Cannabinoid-Rezeptoren: Funktion und ihre Rolle an der Synapse

Cannabis ist seit der Legalisierung in Deutschland in aller Munde. Es handelt sich um eine Pflanzengattung der Familie der Hanfgewächse, die eng mit Hopfen verwandt ist. Die Pflanze enthält über 84 verschiedene Wirkstoffe, die bisher noch nicht in anderen Pflanzen entdeckt wurden. Zu den bekanntesten gehören Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD).

Die Grundlagen der Signalübertragung im Gehirn

Zwischen zwei Nervenzellen findet eine elektrische und chemische Signalübertragung von der Senderzelle (Präsynapse) zur Empfängerzelle (Postsynapse) statt. Cannabinoid-Rezeptoren spielen bei der Entstehung des für den Cannabiskonsum typischen „High“-Gefühls eine besondere Rolle. Sie sind Teil bestimmter Nervenzellen im Gehirn und haben bei der Reizweiterleitung eine wichtige Funktion.

An der präsynaptischen Seite der Nervenzellen kommen in verschiedenen Regionen des Körpers CB1-Rezeptoren vor. Bei Aktivierung durch körpereigene Cannabinoide wird die Neurotransmittersynthese aktiviert oder gehemmt und so die Signalübertragung zwischen den Nervenzellen reguliert. Normalerweise stammen die Cannabinoide für diese Regulation von der postsynaptischen Zelle, die diese je nach Erregungszustand ausschüttet. Auch exogene Cannabinoide wie THC aktivieren dieses System, aber ohne, dass es zuvor einen körpereigenen Auslöser gab, also unabhängig vom Erregungszustand der Zelle, oder salopp gesagt: grundlos. Allerdings sind diese Rezeptoren oft auf Neuronen, die mit Dopamin als Neurotransmitter interagieren. Sie beeinflussen das körpereigene Belohnungssystem, aber auch die Bewegungssteuerung. Dadurch lässt sich die klassische Wirkung von Cannabis erklären: Schübe voller Hochstimmung und Entspannung, aber auch Angstzustände und Halluzinationen.

Das Endocannabinoid-System (ECS)

Um die Wirkung von THC im Gehirn zu verstehen, muss man sich mit einem zentralen biologischen Netzwerk vertraut machen: dem Endocannabinoid-System (ECS). Das Endocannabinoid-System (ECS) ist Teil des Nervensystems. Es besteht aus den Cannabinoidrezeptoren CB1 und CB2 und deren Bindungspartnern, den bereits genannten Endocannabinoiden Anandamid und 2-Arachidonylglycerol (2-AG). Erst durch die Bindung der Endocannabinoide an die Cannabinoidrezeptoren werden die Wirkungen im Körper ausgelöst. Die Cannabinoidrezeptoren befinden sich auf verschiedenen Zelltypen des Körpers. CB1 findet sich hauptsächlich im Gehirn und Nervensystem aber auch in Organen wie den Nieren und dem Darm. Durch die direkte Anbindung an die Nervenzellen und das Gehirn vermitteln CB1-Rezeptoren die berauschenden, psychoaktiven und euphorisierenden Aspekte von THC. CB2-Rezeptoren sind vor allem auf Zellen des Immunsystems zu finden, doch auch in einigen Organen wie Lunge, Milz, Haut, Knochen, Magen-Darm-Trakt und den Fortpflanzungsorganen. Endocannabinoide regulieren und beeinflussen direkt und indirekt eine Vielzahl an physiologischen Vorgängen wie beispielsweise Appetit, Schmerzen, Entzündungen, Temperaturregelung im Körper, Augeninnendruck, Empfindsamkeit der Sinne, die Steuerung der Muskulatur und des Bewegungsapparats, das Energiegleichgewicht, den Stoffwechsel, das Schlafverhalten, Stressreaktionen, die Belohnungszentrale, die Gemütslage und das Gedächtnis.

Cannabis enthält Cannabinoide die sich wie die körpereigenen Endocannabinoide an die Cannabinoidrezeptoren binden können. Die beiden derzeit bekannten Cannabinoidrezeptoren sind der Cannabinoid-1 Rezeptor (CB1) und Cannabinoid-2 Rezeptor (CB2). Der zweite Cannabinoid-Rezeptor (CB2) wurde 1993 mittels Homologie-Klonierungstechniken entdeckt. Der CB2-Rezeptor unterscheidet sich vom CB1-Rezeptor hinsichtlich der Aminosäuresequenz sowie seiner Verteilung im Körper.

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CB1-Rezeptoren

CB1-Rezeptoren sind im gesamten menschlichen Körper nachweisbar. Besonders häufig kommen sie im Gehirn und in der Wirbelsäule, sprich dem zentralen Nervensystem, vor. Im Gehirn sind CB1-Rezeptoren vor allem in den Basalganglien, aber auch im Hippocampus, im Kleinhirn und im Hypothalamus zahlreich vorhanden. Viele Regionen mit einer hohen CB1-Rezeptordichte sind mit bestimmten kognitiven Funktionen verbunden: Beispielsweise die Flucht-Angriff-Reaktion, aber auch das Kurzzeitgedächtnis, die Motorik, die Schmerzverarbeitung und die Konzentrationsfähigkeit. Generell befinden sich besonders viele CB1-Rezeptoren an den Enden von Nervenzellen, wodurch Effekte auf die Reizweiterleitung vermittelt werden.

Drei Regionen im menschlichen Gehirn besitzen keine CB1-Rezeptoren: Zum einen die Medulla oblongata und der Hirnstamm. Diese beiden Regionen steuern Prozesse, die bei der Atmung und der Regulation des Herz-Kreislauf-Systems beteiligt sind. Zum anderen befinden sich im mesolimbischen System keine CB1-Rezeptoren. Das mesolimbische System beinhaltet das menschliche Belohnungssystem, dessen Aktivierung bewirkt die Ausschüttung von Dopamin, was letztlich zu einer körperlichen Abhängigkeit führen kann. Da eine Aktivierung aufgrund des Fehlens von CB1-Rezeptoren nicht erfolgt, kommt es bei der Einnahme von Cannabis nicht zu einer körperlichen Abhängigkeit.

Starke Bindungspartner des CB1-Rezeptors, die zu einer Aktivierung desselbigen führen, sind die Endocannabinoide Anandamid und 2-Arachidonylglycerol (2-AG) sowie das Phytocannabinoid THC.

CB2-Rezeptoren

CB2-Rezeptoren stehen weniger im Fokus als CB1-Rezeptoren. Ein starker Bindungspartner des CB2-Rezeptors ist das CBD. Während THC vorwiegend neurologische Effekte ausübt, indem es an CB1-Rezeptoren bindet, vermittelt CBD seine Wirkung durch die Bindung an CB2-Rezeptoren. Diese befinden sich hauptsächlich im Immunsystem, vor allem der Milz, den Mandeln und in den peripheren Nerven. CB2-Rezeptoren sind dabei vor allem mit der entzündungshemmenden Wirkung des Cannabis verknüpft. Immunologisch betrachtet führt die Aktivierung der CB2-Rezeptoren zu einer Unterdrückung des Immunsystems etwa durch eine modulierte Ausschüttung von Zytokinen. Dadurch können beispielsweise Autoimmunerkrankungen und Allergien behandelt werden. Viele Krankheiten haben ihren Ursprung in entzündlichen Prozessen. Somit kann Medizinalcannabis zum therapeutischen Einsatz bei Erkrankungen wie Multipler Sklerose und Parkinson kommen.

Im gesunden Gehirn finden sich in den Mikrogliazellen und Astrozyten nur wenige CB2R. Zentrale CB2-Rezeptoren finden sich überwiegend auf Gliazellen, deren Anzahl sich bei entzündlichen Vorgängen deutlich steigen kann. Der Zusammenhang zwischen Gliazellen und Alzheimer wird derzeit erforscht. In einer publizierten Studie wirkten sich Gliazellen negativ auf neurodegenerative Erkrankungen aus, da die Entzündung verstärkt wird und Synapsen geschädigt werden. CB2-Rezeptoren können also bei neurologischen und neuropsychiatrischen Erkrankungen wie Epilepsie, Angststörungen oder Abhängigkeitserkrankungen eine Rolle spielen.

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Die Wirkung von THC auf das zentrale Nervensystem

Das ZNS, bestehend aus Gehirn und Rückenmark, ist an der Steuerung von Stimmung, Gedanken, Emotionen und Bewegung beteiligt. Innerhalb des Körpers werden Signale über Nervenzellen weitergeleitet. Elektrische Reize werden in chemische Signale umgewandelt und gelangen so vom Sinnesorgan an das Gehirn. An dem Prozess ist eine Vielzahl an chemischen Verbindungen beteiligt, um die komplexen Vorgänge zu steuern.

THC, welches hauptsächlich den CB1-Rezeptor aktiviert, beeinflusst die neuronale Kommunikation und Signalübertragung auf verschiedene Weisen:

Freisetzung von Neurotransmittern

Endocannabinoide wirken nicht wie die meisten Neurotransmitter oder Endorphine vom prä- zum post-synaptischen Nervenende, sondern umgekehrt. Dies wird als retrograder Kontrollmechanismus bezeichnet. Endocannabinoide wirken funktionell dabei ähnlich dämpfend auf die Reizweiterleitung wie Endorphine und verursachen somit veränderte Stimmungs- und Verhaltenseffekte.

Eine nähere Betrachtung der Weiterleitung von Schmerzreizen verdeutlicht diesen Prozess: Ein Schmerzreiz löst in Nervenfasern ein Aktionspotenzial aus. Dieses elektrische Signal löst am Ende der Nervenzelle die Freisetzung von erregenden Neurotransmittern aus, wodurch es in ein chemisches Signal umgewandelt wird. Die Neurotransmitter gelangen über den synaptischen Spalt zur postsynaptischen Membran der nachfolgenden Nervenzelle und depolarisieren diese. Dadurch wird der Reiz in Form von elektrischen Impulsen weitergleitet. Die Depolarisation führt jedoch auch zur Synthese von Endocannabinoiden. Diese werden in entgegengesetzte Richtung in den synaptischen Spalt abgegeben. Dort führen sie zu einer Aktivierung von präsynaptischen CB1-Rezeptoren und somit zum retrograden Signal. In der Folge wird die Freisetzung weiterer Neurotransmitter gebremst und der Reizstrom abgeschwächt. Die Aktivierung des CB1-Rezeptors verändert auch die Aktivität der Adenylatcyclase und die Öffnung von Ionenkanälen. Aufgrund der chemischen Ähnlichkeit wirkt THC analog zu den Endocannabinoiden und vermittelt folglich die gleichen Effekte.

Wie verringert THC die Freisetzung von Neurotransmittern?

Die Adenylatcyclase ist ein wichtiges Enzym, welches die Umwandlung von Adenosintriphosphat (ATP) zu cyclischem Adenosinmonophasphat (cAMP) in Nervenzellen katalysiert. cAMP agiert als sogenannter sekundärer Botschafter, der unter anderem zur Öffnung von Kaliumkanälen an den Nervenzellen führt. Die Aktivierung des CB1-Rezeptors durch die Bindung von THC hemmt die Adenylatcyclase und führt somit letztlich zum Schließen der Kaliumkanäle. Dies wiederum vermindert die Freisetzung von Neurotransmitter und somit auch die Reizweiterleitung.

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Neben den Kalium-Kanälen übt THC auch einen Effekt auf die Öffnung anderer spannungsabhängiger Ionenkanäle, den Calcium- und Natriumkanälen. Diese Kanäle sorgen dafür, dass erregende und hemmende Neurotransmitter wie GABA, Acetylcholin, Noradrenalin und L-Glutamat verringert abgegeben werden und die Reizweiterleitung gestört wird.

Beeinflussung der synaptischen Plastizität

THC kann die synaptische Plastizität, die Fahrigkeit von Neuronen, ihre Verbindungen zu ändern, beeinflussen. Dies kann Auswirkungen auf die Lern- und Gedächtnisprozesse haben.

THC gegen das neuronale Ungleichgewicht

Eine häufig wiederholte Erregung von Nervenzellen führt zu einer Verstärkung der Reizübertragung. In der Folge kann es dazu kommen, dass sich der Prozess verselbstständigt und beispielsweise Schmerzimpulse an das Gehirn gesendet werden, ohne dass es einen auslösenden Reiz gibt. Endocannabinoide sind an dem neuronalen Regulationsmechanismus beteiligt. Es ist daher möglich, dass durch den therapeutischen Einsatz von Cannabinoiden die gesteigerte neuronale Aktivität wieder in ein Gleichgewicht gebracht werden kann.

THC und der Hunger

Neben den bereits aufgezählten Effekten in der Reizweiterleitung, bewirkt Cannabis auch die häufig beschriebenen Heißhungerattacken. Hunger ist ein Gefühl, welches seinen Ursprung im Hypothalamus hat. Benötigt der Körper Nahrung, so werden Signale ausgesandt, die im Hypothalamus zu einer gesteigerten Ausschüttung des Endocannabinoids Anandamid führen. Dieses bindet an CB1-Rezeptoren und löst schlussendlich das Hungergefühl aus. Aufgrund der chemischen Ähnlichkeit löst THC den gleichen Effekt aus und führt zur Appetitsteigerung.

THC und der Lachflash

Sehr häufig wird der Effekt beobachtet, dass es nach der Einnahme eines THC-haltigen Präparates zu so genannten Lachflashes kommt. Lachen hat biochemisch betrachtet etwas mit dem Glücksgefühl zu tun. Freude und Tiefenentspannung spürt der Mensch vor allem infolge der Ausschüttung des Neurotransmitters Dopamin, welcher wiederum das Belohnungszentrum im Gehirn aktiviert. Die gleichzeitige Ausschüttung des Neurotransmitters GABA führt dazu, dass nicht unendlich viel Freude empfunden wird, sondern dosiert. THC bewirkt im Körper eine Hemmung der GABA-Ausschüttung, wodurch demzufolge Dopamin ungehemmt in hoher Konzentration ausgeschüttet wird. Die Ursache dafür liegt in der bereits oben beschriebenen Rezeptorbindung an der präsynaptischen Membran, welche die verminderte bzw. gehemmte Ausschüttung von GABA bewirkt.

Die Wirkung von CBD auf das zentrale Nervensystem

Im Gegensatz zu THC ist CBD ein nicht-psychoaktives Cannabinoid und hat eine geringe Affinität zu den CB1- und CB2-Rezeptoren. Stattdessen wirkt CBD auf verschiedene andere Rezeptoren und Systeme im zentralen Nervensystem. Die Auswirkungen von CBD auf die neuronale Kommunikation und Signalübertragung sind komplex und noch nicht vollständig verstanden. Einige der bekannten Wirkungen von CBD sind:

Modulation der CB1-Rezeptoren

CBD kann die Aktivität der CB1-Rezeptoren indirekt modulieren, indem es die Bindung von THC an diese Rezeptoren beeinflusst. Dies kann die psychoaktiven Effekte von THC abschwächen.

Einfluss auf andere Rezeptoren und Kanäle

CBD interagiert mit einer Vielzahl von Rezeptoren und Kanälen im zentralen Nervensystem, einschließlich des Serotonin-Rezeptors 5-HT1A und des Vanilloid-Rezeptors TRPV1. Diese Interaktionen können entzündungshemmende, angstlösende und schmerzlindernde Wirkungen haben.

Neuroprotektive Eigenschaften

CBD hat neuroprotektive Eigenschaften gezeigt, indem es vor neurodegenerativen Erkrankungen und oxidativem Stress schützt. Dies kann die neuronale Gesundheit und Kommunikation unterstützen.

Weitere Rezeptoren und Signalwege

Neben den CB1- und CB2-Rezeptoren beeinflussen Cannabinoide auch andere Rezeptoren und Signalwege im Körper:

• 5HT1A-Rezeptoren: Cannabidiol (CBD) aktiviert 5HT1A-Rezeptoren, wodurch antidepressive und angstlösende Wirkungen hervorgerufen werden.
• TRPV-Kanäle: CBD ist in der Lage Capsaicin, den scharfen Inhaltsstoff in Chili, von TRPV1-Kanälen zu verdrängen.
• GPR55-Rezeptoren: CBD wirkt als GPR55-Antagonist, blockiert also den Rezeptor. Das psychotrope THC wirkt wie der Lysophosphatidylinositol als Agonist.
• GRP119-Rezeptor: GRP119 ist ein interessanter Angriffspunkt für die Behandlung von Diabetes.
• Opioid-Rezeptoren: Cannabinoid- und Opioidrezeptoren sitzen zum Teil auf denselben Nervenzellen und interagieren miteinander.
• Dopamin-Rezeptoren: Cannabinoide binden zwar nicht direkt an Dopamin-Rezeptoren, können jedoch durch verschiedene Signalkaskaden die Dopamin-Konzentrationen im Gehirn verändern, die beim Suchtverhalten eine entscheidende Rolle spielen.
• Adenosin-Rezeptoren: CBD und THC hemmen die Wiederaufnahme des Botenstoffs Adenosin.
• PPAR-gamma Rezeptor: CBD wirkt ebenfalls stimulierend auf PPAR-gamma Rezeptoren und kann daher Fett- und Zuckerwerte bei Diabetes verbessern.

Auswirkungen von chronischem Cannabiskonsum

Im Rahmen einer Studie sollte untersucht werden, welche Auswirkungen chronischer Cannabiskonsum auf die Cannabinoid-Rezeptoren hat. Hierbei wurden starke Cannabiskonsumenten, die sich in einer geschlossenen stationären Einrichtung befanden, mithilfe der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) untersucht. Verglichen wurden die Cannabiskonsumenten mit anderen Probanden, die bisher noch gar nicht oder nur selten zum Joint gegriffen hatten. Die Untersuchungsergebnisse waren eindeutig: So wiesen die starken Cannabiskonsumenten im Schnitt 20 Prozent weniger Cannabinoid-Rezeptoren auf als Mitglieder der Vergleichsgruppe. Ihr Cannabiskonsum hatte also deutliche Spuren im Gehirn hinterlassen. Darüber hinaus fanden die Forscherinnen und Forscher, dass die Zahl der Cannabinoid-Rezeptoren signifikant mit der Konsumerfahrung zusammenhing: Je länger die Konsumentinnen und Konsumenten kifften, desto weniger Cannabinoid-Rezeptoren konnten in ihrem Gehirn nachgewiesen werden.

Allerdings konnte im Rahmen der Studie auch gezeigt werden, dass sich die Auswirkungen des Konsums wieder abschwächten, wenn dieser eingestellt wurde. So zeigten zusätzliche Hirnuntersuchungen nach einem Monat, dass sich die Zahl der Cannabinoid-Rezeptoren bei ehemaligen Konsumenten wieder deutlich erholte. Cannabiskonsum, so die Ergebnisse der Studie, hat zwar deutliche Auswirkungen auf wichtige Hirnfunktionen - diese Schäden bilden sich jedoch bei längerer Konsumabstinenz wieder zurück.

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