Die Migräne ist eine weit verbreitete neurologische Erkrankung, von der schätzungsweise 6-8 % der Männer und 12-17 % der Frauen betroffen sind. Die Diagnose basiert in erster Linie auf der Anamnese und einer klinisch-neurologischen Untersuchung, wobei apparative Zusatzuntersuchungen in der Regel nicht erforderlich sind. Akute Migräneattacken werden in der Regel mit Analgetika, nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) oder Triptanen behandelt. Bei häufigen Attacken ist jedoch eine Migräneprophylaxe angezeigt, die sowohl nichtmedikamentöse als auch medikamentöse Maßnahmen umfasst.
Nichtmedikamentöse und medikamentöse Migräneprophylaxe
Zu den empfohlenen nichtmedikamentösen Maßnahmen gehören regelmäßiger Ausdauersport, Entspannungsverfahren, Stressbewältigung, ein regelmäßiger Tagesrhythmus sowie die Identifizierung und das Management von Triggerfaktoren. Für die medikamentöse Prophylaxe standen bisher Betablocker wie Propranolol und Metoprolol, Flunarizin, Amitriptylin und die Antikonvulsiva Valproinsäure und Topiramat zur Verfügung. Topiramat und OnabotulinumtoxinA haben sich bei der Behandlung der chronischen Migräne bewährt. Es gibt auch Hinweise auf die Wirksamkeit anderer Substanzen, wie z. B. Candesartan, die jedoch keine Zulassung für die Migräneprophylaxe haben.
Candesartan: Ein Angiotensin-II-Rezeptorblocker als Migräneprophylaxe
Candesartan ist ein blutdrucksenkendes Medikament aus der Gruppe der Angiotensin-II-Rezeptorblocker. In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass es auch einen Nutzen zur Vorbeugung von Migräneanfällen haben könnte. Ein möglicher Mechanismus ist die Stabilisierung der Gefäßspannung und eine verbesserte Durchblutung des Gehirns unter Candesartan.
Studienergebnisse zur Wirksamkeit von Candesartan
Eine randomisierte, dreifachblinde, placebokontrollierte Phase-2-Studie mit 457 Teilnehmern untersuchte die Wirksamkeit von Candesartan zur Migräneprophylaxe. Die Teilnehmer erhielten Candesartan in einer Dosis von 8 oder 16 mg/Tag oder Placebo. Primäres Studienziel war die Veränderung der Anzahl der Migränetage je 4 Wochen zwischen Studienbeginn und Woche 9-12.
Die Ergebnisse zeigten, dass sich die mittlere Anzahl der Migränetage/4 Wochen unter der höheren Dosierung (16 mg) um 2,04 Tage reduzierte (95%-Konfidenzintervall 1,65 bis 2,41; p < 0,0001). Unter der niedrigen Dosierung (8 mg) waren es 2,20 Tage (95%-KI - 2,58 bis - 1,81; p < 0,0001) und unter Placebo 0,83 (95%-KI -1,23 bis - 0,38; P = 0,0003). Der Unterschied zwischen 16 mg Candesartan und Placebo betrug -1,22 und war bei einem 95%-KI von -1,75 bis -0,70 statistisch signifikant (p < 0,0001). Die Differenz zwischen der 16- und 8-Milligramm-Dosierung war jedoch nicht signifikant.
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Nebenwirkungen von Candesartan
Die häufigste Nebenwirkung unter 16 mg Candesartan war Schwindel, der bei 30 % der Patienten auftrat, verglichen mit 13 % in der Placebogruppe. Schwere Nebenwirkungen wurden von 4 Patienten unter 16 mg Candesartan und einem unter Placebo berichtet. Studienabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen waren mit jeweils 4 Teilnehmern gleich verteilt.
Klinische Bedeutung der Ergebnisse
Die Studie bestätigte frühere Untersuchungen, dass Candesartan in einer höheren Dosierung die Anzahl der Migränetage signifikant reduzieren kann. Obwohl die Autoren feststellten, dass eine Reduktion um 2 oder mehr Migränetage pro Monat als klinisch bedeutsam angesehen wird, räumten sie ein, dass die International Headache Society erst bei einer Halbierung der Migränetage von klinischer Relevanz spricht.
Monoklonale Antikörper gegen CGRP oder den CGRP-Rezeptor
Eine wichtige Ergänzung zu den bisherigen Medikamenten zur Migräneprophylaxe sind monoklonale Antikörper gegen CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide) oder den CGRP-Rezeptor. Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) und die Deutsche Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG) haben Leitlinien zur Prophylaxe der episodischen und chronischen Migräne mit diesen Antikörpern veröffentlicht.
CGRP ist ein Polypeptid, das eine wichtige Rolle in Neuronen des zentralen und peripheren Nervensystems spielt. Es ist ein potenter Vasodilatator und hat physiologische Bedeutung in der Neuroimmunologie, im Gastrointestinaltrakt und bei der Wundheilung. Studien haben gezeigt, dass CGRP während akuter Migräneattacken ausgeschüttet wird und dass die Blockade von CGRP oder seinem Rezeptor die Häufigkeit von Migräneattacken reduzieren kann.
Verfügbare monoklonale Antikörper
Insgesamt wurden vier monoklonale Antikörper zur Prophylaxe der episodischen und chronischen Migräne entwickelt. Erenumab ist ein Antikörper, der am CGRP-Rezeptor angreift, während Fremanezumab, Galcanezumab und Eptinezumab das CGRP-Molekül selbst blockieren. Diese Antikörper sind hochspezifisch und zeigen eine im Vergleich zu den etablierten Prophylaxen sehr gute Verträglichkeit. Aufgrund ihrer langen Halbwertszeit muss die Behandlung nur einmal monatlich oder alle 3 Monate erfolgen. Die Applikation erfolgt entweder subkutan (Erenumab, Galcanezumab, Fremanezumab) oder intravenös (Eptinezumab).
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Wirksamkeit der monoklonalen Antikörper
Alle monoklonalen Antikörper wurden in placebokontrollierten Studien zur Prophylaxe der episodischen Migräne untersucht. Zielparameter waren die Reduktion der Migränetage und eine 50-%-Responderrate (Reduktion der Kopfschmerz- bzw. Migränetage um mindestens 50 %). Die 50-%-Responderraten lagen zwischen 39 % und 62 % bei episodischer Migräne und zwischen 27 % und 57 % bei chronischer Migräne. Die Reduktion der Migränetage im Vergleich zu Placebo lag zwischen -1,3 und -1,9 Tagen für die episodische Migräne und bei -1,7 bis -2,5 Tagen für die chronische Migräne pro 4 Wochen.
Vergleich mit bisherigen Migräneprophylaktika
Bisher gibt es keine direkten Vergleichsstudien zwischen den monoklonalen Antikörpern und den bisher verwendeten zugelassenen Migräneprophylaktika. Indirekte Vergleiche der 50-%-Responderraten lassen aber vermuten, dass die Wirksamkeit der monoklonalen Antikörper nicht besser ist als die der bisher verfügbaren Migräneprophylaktika. Ein Vorteil der monoklonalen Antikörper ist jedoch ihr gutes Nebenwirkungsprofil und der schnelle Wirkungseintritt. Sie können auch bei Patienten eingesetzt werden, bei denen die bisherige Migräneprophylaxe versagt hat.
Sicherheit und Verträglichkeit der monoklonalen Antikörper
Monoklonale Antikörper wirken sehr spezifisch, was ihr gutes Verträglichkeitsprofil erklärt. Die meisten Nebenwirkungen waren unter aktiver Therapie nicht häufiger als unter Placebo. Typische Nebenwirkungen sind Schmerzen an der Injektionsstelle und allergische Reaktionen bis hin zur Anaphylaxie. Gelegentlich werden auch eine Nasopharyngitis oder andere Infekte der oberen Atemwege beobachtet. Erenumab kann in seltenen Fällen zu einer schweren Obstipation führen. Da monoklonale Antikörper die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden können, treten keine zentralen Nebenwirkungen auf.
Einschränkungen und Vorsichtsmaßnahmen
In den randomisierten Studien wurden Patienten mit akuten oder schweren Begleiterkrankungen, Kinder und Jugendliche sowie Menschen über 65 Jahre ausgeschlossen. Daher gibt es keine Erfahrungen beim Einsatz der monoklonalen Antikörper in diesen Populationen. Da CGRP ein potenter Vasodilatator ist, sollten die Antikörper bei Patienten mit schwerwiegenden kardiovaskulären Erkrankungen oder einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse nicht eingesetzt werden. Bis weitere Sicherheitsdaten vorliegen, sollten auch Patienten mit einer COPD oder pulmonalen Hypertonie nicht behandelt werden. Dies gilt auch für Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen und Wundheilungsstörungen. Die monoklonalen Antikörper dürfen auch nicht in der Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden.
Voraussetzungen der Erstattung
In Deutschland ist die Erstattung der Therapiekosten durch die gesetzliche Krankenversicherung an bestimmte Voraussetzungen geknüpft. Bei Patienten mit episodischer Migräne werden die Kosten nur übernommen, wenn mindestens fünf zugelassene medikamentöse Prophylaktika (Betablocker, Flunarizin, Topiramat, Valproinsäure und Amitriptylin) nicht wirksam waren, nicht vertragen wurden oder Kontraindikationen bestehen. Bei Patienten mit chronischer Migräne wird zusätzlich empfohlen, dass diese nicht auf eine Therapie mit OnabotulinumtoxinA angesprochen haben.
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