Stammhirn Cannabinoid Rezeptoren Funktion: Ein umfassender Überblick

Das Endocannabinoidsystem (ECS) ist ein komplexes Netzwerk, das eine entscheidende Rolle bei der Regulation verschiedener physiologischer Prozesse im Körper spielt. Es umfasst Cannabinoidrezeptoren, Endocannabinoide (körpereigene Cannabinoide) und Enzyme, die für die Synthese und den Abbau von Endocannabinoiden verantwortlich sind. Cannabinoidrezeptoren sind eine Klasse von Verbindungen, die mit den Cannabinoid-Rezeptoren interagieren. Die 3 Arten von Cannabinoiden sind Phytocannabinoide (natürlich aus der Flora gewonnen), Endocannabinoide (endogen) und synthetische Cannabinoide (künstlich hergestellt). Cannabinoide können als psychoaktive Droge konsumiert werden. In Deutschland ist seit 2017 auch der Einsatz in der Medizin unter bestimmten Bedingungen erlaubt.

Dieser Artikel beleuchtet die Funktion von Cannabinoidrezeptoren, insbesondere im Hirnstamm, und untersucht die Auswirkungen von Cannabinoiden wie Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD) auf das zentrale Nervensystem.

Das Endocannabinoid-System und seine Komponenten

Das Endocannabinoidsystem ist an der Regulation vielfältiger Funktionen in unserem Nerven- und Immunsystem beteiligt. Das ECS-System kommt nicht nur bei Menschen, sondern auch bei anderen Säugetieren vor. Es besteht aus drei Hauptkomponenten:

• Cannabinoidrezeptoren: Dies sind Proteine auf der Zelloberfläche, an die Cannabinoide binden und dadurch verschiedene zelluläre Reaktionen auslösen. Die beiden bekanntesten Cannabinoidrezeptoren sind der Cannabinoid-1-Rezeptor (CB1-Rezeptor) und der Cannabinoid-2-Rezeptor (CB2-Rezeptor).
• Endocannabinoide: Dies sind körpereigene Cannabinoide, die vom Körper produziert werden und an Cannabinoidrezeptoren binden. Die bekanntesten Endocannabinoide sind Anandamid und 2-Arachidonylglycerol (2-AG). Dabei wirken Endocannabinoide nicht wie andere Neurotransmitter von der Präsynapse auf die Postsynapse, sondern werden von der Postsynapse des nachgeschalteten Neurons ausgeschüttet und binden an CB1R auf Prä-Synapse vorgeschalteter GABAerger und glutamaterger2 Neuronen. Die präsynaptische Nervenzelle verringert oder stoppt darauf die Glutamat-Freisetzung, was die Erregung verringert.
• Enzyme: Diese sind für die Synthese und den Abbau von Endocannabinoiden verantwortlich.

Cannabinoidrezeptoren: CB1 und CB2

Die beiden derzeit bekannten Cannabinoidrezeptoren sind der Cannabinoid-1 Rezeptor (CB1) und Cannabinoid-2 Rezeptor (CB2). Die ersten beschriebenen Rezeptoren waren CB1 und CB2.

CB1-Rezeptoren

Der CB1-Rezeptor kommt im Körper in vielen Organen vor. Er findet sich z. B. in bestimmten Bereichen des Rückenmarks, welche wichtig für die Schmerzweiterleitung sind. In diesen Geweben befindet sich der CB1-Rezeptor auf Nervenzellen. CB1-Rezeptoren sind im gesamten menschlichen Körper nachweisbar. Besonders häufig kommen sie im Gehirn und in der Wirbelsäule, sprich dem zentralen Nervensystem, vor. Im Gehirn sind CB1-Rezeptoren vor allem in den Basalganglien, aber auch im Hippocampus, im Kleinhirn und im Hypothalamus zahlreich vorhanden. Viele Regionen mit einer hohen CB1-Rezeptordichte sind mit bestimmten kognitiven Funktionen verbunden: Beispielsweise die Flucht-Angriff-Reaktion, aber auch das Kurzzeitgedächtnis, die Motorik, die Schmerzverarbeitung und die Konzentrationsfähigkeit1, 2. Generell befinden sich besonders viele CB1-Rezeptoren an den Enden von Nervenzellen, wodurch Effekte auf die Reizweiterleitung vermittelt werden. CB1R nehmen in der Jugend kontinuierlich zu, bis zu einem Maximum in der Pubertät. CB1R sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) und primär an Gi/o-Proteine gekoppelt. Sie hemmen die Adenylylzyklase und fördern die Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK).

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Die körpereigenen Cannabinoide, die sogenannten Endocannabinoide, Anandamid und 2-Arachidonylglycerol binden an den Rezeptor und lösen eine biochemische Reaktion aus. An deren Ende steht die Inhibition der Ausschüttung von erregenden oder hemmenden Botenstoffen. Bei diesen Botenstoffen handelt es sich um Neurotransmitter wie z. B. Die Endocannabinoide sorgen im Zusammenspiel mit den CB1-Rezeptoren für einen Ausgleich bei einer Über- bzw. Unteraktivität dieser Neurotransmitter.

Starke Bindungspartner des CB1-Rezeptors, die zu einer Aktivierung desselbigen führen, sind die Endocannabinoide Anandamid und 2-Arachidonylglycerol (2-AG) sowie das Phytocannabinoid THC3.

CB2-Rezeptoren

CB2-Rezeptoren sind hauptsächlich auf den Zellen des Immunsystems lokalisiert. Der zweite Cannabinoid-Rezeptor (CB2) wurde 1993 mittels Homologie-Klonierungstechniken entdeckt. Der CB2-Rezeptor unterscheidet sich vom CB1-Rezeptor hinsichtlich der Aminosäuresequenz sowie seiner Verteilung im Körper. CB2-Rezeptoren stehen weniger im Fokus als CB1-Rezeptoren. Ein starker Bindungspartner des CB2-Rezeptors ist das CBD. Während THC vorwiegend neurologische Effekte ausübt, indem es an CB1-Rezeptoren bindet, vermittelt CBD seine Wirkung durch die Bindung an CB2-Rezeptoren. Diese befinden sich hauptsächlich im Immunsystem, vor allem der Milz, den Mandeln und in den peripheren Nerven. CB2-Rezeptoren sind dabei vor allem mit der entzündungshemmenden Wirkung des Cannabis verknüpft. Immunologisch betrachtet führt die Aktivierung der CB2-Rezeptoren zu einer Unterdrückung des Immunsystems etwa durch eine modulierte Ausschüttung von Zytokinen2. Dadurch können beispielsweise Autoimmunerkrankungen und Allergien behandelt werden. Viele Krankheiten haben ihren Ursprung in entzündlichen Prozessen. Somit kann Medizinalcannabis zum therapeutischen Einsatz bei Erkrankungen wie Multipler Sklerose und Parkinson kommen. Im gesunden Gehirn finden sich in den Mikrogliazellen und Astrozyten nur wenige CB2R.

CB1-Rezeptoren im Hirnstamm

Der CB1-Rezeptor befindet sich ebenfalls im Hirnstamm. Hier werden viele Vitalfunktionen wie das Atmen gesteuert. Wenige Rezeptoren kommen dagegen im Hirnstamm vor, der lebenswichtige Funktionen wie die Atmung steuert. Das ist der Grund für die hohe Sicherheit von THC, wodurch bedrohliche oder gar lebensgefährliche Überdosierungen bisher nicht bekannt sind. Da hier nur geringe Konzentrationen des Rezeptors vorhanden sind, können auch große Mengen THC die Funktionen des Hirnstammes nicht beeinträchtigen. Drei Regionen im menschlichen Gehirn besitzen keine CB1-Rezeptoren: Zum einen die Medulla oblongata und der Hirnstamm1. Diese beiden Regionen steuern Prozesse, die bei der Atmung und der Regulation des Herz-Kreislauf-Systems beteiligt sind. Zum anderen befinden sich im mesolimbischen System keine CB1-Rezeptoren.

Einfluss von THC auf das zentrale Nervensystem

Das Endocannabinoidsystem lässt sich pharmakologisch durch Medizinalcannabis beeinflussen. Das Phytocannabinoid THC, einer der beiden Hauptwirkstoffe der Cannabispflanze, bindet ähnlich wie die Endocannabinoide an den CB1-Rezeptor und hemmt so die Schmerzweiterleitung im Rückenmark. Durch vergleichbare Mechanismen werden darüber hinaus Symptome wie z. B. Bei der Anwendung von medizinischem Cannabis sind multiple, direkte Effekte auf die Nervenaktivität des Menschen beobachtbar. Es gibt zwei unterschiedliche Nervensysteme: Zum einen das zentrale Nervensystem mit einer vergleichsweise hohen Anzahl an Bindungsstellen für Cannabinoide, den sogenannten Cannabinoid-Rezeptoren (CB-Rezeptoren), und zum anderen das periphere Nervensystem mit einer deutlich geringeren Dichte an CB-Rezeptoren. Im folgenden Beitrag sollen die Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem im Vordergrund stehen.

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Das ZNS, bestehend aus Gehirn und Rückenmark, ist an der Steuerung von Stimmung, Gedanken, Emotionen und Bewegung beteiligt. Innerhalb des Körpers werden Signale über Nervenzellen weitergeleitet. Elektrische Reize werden in chemische Signale umgewandelt und gelangen so vom Sinnesorgan an das Gehirn. An dem Prozess ist eine Vielzahl an chemischen Verbindungen beteiligt, um die komplexen Vorgänge zu steuern.

THC, welches hauptsächlich den CB1-Rezeptor aktiviert, beeinflusst die neuronale Kommunikation und Signalübertragung auf verschiedene Weisen:

Freisetzung von Neurotransmittern

Endocannabinoide wirken nicht wie die meisten Neurotransmitter oder Endorphine vom prä- zum post-synaptischen Nervenende, sondern umgekehrt4. Dies wird als retrograder Kontrollmechanismus bezeichnet. Endocannabinoide wirken funktionell dabei ähnlich dämpfend auf die Reizweiterleitung wie Endorphine und verursachen somit veränderte Stimmungs- und Verhaltenseffekte. Dabei wirken Endocannabinoide nicht wie andere Neurotransmitter von der Präsynapse auf die Postsynapse, sondern werden von der Postsynapse des nachgeschalteten Neurons ausgeschüttet und binden an CB1R auf Prä-Synapse vorgeschalteter GABAerger und glutamaterger2 Neuronen. Die präsynaptische Nervenzelle verringert oder stoppt darauf die Glutamat-Freisetzung, was die Erregung verringert.

Eine nähere Betrachtung der Weiterleitung von Schmerzreizen verdeutlicht diesen Prozess: Ein Schmerzreiz löst in Nervenfasern ein Aktionspotenzial aus. Dieses elektrische Signal löst am Ende der Nervenzelle die Freisetzung von erregenden Neurotransmittern aus, wodurch es in ein chemisches Signal umgewandelt wird. Die Neurotransmitter gelangen über den synaptischen Spalt zur postsynaptischen Membran der nachfolgenden Nervenzelle und depolarisieren diese. Dadurch wird der Reiz in Form von elektrischen Impulsen weitergleitet. Die Depolarisation führt jedoch auch zur Synthese von Endocannabinoiden. Diese werden in entgegengesetzte Richtung in den synaptischen Spalt abgegeben. Dort führen sie zu einer Aktivierung von präsynaptischen CB1-Rezeptoren und somit zum retrograden Signal2. In der Folge wird die Freisetzung weiterer Neurotransmitter gebremst und der Reizstrom abgeschwächt. Die Aktivierung des CB1-Rezeptors verändert auch die Aktivität der Adenylatcyclase und die Öffnung von Ionenkanälen2. Aufgrund der chemischen Ähnlichkeit wirkt THC analog zu den Endocannabinoiden und vermittelt folglich die gleichen Effekte.

Wie verringert THC die Freisetzung von Neurotransmittern?

Die Adenylatcyclase ist ein wichtiges Enzym, welches die Umwandlung von Adenosintriphosphat (ATP) zu cyclischem Adenosinmonophasphat (cAMP) in Nervenzellen katalysiert. cAMP agiert als sogenannter sekundärer Botschafter, der unter anderem zur Öffnung von Kaliumkanälen an den Nervenzellen führt. Die Aktivierung des CB1-Rezeptors durch die Bindung von THC hemmt die Adenylatcyclase5 und führt somit letztlich zum Schließen der Kaliumkanäle. Dies wiederum vermindert die Freisetzung von Neurotransmitter und somit auch die Reizweiterleitung6.

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Neben den Kalium-Kanälen übt THC auch einen Effekt auf die Öffnung anderer spannungsabhängiger Ionenkanäle, den Calcium- und Natriumkanälen. Diese Kanäle sorgen dafür, dass erregende und hemmende Neurotransmitter wie GABA, Acetylcholin, Noradrenalin und L-Glutamat verringert abgegeben werden und die Reizweiterleitung gestört wird.

Beeinflussung der synaptischen Plastizität

THC kann die synaptische Plastizität, die Fahrigkeit von Neuronen, ihre Verbindungen zu ändern, beeinflussen. Dies kann Auswirkungen auf die Lern- und Gedächtnisprozesse haben.

THC gegen das neuronale Ungleichgewicht

Eine häufig wiederholte Erregung von Nervenzellen führt zu einer Verstärkung der Reizübertragung. In der Folge kann es dazu kommen, dass sich der Prozess verselbstständigt und beispielsweise Schmerzimpulse an das Gehirn gesendet werden, ohne dass es einen auslösenden Reiz gibt. Endocannabinoide sind an dem neuronalen Regulationsmechanismus beteiligt4. Es ist daher möglich, dass durch den therapeutischen Einsatz von Cannabinoiden die gesteigerte neuronale Aktivität wieder in ein Gleichgewicht gebracht werden kann2.

THC und der Hunger

Neben den bereits aufgezählten Effekten in der Reizweiterleitung, bewirkt Cannabis auch die häufig beschriebenen Heißhungerattacken. Hunger ist ein Gefühl, welches seinen Ursprung im Hypothalamus hat. Benötigt der Körper Nahrung, so werden Signale ausgesandt, die im Hypothalamus zu einer gesteigerten Ausschüttung des Endocannabinoids Anandamid führen. Dieses bindet an CB1-Rezeptoren und löst schlussendlich das Hungergefühl aus. Aufgrund der chemischen Ähnlichkeit löst THC den gleichen Effekt aus und führt zur Appetitsteigerung7.

THC und der Lachflash

Sehr häufig wird der Effekt beobachtet, dass es nach der Einnahme eines THC-haltigen Präparates zu so genannten Lachflashes kommt. Lachen hat biochemisch betrachtet etwas mit dem Glücksgefühl zu tun. Freude und Tiefenentspannung spürt der Mensch vor allem infolge der Ausschüttung des Neurotransmitters Dopamin, welcher wiederum das Belohnungszentrum im Gehirn aktiviert. Die gleichzeitige Ausschüttung des Neurotransmitters GABA führt dazu, dass nicht unendlich viel Freude empfunden wird, sondern dosiert. THC bewirkt im Körper eine Hemmung der GABA-Ausschüttung, wodurch demzufolge Dopamin ungehemmt in hoher Konzentration ausgeschüttet wird. Die Ursache dafür liegt in der bereits oben beschriebenen Rezeptorbindung an der präsynaptischen Membran, welche die verminderte bzw. gehemmte Ausschüttung von GABA bewirkt3.

Einfluss von CBD auf das zentrale Nervensystem

Im Gegensatz zu THC ist CBD ein nicht-psychoaktives Cannabinoid und hat eine geringe Affinität zu den CB1- und CB2-Rezeptoren. Stattdessen wirkt CBD auf verschiedene andere Rezeptoren und Systeme im zentralen Nervensystem. Die Auswirkungen von CBD auf die neuronale Kommunikation und Signalübertragung sind komplex und noch nicht vollständig verstanden. Einige der bekannten Wirkungen von CBD sind:

• Modulation der CB1-Rezeptoren: CBD kann die Aktivität der CB1-Rezeptoren indirekt modulieren, indem es die Bindung von THC an diese Rezeptoren beeinflusst. Dies kann die psychoaktiven Effekte von THC abschwächen3.
• Einfluss auf andere Rezeptoren und Kanäle: CBD interagiert mit einer Vielzahl von Rezeptoren und Kanälen im zentralen Nervensystem, einschließlich des Serotonin-Rezeptors 5-HT1A9 und des Vanilloid-Rezeptors TRPV110. Diese Interaktionen können entzündungshemmende, angstlösende und schmerzlindernde Wirkungen haben3.
• Neuroprotektive Eigenschaften: CBD hat neuroprotektive Eigenschaften gezeigt, indem es vor neurodegenerativen Erkrankungen und oxidativem Stress schützt. Dies kann die neuronale Gesundheit und Kommunikation unterstützen11.

Weitere Cannabinoidrezeptoren und verwandte Systeme

Neben CB1- und CB2-Rezeptoren gibt es noch weitere Rezeptoren und Systeme, die mit dem Endocannabinoid-System in Verbindung stehen:

• 5HT1A-Rezeptoren: Cannabidiol (CBD) aktiviert 5HT1A-Rezeptoren, wodurch antidepressive und angstlösende Wirkungen hervorgerufen werden.
• TRPV-Kanäle: CBD ist in der Lage Capsaicin, den scharfen Inhaltsstoff in Chili, von TRPV1-Kanälen zu verdrängen. Gleichzeitig erhöht CBD jedoch genauso wie Capsaisin die intrazellulären Kalzium-Konzentrationen.
• Orphan Rezeptoren (GPR18, GPR55 und GPR119): CBD wirkt als GPR55-Antagonist, blockiert also den Rezeptor [17]. Das psychotrope THC wirkt wie der Lysophosphatidylinositol als Agonist. GRP119-Agonisten können also die Glucosehomöostase verbessern.
• Opioid-Rezeptoren: Cannabinoid- und Opioidrezeptoren sitzen zum Teil auf denselben Nervenzellen und interagieren miteinander.

Medizinische Anwendungen von Cannabinoiden

Seit März 2017 haben bestimmte Patientinnen Anspruch auf Cannabis, das durch Ärztinnen verschrieben werden kann. Cannabinoide sind eine Klasse von Verbindungen, die mit den Cannabinoid-Rezeptoren interagieren. Die 3 Arten von Cannabinoiden sind Phytocannabinoide (natürlich aus der Flora gewonnen), Endocannabinoide (endogen) und synthetische Cannabinoide (künstlich hergestellt). Cannabinoide können als psychoaktive Droge konsumiert werden. In Deutschland ist seit 2017 auch der Einsatz in der Medizin unter bestimmten Bedingungen erlaubt. Erbrechen im Kindesalter im Rahmen der Chemotherapie und der Einsatz als zusätzliches Medikament in der Therapie von chronischen Schmerzen. Die Verordnung erfolgt auf einem Betäubungsmittelrezept und muss bei der Krankenkasse bei der erstmaligen Verordnung beantragt werden.

Für medizinisches Cannabis liegt keine ausreichende wissenschaftliche Evidenz aus klinischen Studien vor, die eine explizite Verordnung bei einer definierten entzündlich-rheumatischen Erkrankung zur Krankheitsmodifikation oder zur symptomatischen Therapie begründet. Für den Einsatz bei (vor allem neuropathischen) Schmerzen, Schlafstörungen und zur Verbesserung der Lebensqualität liegen positive Daten aus der Behandlung chronischer Schmerzpatienten und neurologischer Erkrankungen vor. Diese können in Einzelfällen die Anwendung bei ausgewählten Patienten mit rheumatischen Erkrankungen im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzepts rechtfertigen. Eine Verordnung kann dann im Rahmen der gesetzlichen Rahmenbedingungen der Verordnungsfähigkeit (§ 31 Abs. Einschränkend ist zu erwähnen, dass Daten zur Dosis, Langzeiteffekten und Nebenwirkungen nicht in ausreichendem Maße vorliegen. Ein Abhängigkeitspotential sollte berücksichtigt werden. Bei chronischen Schmerzerkrankungen kann eine Opioidreduktion mit medizinischem Cannabis erzielt werden.

THC wird unter anderem bei chronischen Schmerzen, Multipler Sklerose oder Übelkeit infolge einer Chemotherapie eingesetzt.

Risiken und Nebenwirkungen

Cannabinoide können als psychoaktive Droge konsumiert werden. Die Struktur von Tetrahydrocannabinol (THC): die psychoaktive Komponente von Cannabis Bild: „THC“ von Harbin. THC ahmt nicht die Wirkungen von lokal freigesetzten Endocannabinoiden nach (z. B. Cannabinoide binden an Cannabinoid-Rezeptoren:Neurotransmitter (einschließlich Dopamin) strömen in den synaptischen Spalt, wodurch Calzium in höheren Konzentrationen in die Postsynapse einströmt. Der Einstrom ist größer als bei natürlichen Reizen. Die höhere Menge an Neurotransmittern erzeugt das mit Cannabis verbundene „High“. THC wirkt über Cannabinoid-Rezeptoren und aktiviert das Belohnungssystem des Gehirns. Tetrahydrocannabinol stört auch die Funktion des Kleinhirns und der Basalganglien, die Gleichgewicht, Körperhaltung, Koordination und Reaktionszeit regulieren. Das 1. Bild zeigt die normale Aktivität und das 2. Bild die Aktivität bei Zugabe von THC. Die Kinetik variiert für Cannabinoide, die in der Medizin nicht zugelassen sind (z. B. Durch CYP1A2 metabolisierte Medikamente werden nach dem Konsum von Cannabinoiden (z. B. 1. 2. Benzodiazepine) oder Haloperidol erscheinen wirksamer als herkömmliche Antiemetika (z. B. Dronabinol kann andere stark proteingebundene Medikamente verdrängen → ↑ Nebenwirkungen (z. B. Beruhigungsmittel (z. B.

Es ist wichtig anzumerken, dass die Wirkungen von THC und CBD auf die Aktivierung der Cannabinoid-Rezeptoren und die neuronale Kommunikation komplex sind und von vielen Faktoren abhängen, einschließlich der Dosis, der individuellen Empfindlichkeit und der Wechselwirkungen mit anderen Neurotransmittersystemen.

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