Parkinson ist nach Alzheimer die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. In Deutschland sind etwa 400.000 Menschen betroffen. Die Ursachen können Ärzte noch nicht bekämpfen, aber eine Therapie hat Schlagzeilen gemacht: Medizinisches Cannabis, für viele Patienten eine große Hoffnung. In den letzten Jahren hat sich das therapeutische Potenzial von medizinischem Cannabis als vielversprechend erwiesen, unter anderem bei der Linderung von Symptomen wie Tremor, Muskelsteifheit, Depressionen und Schlafstörungen, die häufig mit Parkinson einhergehen. Etwa 400.000 Menschen in Deutschland leiden an Morbus Parkinson, manchmal auch noch "Schüttelkrankheit" genannt. Und die Zahl wächst, denn die Bevölkerung wird immer älter - und durchschnittlich tritt Parkinson um das 60. Lebensjahr auf. Seit ein paar Jahren dürfen Ärzte ihren Patienten medizinisches Cannabis gegen Parkinson verschreiben. Manche Patienten legen große Hoffnungen in die neue Therapie. Nachdem im Frühjahr 2017 die Zulassung erfolgt war, passierte das sehr häufig. Ob das denn nicht was für sie wäre. Oft haben sie dabei nur eine sehr vage Vorstellung, wogegen oder wofür das Cannabis eigentlich wirken soll. Oft fragen Patienten, die von den Möglichkeiten der konventionellen Medizin enttäuscht sind - etwa weil bestimmte Symptome bei ihnen nicht so gut auf die Behandlung ansprechen. Dass Cannabis ein Stoff ist, dessen Wirkung bei Parkinson noch nicht gut erforscht ist. Und dass die Anwendung von Cannabis nicht risikolos ist, da es auch zu gravierenden Nebenwirkungen kommen kann. Dadurch ist eine paradoxe Situation eingetreten: Vorher gab es sehr wenige Indikationen, bei denen man Cannabinoide verschreiben durfte - nur bei einer bestimmten Form der Spastik bei Multipler Sklerose und bei Übelkeit im Rahmen einer Chemotherapie. Aber jetzt hat sich das vollkommen umgedreht. Die Gründe für die Verschreibung von medizinischem Cannabis werden kaum noch eingegrenzt. Als Arzt hat man sehr weitreichende Therapiefreiheit. Das ist nicht ungewöhnlich. Es gibt immer wieder neue Methoden, die medial oft recht unkritisch vorgestellt werden und dann viele Menschen begeistern.
Die Verordnung von medizinischem Cannabis, Cannabisblüten und -extrakten sowie von cannabisbasierten Arzneimitteln ist seit mehr als vier Jahren in Deutschland auf Rezept möglich, sofern keine geeigneten Therapien zur Verfügung stehen oder diese aufgrund von Kontraindikationen oder schweren Nebenwirkungen nicht zur Anwendung kommen können. Aufgrund limitierter Evidenz besteht noch immer Unsicherheit, bei welchen Indikationen eine Therapie mit Cannabis oder Cannabinoiden sinnvoll und sicher durchgeführt werden kann. Eine jüngste Umfrage unter Parkinsonpatienten in Deutschland belegt ein großes Interesse an dieser Therapiemöglichkeit. 51 % der Befragten wussten von der Möglichkeit zur Verordnung von medizinischem Cannabis, wobei mehr als die Hälfte der Anwendenden oraler Präparate von einer vorteilhaften klinischen Wirkung berichten.
Das Endocannabinoid-System und seine Rolle bei Parkinson
Dabei stellt der Körper ja selbst Cannabinoide her. Der Körper produziert verschiedene Cannabinoide. Für diese sind im Gehirn bisher zwei Empfängerstellen bekannt. Docken die Cannabinoide dort an, werden Signalkaskaden in nachgeordneten Nervenzellen ausgelöst und bestimmte Botenstoffe freigesetzt: einerseits Dopamin, das bei Parkinson eine große Rolle spielt, aber auch Glutaminsäure oder Serotonin. Die Reaktionen, die dadurch ausgelöst werden, sind vielfältig. Es ist kein einfacher Reiz-Reaktionsweg, sondern ein extrem komplexer Vorgang, über den man noch längst nicht alles weiß.
Cannabinoide im Fokus: THC und CBD
Von den mehr als 60 Inhaltsstoffen im Cannabis sind zwei besonders wichtig: einerseits THC, Tetrahydrocannabinol. Das ist der Stoff, für den Cannabis als Droge geraucht wird. Er wirkt sehr stark auf die Psyche und kann Halluzinationen hervorrufen. THC gibt es als Öl oder auch in Kapseln. Wir verwenden beispielsweise ölige Tropfen, die man sehr genau dosieren kann. Der zweite wichtige Wirkstoff ist das CBD, Cannabidiol. Das wirkt nicht halluzinogen. Es ist ein interessanter Wirkstoff, der allerdings derzeit als Nahrungsergänzungsmittel und nicht als Medikament zugelassen ist. Außerdem gibt es noch die Blüten, also das eigentliche Naturprodukt. Sie haben - wie viele Naturheilmittel - eine hohe Zahl unterschiedlicher Wirkstoffe.
Studienlage zu Cannabinoiden bei Parkinson
Schaut man sich allerdings die Studienlage an, reden wir nicht einmal von 50 Patienten, die bisher in methodisch guten Studien beschrieben wurden. Und nur bei einem Teil von ihnen hat man den Effekt beobachtet. Wirkungen auf die Kernsymptome des Parkinson-Syndroms wie Muskelsteifigkeit, Unbeweglichkeit oder Zittern sind bisher nicht nachgewiesen. Es ist also viel, viel zu früh, um eine Therapieempfehlung auszusprechen.
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Cannabinoide scheinen in der Selbstbehandlung von Symptomen des M. Parkinson schon länger in Gebrauch zu sein. Eine 2004 veröffentlichte Umfrage unter Parkinson-Patienten in Prag ergab, dass 25 % der 339 Teilnehmer bereits Cannabis zu sich genommen hatten. Fast die Hälfte (46 %) berichtete, eine positive Wirkung auf Krankheitssymptome erlebt zu haben (31 % Verbesserung Ruhetremor, 45 % Verbesserung der Bradykinese, 38 % Rückgang der Muskelrigidität, 14 % Reduktion von Levodopa-induzierten Dyskinesien). Lediglich 5 % der Patienten bemerkten eine Verschlechterung der Symptome durch die Cannabis-Einnahme. Auch neuere, Internet-basierte Umfragen bestätigen den hohen Anteil von aktuell Cannabis-konsumierenden Parkinson-Patienten (37 %), die meisten nahmen bereits über ein Jahr Cannabis ein (70 %). Zumeist wurde Cannabis geraucht (41 %), oral eingenommen (6 %) oder beides (20 %). Fast die Hälfte der Patienten (48 %) berichtete, dass sie die verschriebene Medikation unter der Selbstmedikation mit Cannabis reduzieren konnten. Eine retrospektive Auswertung von 47 Patienten, die im Mittel 19,1 Monate mit Cannabinoiden behandelt wurden, ergab eine deutliche Verbesserung von motorischen und nichtmotorischen Symptomen wie Reduktion von Stürzen, Tremor und Muskelrigidität sowie eine Verbesserung des Schlafs, der Stimmung und von Schmerzen. Als Nebenwirkungen der zumeist durch Rauchen (81 %) zugeführten Medikation wurden Verwirrung (17 %) und Halluzinationen (17 %) berichtet.
In zwei Fallserien wurde der Effekt von Cannabinoiden auf motorische Symptome untersucht. Bei fünf Parkinson-Patienten, die nach der nächtlichen Medikationspause eine Zigarette mit 1 g Marihuana (2,9 % THC) rauchten, konnte keine Reduktion des Tremors festgestellt werden. Hingegen wurde in einer Untersuchung von 22 Patienten nach Rauchen von 0,5 g Cannabis (unbekannter THC/CBD-Gehalt) eine signifikante Verbesserung des Scores im motorischen Teil der MDS-UPDRS (33,1 ± 13,8 vs. 23,2 ± 10,5) mit ebenfalls signifikanter Reduktion der Subscores für Tremor, Rigidität und Bradykinese festgestellt. Zusätzlich wurden eine signifikante Reduktion von Schmerzen und eine verbesserte Schlafqualität beschrieben.
Nichtmotorische Parkinson-Symptome wurden in zwei weiteren unkontrollierten Studien untersucht. Bei sechs Patienten mit Parkinson-assoziierter Psychose wirkten sich 400 mg CBD/Tag positiv auf psychiatrische Positiv- und Negativsymptome gemäß Brief Psychiatric Rating Scale aus. Mit REM-Schlafverhaltensstörungen assoziierte Symptome wie Agitation, Schlagen, Treten und Albträume verschwanden bei vier Patienten, die 75 oder 300 mg CBD pro Tag einnahmen.
Es existieren drei höherwertige, Placebo-kontrollierte Studien, in denen die Wirkung von Cannabinoiden auf motorische und nichtmotorische Symptome untersucht wird. Sieradzan und Kollegen setzten Nabilon ein, um dessen Effekt auf Levodopa-induzierte Dyskinesien (LID) bei einem Levodopa-Test bei sieben Patienten zu untersuchen. Zwar fand sich eine signifikante Reduktion der Schwere, nicht jedoch der Dauer der LID. Caroll und Kollegen untersuchten den Effekt einer THC/CBD-(2 : 1)-Mischung auf LID bei 17 Patienten über vier Wochen. Weder konnte eine Verbesserung von LID noch von sekundären Outcome-Kriterien wie dem motorischen Teil der MDS-UPDRS, der Lebensqualität, Schmerzen oder Schlafqualität nachgewiesen werden. Chagas und Kollegen untersuchten den motorischen Teil der MDS-UPDRS und die Lebensqualität sechs Wochen nach Behandlung mit 75 oder 300 mg CBD (oder Placebo) bei sieben Patienten pro Behandlungsarm. Zwar konnte eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität in der 300-mg-CBD-Gruppe gefunden werden, der MDS-UPDRS-Score unterschied sich jedoch nicht zwischen den Gruppen. Kürzlich wurde das Studienprotokoll für die österreichische, qualitativ hochwertige „The NMS-Nab Study“ veröffentlicht, welche die Wirkung von Nabilon auf nichtmotorische Symptome bei M. Parkinson (gemessen an der MDS-UPDRS Teil 1) über vier Wochen untersuchen wird.
Interessanterweise wurde neben den genannten CB1- und CB2-Agonisten auch der Effekt eines selektiven CB1-Antagonisten, Rimonabant, auf motorische Parkinson-Symptome inklusive LID untersucht. Hier zeigte sich bei vier Patienten nach einem Levodopa-Test keine zusätzliche Wirkung des Rimonabants auf den motorischen Teil der MDS-UPDRS oder auf LID.
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Die Innsbrucker Studie zu Nabilon bei nichtmotorischen Symptomen
An der Innsbrucker Universitätsklinik für Neurologie (Direktor Stefan Kiechl) wurden die Auswirkungen eines für Chemotherapie-induzierte Übelkeit zugelassenen Cannabinoids auf ParkinsonpatientInnen untersucht. Die randomisiert kontrollierte Studie wurde kürzlich im renommierten Fachjournal der American Neurological Assosiation „Annals of Neurology“ publiziert und hat international für Aufsehen gesorgt. Zu den nichtmotorischen Symptomen (NMS) bei Parkinson gehören Funktionsstörungen des autonomen Nervensystems (wie orthostatische Hypotonie und Obstipation), Geruchsstörung, Veränderungen der Stimmungslage, Abbau der geistigen Leistungsfähigkeit, Wahrnehmungsstörungen und Halluzinationen sowie Störungen des Schlaf-/ Wachzustands wie Schlaflosigkeit, Tagesmüdigkeit oder Störungen des Traumschlafs (so genannte REM-Schlafverhaltensstörung). „Viele davon können die typischen motorischen Symptome der Parkinson-Krankheit um Jahre oder sogar Jahrzehnte vorwegnehmen“, erklärt Klaus Seppi, Neurologe und korrespondierender Autor der Studie.
Die Belastung durch NMS nimmt im Allgemeinen während des Krankheitsverlaufs zu. „Es gibt jedoch nur wenige Daten aus kontrollierten klinischen Studien zur Behandlung der NMS. Die verfügbaren Behandlungsoptionen sind begrenzt bzw. „Die potenzielle therapeutische Wirkung von Cannabinoiden auf Motorik und NMS bei Parkinson ist ein wichtiges Thema und wird häufig von Patientinnen und Patienten im Behandlungsraum angesprochen“, weiß die Erstautorin der Studie, Marina Peball. Bis zu 95 Prozent der NeurologInnen der Center of Excellence der National Parkinson Foundation, die an einer von der der Michael-J.- Fox-Stiftung für Parkinson-Forschung unterstützten online-Umfrage zu Cannabis teilnahmen, seien von Parkinson-PatientInnen um Verschreibung von medizinischen Marihuana gebeten worden. Es gibt jedoch nur begrenzte Belege für ihre Anwendung von Cannabinoiden bei Parkinson, da die verfügbaren Studien entweder zu klein oder unkontrolliert waren. „In unserer Studie haben wir die Wirkung von Nabilon auf die kontrollierte Behandlung von NMS bei Parkinson randomisiert und doppel-blind sowie Placebo-kontrolliert bei einer hohen Zahl an PatientInnen untersucht“, erklärt Seppi.
Zu diesem Zweck wurde ein Entzugsdesign verwendet, nachdem alle an der Studie teilgenommenen PatientInnen auf Nabilon eingestellt wurden. Nabilon ist ein synthetisches Analogon von Tetrahydrocannabinol, der psychoaktiven Komponente von Cannabis, mit ähnlichen pharmakologischen Eigenschaften. „Wir haben uns zur Durchführung dieser Studie mit Nabilon entschieden, da dessen Hersteller AOP Orphan das Medikament und das dazugehörige Placebo zur Verfügung gestellt hat. Auch andere Präparate wären infrage gekommen“, so Seppi. Das Besondere an dieser Studie ist auch, dass es die erste randomisiert kontrollierte Studie ist, die die Wirksamkeit und Sicherheit eines Cannabinoids bei der Behandlung von NMS bei PatientInnen mit Parkinson untersucht.
„Unsere Ergebnisse zeigen eine Verbesserung der gesamten NMS-Belastung mit Nabilon, was sich insbesondere in einer Verminderung der Angstzustände und Schlafstörungen widerspiegelt. Die Behandlung wurde gut vertragen. Diese Studie ergänzt den bisher begrenzten Nachweis zur Wirksamkeit einer Behandlung auf Cannabinoidbasis bei PatientInnen mit störenden NMS bei Parkinson“, fassen die StudienautorInnen zusammen. „Angesichts der Daten und möglichen Wirkmechanismen können wir sagen, dass Nabilon nichtmotorische Symptome bei Patientinnen und Patienten mit Parkinson zu verbessern scheint“, schließen die AutorInnen. Das Ergebnis dieser Studie kann zu einem besseren Verständnis des Werts von Cannabinoiden für die Behandlung von NMS bei PatientInnen mit Parkinson beitragen und könnte zudem als Basis für größere kontrollierte, eventuell zu einer Zulassung führender Studien dienen.
Cannabinoide bei atypischen Parkinson-Syndromen
Die Behandlung von motorischen und nichtmotorischen Symptomen bei atypischen Parkinson-Syndromen ist angesichts der zumeist schlechten Wirksamkeit der dopaminergen Medikation eine große Herausforderung. Zur Behandlung motorischer Symptome mit Cannabinoiden konnten wir keine Fallberichte oder Studien identifizieren. Hinsichtlich nichtmotorischer Symptome ist erwähnenswert, dass ein Großteil der Patienten mit atypischen Parkinson-Syndromen unter Schmerzen leidet (z. B. Multisystematrophie 71 %, Lewy-Body-Demenz 50 %, progressive supranukleäre Blickparese 40 %), wobei dies häufiger bei Patienten mit Synucleinopathien als bei Tauopathien der Fall zu sein scheint. Als am analgetisch wirksamsten (etwa je 80 % Therapieresponder) wurden nichtsteroidale Antiphlogistika und Cannabis beschrieben, wobei hier keine Aussage zur Substanz und Art der Einnahme getroffen wurde. In einem Fallbericht konnte keine Wirkung von Dronabinol auf therapierefraktäre Agitation und Aggression bei einem Patienten mit Lewy-Body-Demenz nachgewiesen werden.
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Phytocannabinoide stehen aufgrund ihrer antioxidativen und antiinflammatorischen Wirkung immer wieder als mögliche neuroprotektive Substanzen im Fokus, jedoch konnte der klinische Nutzen bislang noch nicht belegt werden. Aufgrund der generell meist unzureichenden medikamentösen Behandlungsmöglichkeit der motorischen und nichtmotorischen Symptome bei atypischen Parkinson-Syndromen sollte den Patienten nach Einsatz der „konventionellen“ Medikation ein Therapieversuch mit Cannabinoiden unserer Meinung nach nicht verwehrt werden. Auch hier empfiehlt sich die Festlegung von Zielsymptomen, die während der Therapie mit validierten Scores dokumentiert werden sollten, um einen Therapieerfolg verifizieren zu können.
Cannabinoide bei Dystonie
Die Erfahrungen mit Cannabinoiden bei der idiopathischen Dystonie sind begrenzt. Anekdotische Fallberichte beschreiben einen positiven Effekt bei Patienten mit zervikaler Dystonie, generalisierter Dystonie oder Meige-Syndrom (idiopathische orofaziale Dystonie) bei CBD-Einnahme von bis zu 600 mg pro Tag. Auch wurden Symptome bei einer Patientin mit Blepharospasmus nach Einnahme von Dronabinol und bei einem Pianisten mit Musikerdystonie nach der Einnahme von THC deutlich gelindert. Darüber hinaus existieren zwei randomisierte, doppelblinde Cross-over-Studien: Fox et al. untersuchten 2002 den Effekt einer Einzeldosis Nabilon (0,03 mg/kg) bei einem heterogenen Patientenkollektiv (n = 15), zumeist mit der Diagnose einer generalisierten Dystonie (n = 9). Hier konnte kein positiver Effekt des Nabilons im Vergleich zu Placebo nachgewiesen werden. In der zweiten Cross-over-Studie bei neun Patienten mit zervikaler Dystonie über acht Wochen war Dronabinol (15 mg/Tag) Placebo nicht überlegen, um dystone Symptome abzumildern.
Demnach kann die Verwendung von Cannabinoiden bei dystonen Syndromen generell nicht empfohlen werden. Bei therapierefraktären Einzelfällen kann der Einsatz von Cannabis-Präparaten jedoch gemäß der Bestimmung des Gesetzgebers diskutiert werden.
Cannabinoide bei Huntington-Krankheit
Eine doppelblinde, randomisierte Cross-over-Studie mit 15 Huntington-Patienten mit CBD (10 mg/kg/Tag) über 12 Wochen zeigte keinen Effekt auf die Schwere der Chorea als primären Outcome-Parameter. In einer ebenfalls kontrollierten Studie mit 44 Huntington-Patienten konnte eine Verbesserung der motorischen und Chorea-Subskala der Unified Huntington’s Disease Rating Scale (UHDRS) von Nabilon im Vergleich zu Placebo nachgewiesen werden, jedoch fand sich kein Unterschied zwischen einer Dosis von 1 oder 2 mg Nabilon/Tag. Die Behandlung von 26 Huntington-Patienten mit Nabiximols (Sativex®), einem alkoholhaltigen Spray zur Anwendung in der Mundhöhle mit gleichen Teilen THC und CBD, über 12 Wochen führte im Vergleich zu Placebo zu keiner Verbesserung von motorischen, kognitiven oder funktionellen Parametern.
Hinsichtlich möglicher neuroprotektiver Effekte wurde in Nagermodellen zur Huntington-Erkrankung eine Phytocannabinoid-Kombination, ähnlich der von Nabiximols untersucht. Hier zeigten sich Veränderungen neurochemischer Parameter, die auf eine Verlangsamung der striatalen Degeneration und somit der Krankheitsprogression hindeuten könnten.
Die Datenlage im Hinblick auf die Behandlung der Chorea beim M. Huntington ist schlecht und eine Behandlung kann somit momentan nicht empfohlen werden. Es bleibt abzuwarten, ob sich der im Tiermodell mögliche neuroprotektive Effekt auch beim Menschen nachweisen lässt.
Cannabinoide bei Tic-Störungen (Tourette-Syndrom)
Bei primären Tic-Störungen wie beim Gilles-de-la-Tourette-Syndrom (GTS) zeigten erste Erfahrungsberichte in den 80er- und 90er-Jahren eine Wirksamkeit von Cannabis auf motorische und vokale Tics. In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Cross-over-Studie bei 12 GTS-Patienten mit einer Einzeldosis THC (5-10 mg) wurde eine deutliche Verbesserung der Tics und auch der häufig bei GTS-Patienten auftretenden komorbiden Symptome einer Zwangsstörung festgestellt. Eine weitere hochwertige Studie derselben Arbeitsgruppe mit 24 GTS-Patienten über sechs Wochen demonstrierte ebenfalls eine deutliche Abnahme der Tic-Frequenz und des Schweregrads nach Gabe von bis zu 10 mg THC/Tag.
Nicht nur die Gabe von THC, auch die Kombination mit CBD, zum Beispiel in Nabiximols, kann in der Therapie des GTS Verwendung finden. Neben Fallberichten existieren hier jedoch noch keine weiteren kontrollierten Studien.
Des Weiteren existieren Ansätze, durch Stärkung des endogenen Cannabinoid-Systems GTS-Symptome zu kontrollieren, beispielsweise durch Hemmung der Monoacylglycerol-Lipase (MAGL), was den Abbau von Endocannabinoiden verhindert. Eine Phase-Ib-Studie mit einem MAGL-Inhibitor zeigte bereits positive Ergebnisse im Hinblick auf die Symptomschwere bei GTS ohne schwere Arzneimittelnebenwirkungen.
Da es an einer größeren Anzahl qualitativ hochwertiger Studien mangelt, gibt es bislang keine evidenzbasierte Empfehlung für den Gebrauch von Cannabinoiden in der Therapie des Tourette-Syndroms. Trotzdem wird von manchen deutschen Experten die Meinung vertreten, dass Cannabis-Präparate in der Second-Line-Behandlung von ansonsten medikamentös- und verhaltenstherapeutisch therapierefraktären Patienten Anwendung finden können.
Mögliche Risiken und Nebenwirkungen
In den Studien sind bei einigen Patienten Halluzinationen aufgetreten. Das ist nicht verwunderlich, weil Halluzinationen bei Parkinson nicht selten sind und halluzinogene Medikamente wie Cannabis das noch verstärken können. Außerdem leiden Parkinsonpatienten oft unter Kreislaufschwäche und sehr niedrigem Blutdruck. Das kann ebenfalls durch THC noch verstärken. Weiterhin gibt es Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Herzinfarkte. Insgesamt sind diese Nebenwirkungen nicht zu vernachlässigen.
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