrechterhaltung der Milchproduktion

Als Laktationszyklus werden Vorgänge bezeichnet, die die weibliche Brust auf die Laktation vorbereiten bzw. diese unterhalten. Hohe Östrogenspiegel führen zu einem starken Wachstum der Brustdrüse sowie zu einer Proliferation der Drüsengänge. Dies wird von der Schwangeren bereits früh in der Schwangerschaft bemerkt. Auch die Prolaktinspiegel steigen im Verlauf der Schwangerschaft stark an und erreichen ein Vielfaches der Normwerte außerhalb der Schwangerschaft. Prolaktin unterstützt die sekretorische Differenzierung des Brustdrüsenepithels. Unter Prolaktineinfluss beginnt die Synthese von Muttermilchbestandteilen.

Allerdings werden die Prolaktinrezeptoren der Brustdrüse in der Schwangerschaft auch von Progesteron und humanem Plazentalaktogen (HPL, „human placental lactogen“) besetzt. Diese Hormone haben eine höhere Affinität zum Prolaktinrezeptor als Prolaktin selbst und besitzen eine antagonistische Wirkung. Durch die Geburt der Plazenta kommt es zu einer Abnahme der HPL-Konzentration. Die basalen Prolaktinspiegel sind weiterhin deutlich erhöht. Zusätzlich kommt es während des Saugens an der Brust zu Prolaktinspitzen.

Autokrine Kontrolle der Milchsekretion: Der Feedback Inhibitor of Lactation (FIL)

Es wird so viel Muttermilch produziert, wie der Säugling benötigt, und die Produktion erfolgt ad hoc während der Stillmahlzeit. Der basale Prolaktinspiegel normalisiert sich zunehmend über Wochen. Die Geschwindigkeit dieser Normalisierung ist unter anderem von der Häufigkeit der Stillmahlzeiten abhängig. Allerdings kommt es weiter zu Prolaktinspitzen während des Saugens an der Brust.

Schlüssel hierfür ist der sogenannte Feedback Inhibitor of Lactation (FIL). Hierbei handelt es sich um ein Protein, das vom Brustdrüsenepithel in die Muttermilch sezerniert wird. Der FIL wirkt als lokaler Inhibitor der Milchproduktion. Seine Wirkung ist konzentrationsabhängig. Erfolgt eine nahezu vollständige Entleerung der weiblichen Brust während einer Stillmahlzeit, ist die Konzentration des FIL in den Alveolen niedrig. Bleiben größere Milchmengen bei unzureichender Entleerung der Brust zurück, steigt die FIL-Konzentration in den Alveolen an. FIL bindet an spezifische apikale Rezeptoren der Epithelzellen. Dies führt zu einer intrazellulären Signalkaskade, die eine Reduktion der Milchmenge zur Folge hat.

Abstillen

Das Abstillen kann zu jedem Zeitpunkt in der Stillzeit medikamentös oder konservativ erfolgen. Dopamin ist als Prolactin Inhibiting Factor bekannt. Das Anlegen wird reduziert, sodass die bereits produzierte Milch in den Alveolen zurückbleibt, was eine Erhöhung der Konzentration an FIL zur Folge hat. Über den autokrinen Regulationsmechanismus kommt es sekundär zu einer Reduktion der Milchbildung und zur Involution des Drüsengewebes.

Prolaktinwert: Normalwerte und Schwankungen

Frauen weisen im Blutserum eine Prolaktinkonzentration von 2,8 bis 29,2 µg/l auf. Gelegentlich bildet der Körper bestimmte Stoffe gegen Prolaktin, sogenannte Autoantikörper, die sich mit Prolaktin zum sogenannten Makroprolaktin verbinden. Ist Makroprolaktin im Blut vorhanden, wird im Labor zur Prolaktinbestimmung die PEG-Fällung angewendet. Der Normwert nach PEG-Fällung beträgt bis 13,9 µg/l. In der Schwangerschaft kann der Wert bis zu 209 µg/l steigen, nach der Menopause befindet er sich zwischen 1,8 und 20,3 µg/l. Der normale Prolaktinwert des Mannes liegt bei 2,1 bis 17,7 µg/l (nach PEG-Fällung bis 11,2 µg/l).

Stress, Schwangerschaft und Stillzeit sind typische Faktoren, die den Prolaktinwert ansteigen lassen (Hyperprolaktinämie). Autoantikörper, die sich im Blut an das Prolaktin heften und somit sogenanntes Makroprolaktin bilden, können eine Erhöhung vortäuschen. Erhöhte Werte sind auch Begleiter einer Funktionseinschränkung der Niere (Niereninsuffizienz). Daneben können Tumoren hinter einer Erhöhung des Prolaktins stecken. Auch Medikamente, die Dopamin hemmen (zum Beispiel Metoclopramid, Blutdruckmedikamente, Neuroleptika oder Antidepressiva), verursachen mitunter erhöhte Prolaktinwerte. Bei einer Schilddrüsenunterfunktion (Hypothyreose) setzt der Hypothalamus vermehrt ein bestimmtes Hormon (TRH = Thyreoliberin) frei, das die Freisetzung von Prolaktin aus der Hypophyse anregt.

Bei einer Unterfunktion der Hypophyse (Hypophysenvorderlappen-Insuffizienz) ist der Prolaktin-Wert zu niedrig. Auch Medikamente wie Dopamin-Agonisten und Serotonin-Antagonisten nehmen in dieser Richtung Einfluss.

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