Neurodegenerative Erkrankungen: Generative Schäden im Gehirn – Ursachen und Mechanismen

Neurodegenerative Erkrankungen stellen eine wachsende Herausforderung für die alternde Weltbevölkerung dar. Sie sind gekennzeichnet durch den fortschreitenden Verlust von Nervenzellen und -funktionen im Gehirn, was zu einem Verlust von Gedächtnis, Bewegung und Wahrnehmung führt. Da es derzeit keine Heilung für diese Erkrankungen gibt, konzentriert sich die Forschung auf das Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen und die Entwicklung von Therapien zur Verlangsamung des Fortschreitens der Krankheit oder zur Regeneration betroffener Neuronen.

Was sind neurodegenerative Erkrankungen?

Neurodegenerative Erkrankungen umfassen eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch eine fortschreitende Degeneration der Struktur und Funktion des zentralen Nervensystems (ZNS) oder des peripheren Nervensystems gekennzeichnet sind. Diese Degeneration führt zu einem Verlust von Gehirnfunktionen wie Gedächtnis, Bewegung und Wahrnehmung. Da es keine bekannte Möglichkeit gibt, die fortschreitende Degeneration der Neuronen rückgängig zu machen, gelten diese Krankheiten als unheilbar.

Die späte Manifestation klinischer Symptome, in der Regel Jahre oder sogar Jahrzehnte nach dem Ausbruch der Krankheit, erschwert nach wie vor Therapien zur Verhinderung des Fortschreitens der Krankheit oder zur Regeneration oder zum Ersatz der betroffenen Neuronen. Neurodegenerative Krankheiten können altersbedingt auftreten, wie bei der Alzheimer-Krankheit (AD) und der Parkinson-Krankheit (PD), oder aufgrund von genetischen Mutationen, die die Funktion der Nervenzellen beeinträchtigen, wie bei der Chorea Huntington, früh einsetzender Alzheimer oder Parkinson und Amyotrophe Lateralsklerose (ALS). Darüber hinaus weisen neurodegenerative Erkrankungen eine Vielzahl von pathologischen Überschneidungen auf.

Beispiele für neurodegenerative Erkrankungen

Zu den bekannten neurodegenerativen Erkrankungen zählen unter anderem:

• Alzheimer-Krankheit: Die häufigste Form der Demenz, gekennzeichnet durch Gedächtnisverlust, kognitive Beeinträchtigungen und Verhaltensänderungen.
• Parkinson-Krankheit: Eine Bewegungsstörung, die durch Zittern, Steifheit, langsame Bewegungen und Gleichgewichtsprobleme gekennzeichnet ist.
• Huntington-Krankheit: Eine erbliche Erkrankung, die zu unwillkürlichen Bewegungen, kognitiven Beeinträchtigungen und psychiatrischen Störungen führt.
• Amyotrophe Lateralsklerose (ALS): Eine fortschreitende Erkrankung, die die Nervenzellen im Gehirn und Rückenmark betrifft und zu Muskelschwäche, Lähmung und schließlich zum Tod führt.
• Vaskuläre Demenz: Eine Form der Demenz, die durch Schädigung der Blutgefäße im Gehirn verursacht wird.

Gemeinsame Pathologische Prozesse

Trotz der Vielfalt neurodegenerativer Erkrankungen weisen sie bestimmte Schlüsselprozesse auf, die bei vielen dieser Erkrankungen auftreten. Dazu gehören:

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• Proteinopathien: Die Ansammlung von fehlgefalteten Proteinen im Gehirn.
• Neuroinflammation: Chronische Entzündung im Gehirn.
• Mitochondriale Dysfunktion: Störungen in den Mitochondrien, den Kraftwerken der Zelle.
• RNA-Fehler: Fehler in der RNA-Verarbeitung und -Funktion.
• Veränderte Zellsignalübertragung: Störungen in der Kommunikation zwischen Zellen.

Proteinopathien: Fehlfaltung und Aggregation von Proteinen

Bei den meisten, wenn nicht sogar allen Proteinopathien erhöht eine Veränderung der dreidimensionalen Faltungskonformation die Tendenz eines bestimmten Proteins, an sich selbst zu binden. Die Fehlfaltung des Proteins kann sowohl zu einem Verlust seiner üblichen Funktion als auch zu einem toxischen Funktionsgewinn führen. In dieser aggregierten Form ist das Protein resistent gegen den Abbau. Diese Ablagerungen von unlöslichen Peptiden oder Proteinen sammeln sich mit der Zeit an und werden mit zunehmendem Alter der Neuronen immer toxischer.

Bestimmte Risikofaktoren können die Selbstassemblierung eines Proteins und damit die Proteinopathie begünstigen. Dazu gehören eine erhöhte Expression, destabilisierende Veränderungen in der primären Aminosäuresequenz des Proteins, posttranslationale Modifikationen, Temperatur- oder pH-Veränderungen. Fortschreitendes Alter ist ein starker Risikofaktor - im alternden Gehirn können sich mehrere Proteopathien überschneiden.

Neuroinflammation: Entzündungsreaktionen im Gehirn

Mikroglia, die primären Immunzellen im ZNS, werden bei einer Störung der physiologischen Homöostase aktiviert. Aktivierte Mikroglia zerstören Krankheitserreger, entfernen geschädigte Zellen, eliminieren toxische Substanzen, setzen neurotrophe Faktoren frei und fördern die Gewebereparatur und -neubildung. Eine enge Koordination zwischen aktivierten Mikroglia, Astroglia und Neuronen ist jedoch für die Gewebereparatur und die Bekämpfung von Infektionen gesunder ZNS-Zellen unerlässlich.

Bei neurodegenerativen Erkrankungen scheinen die positiven Auswirkungen der Neuroinflammation reduziert zu sein, und eine übermäßige Entzündung führt stattdessen zum Verlust von Nervenzellen. Die reaktive Mikrogliose, die chronische Aktivierung der Mikroglia, ist ein Kennzeichen mehrerer neurodegenerativer Erkrankungen und wird mit dem Fortschreiten von Alzheimer und Parkinson in Verbindung gebracht. Zu den treibenden Faktoren gehören aggregiertes α-Synuclein und A-β-Amyloid oder unausgewogene Neurotransmitter.

Mitochondriale Dysfunktion: Störungen der Energieversorgung

Pathologische und physiologische Beweise zeigen mitochondriale Dysfunktion bei allen wichtigen neurodegenerativen Krankheiten. Katalysiert durch Eisen, Kupfer und redoxaktive Spurenmetalle, spielt metallvermittelter oxidativer Stress eine Schlüsselrolle bei mitochondrialer Dysfunktion. kausal für neurodegenerative Erkrankungen ist.

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Zelluläre Kommunikation und Signalübertragung

Zelluläre Kommunikation und Signalübertragung sind der Schlüssel zur Koordinierung der Funktionen der verschiedenen Zelltypen, aus denen Organismen bestehen. Auf der Grundlage der Theorie der neurovaskulären Einheit tragen abnormale Zell-Zell-Kommunikation, z. B. gestörter präsynaptischer Input, sowie gestörte intrazelluläre Signalübertragung zur Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen bei. Der Mechanismus dahinter ist noch nicht vollständig geklärt, es wird angenommen, dass eine Fehlfunktion der Astrozyten eine zentrale Rolle spielt. Das Konzept der neurovaskulären Einheit unterstreicht, dass die Zell-Zell-Signalübertragung zwischen den verschiedenen neuronalen, glialen und vaskulären Kompartimenten der Homöostase der normalen Gehirnfunktion zugrunde liegt.

RNA-Fehler

Nicht-kodierende RNAs sind verschiedene Klassen von RNA-Molekülen, die nicht in Proteine übersetzt werden. RNA-Fehlern bei menschlichen neurodegenerativen Erkrankungen getestet.

Ursachen und Risikofaktoren

Die Ursachen neurodegenerativer Erkrankungen sind komplex und oft nicht vollständig verstanden. Es wird angenommen, dass eine Kombination aus genetischen, umweltbedingten und altersbedingten Faktoren eine Rolle spielt. Zu den bekannten Risikofaktoren gehören:

• Alter: Das Risiko für die meisten neurodegenerativen Erkrankungen steigt mit dem Alter.
• Genetik: Einige neurodegenerative Erkrankungen sind erblich bedingt, während andere mit genetischen Mutationen in Verbindung gebracht werden.
• Umweltfaktoren: Exposition gegenüber bestimmten Toxinen, Chemikalien oder Infektionen kann das Risiko für bestimmte neurodegenerative Erkrankungen erhöhen.
• Lebensstilfaktoren: Faktoren wie Ernährung, Bewegung und Rauchen können ebenfalls eine Rolle spielen.

Elektromagnetische Felder und neurodegenerative Erkrankungen

Ob ein Zusammenhang zwischen elektromagnetischen Feldern und neurodegenerativen Erkrankungen besteht, wird innerhalb der Wissenschaft seit vielen Jahren untersucht. Das Bundesamt für Strahlenschutz (BfS) verfolgt hierfür die Studienlage und geht Hinweisen mit eigener Forschung weiter nach.

Frühere epidemiologische Studien lieferten Hinweise, dass einige neurodegenerative Erkrankungen vermehrt auftreten können bei beruflicher Exposition (Ausgesetztsein) gegenüber niederfrequenten Magnetfeldern. Dies betrifft ALS und Alzheimer-Demenz. Eine Meta-Analyse von 42 Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien aus dem Jahr 2013 deutet auf einen Zusammenhang zwischen der beruflichen Exposition mit niederfrequenten Magnetfeldern und neurodegenerativen Erkrankungen hin. Diese Hinweise wurden in einer Metaanalyse aus dem Jahr 2019 teilweise bestätigt. Es wurde ein um ca. zehn Prozent erhöhtes Risiko ermittelt, an ALS oder Alzheimer-Demenz zu erkranken.

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Ein erhöhtes Risiko, an ALS zu erkranken, zeigte sich bei Arbeitern, die beruflich niederfrequenten Magnetfeldern ausgesetzt waren. Das ergab eine Auswertung von zwanzig epidemiologischen Studien im Rahmen einer Meta-Analyse aus dem Jahr 2018. Neben der gemittelten Magnetfeldexposition gibt es Hinweise, dass auch Stromschläge, die bei beruflich Exponierten häufiger auftreten können, das Risiko für ALS erhöhen. Eine gepoolte Fall-Kontroll-Studie aus dem Jahr 2019 kam zu dem Schluss, dass Magnetfelder und Stromschläge möglicherweise unabhängig voneinander das Risiko für ALS erhöhen können. In dem aktuellsten systematischen Review aus dem Jahr 2021 zeigte sich ebenfalls ein schwacher, aber konsistenter Zusammenhang zwischen der beruflichen Exposition gegenüber niederfrequenten Magnetfeldern und dem Auftreten von ALS. Diese 27 Studien einschließende Meta-Analyse zeigten jedoch keinen Zusammenhang zwischen Stromschlägen und dem Auftreten von ALS. Ein Zusammenhang zwischen ALS und einem Wohnort in der Nähe von Hochspannungsleitungen wurde 2018 in einer Meta-Analyse von fünf Originalarbeiten nicht gefunden.

Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2018 von zwanzig epidemiologischen Studien zeigte bei beruflicher Magnetfeldexposition ein erhöhtes Risiko, an Alzheimer-Demenz zu erkranken. In einer neueren Studie aus dem Jahr 2020 wurden verschiedene berufsbegleitende Umstände im Zusammenhang mit dem Auftreten von Demenzen untersucht (Art und Komplexität der Arbeit sowie Passivität und Aktivität bei der Arbeit). Eine Schweizer Studie aus dem Jahr 2009 an der allgemeinen Bevölkerung (also nicht an beruflich Exponierten), lieferte Hinweise auf ein möglicherweise erhöhtes Risiko an Alzheimer-Demenz zu sterben bei Personen mit einem Wohnort von weniger als 50 Metern Entfernung zu einer Hochspannungsleitung (220 - 380 Kilovolt). Das Risiko stieg mit der Wohndauer. Eine methodisch ähnlich aufgebaute Studie aus dem Jahr 2013 konnte die Ergebnisse nicht in vollem Umfang bestätigen. Ein narratives Review aus dem Jahr 2020 fand eine widersprüchliche Studienlage zum Zusammenhang von niederfrequenten Magnetfeldern und Alzheimer-Demenz. Die Ergebnisse der einbezogenen Studien reichten von krankheitsmildernden über nichtvorhandene bis hin zu verstärkenden Effekten.

Zusammengefasst sind die Ergebnisse der einzelnen Studien für ALS und die Alzheimer-Demenz nicht konsistent. In der Gesamtschau zeigte die Mehrheit der Studien für Berufsgruppen, die im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung wesentlich höheren Magnetfeldexposition ausgesetzt sind, in dieselbe Richtung: Es scheint einen schwachen, aber konsistenten Zusammenhang zwischen der Exposition von niederfrequenten Magnetfeldern und dem Erkrankungsrisiko von ALS sowie Alzheimer-Demenz zu geben. Dieser Zusammenhang ist für ALS insgesamt stärker ausgeprägt als für Alzheimer-Demenz. Für Parkinson und multiple Sklerose wurde kein Zusammenhang mit Magnetfeldern gefunden.

Es bleibt unklar, ob es sich bei den beobachteten Zusammenhängen von niederfrequenten Magnetfeldern und neurodegenerativen Erkrankungen tatsächlich um Ursache-Wirkungsbeziehungen handelt. Ebenso unklar ist, welche Mechanismen zugrunde liegen könnten. Bei ALS und Alzheimer-Demenz spielen Entzündungen, oxidativer Stress und das Immunsystem wichtige Rollen. Aktuelle wissenschaftliche Arbeiten verfolgen die Hypothese, dass Magnetfelder diese Prozesse begünstigen könnten.

Diagnose

Die Diagnose neurodegenerativer Erkrankungen kann komplex sein und erfordert in der Regel eine Kombination aus neurologischer Untersuchung, neuropsychologischen Tests und bildgebenden Verfahren des Gehirns.

• Neurologische Untersuchung: Beurteilung von Gedächtnis, Sprache, Aufmerksamkeit, räumlichem Denken und anderen kognitiven Funktionen.
• Neuropsychologische Tests: Detaillierte Bewertung der kognitiven Fähigkeiten zur Identifizierung spezifischer Defizite.
• Bildgebende Verfahren des Gehirns: Magnetresonanztomographie (MRT) und Computertomographie (CT) können helfen, strukturelle Veränderungen im Gehirn zu erkennen.
• Liquoruntersuchung: Analyse der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit auf Biomarker, die auf neurodegenerative Prozesse hinweisen.

Behandlungsansätze

Obwohl es derzeit keine Heilung für neurodegenerative Erkrankungen gibt, gibt es verschiedene Behandlungsansätze, die helfen können, die Symptome zu lindern und den Krankheitsverlauf zu verlangsamen.

• Medikamentöse Therapie: Medikamente können eingesetzt werden, um Symptome wie Gedächtnisverlust, Bewegungsstörungen, Depressionen und Schlafstörungen zu behandeln.
• Physiotherapie: Kann helfen, die Beweglichkeit, Kraft und Koordination zu verbessern.
• Ergotherapie: Kann helfen, die Selbstständigkeit im Alltag zu erhalten und zu verbessern.
• Logopädie: Kann helfen, Sprach- und Schluckstörungen zu behandeln.
• Psychotherapie: Kann helfen, mit den emotionalen und psychischen Belastungen der Erkrankung umzugehen.
• Rehabilitation: Um die körperlichen Funktionen ab, um die Aktivität und Teilhabe der Patienten zu fördern und zu ermöglichen.

Neue Erkenntnisse und Forschungsansätze

Die Forschung zu neurodegenerativen Erkrankungen ist ein sich schnell entwickelndes Feld. Neue Erkenntnisse über die zugrunde liegenden Mechanismen der Erkrankungen führen zu vielversprechenden neuen Forschungsansätzen.

• Immuntherapie: Ansätze, die das Immunsystem modulieren, um schädliche Entzündungsreaktionen im Gehirn zu reduzieren und die Abfallbeseitigung zu fördern.
• Gentherapie: Ansätze, die darauf abzielen, genetische Defekte zu korrigieren, die zu neurodegenerativen Erkrankungen führen.
• Stammzelltherapie: Ansätze, die darauf abzielen, beschädigte Nervenzellen durch neue, gesunde Zellen zu ersetzen.
• Fokus auf NAD⁺-Stoffwechsel: Eine neue Studie aus den USA stellt dieses Grundprinzip nun infrage - zumindest im Tiermodell. Jede Zelle im Körper benötigt Energie, um zu funktionieren. Eine zentrale Rolle spielt dabei das Molekül NAD⁺ (Nicotinamidadenindinukleotid). Es ist an zahlreichen lebenswichtigen Prozessen beteiligt, etwa an der Energiegewinnung in den Mitochondrien, der Reparatur von DNA-Schäden oder der Kontrolle von Entzündungsreaktionen. Die neue Studie zeigt: Bei Alzheimer ist dieser Energiestoffwechsel im Gehirn besonders stark gestört. Zwar nimmt NAD⁺ mit dem Alter generell ab, doch im Gehirn von Alzheimer-Patienten und in entsprechenden Mausmodellen ist der Rückgang noch einmal deutlich ausgeprägter.

Medin und Alzheimer

In den Blutgefäßen des Gehirns von Alzheimer-Patienten lagert sich zusammen mit dem Protein Amyloid-β auch das Protein Medin ab. Diese sogenannte Co-Aggregation haben Forschende am Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) entdeckt. Ihre Beobachtung veröffentlichen sie jetzt im renommierten Fachmagazin Nature. Die Medin-Ablagerungen sind also tatsächlich eine Ursache für die Schädigung von Blutgefäßen.

Prävention

Da die Ursachen neurodegenerativer Erkrankungen komplex sind, gibt es keine garantierte Möglichkeit, diese zu verhindern. Es gibt jedoch bestimmte Maßnahmen, die ergriffen werden können, um das Risiko zu senken:

• Gesunde Ernährung: Eine ausgewogene Ernährung mit viel Obst, Gemüse und Vollkornprodukten kann dazu beitragen, das Gehirn gesund zu erhalten.
• Regelmäßige Bewegung: Körperliche Aktivität kann die Durchblutung des Gehirns verbessern und das Risiko für neurodegenerative Erkrankungen senken.
• Geistige Stimulation: Geistig aktiv zu bleiben, z. B. durch Lesen, Rätsel lösen oder neue Dinge lernen, kann dazu beitragen, die kognitiven Funktionen zu erhalten.
• Soziale Interaktion: Soziale Kontakte und Beziehungen können dazu beitragen, das Gehirn gesund zu erhalten und das Risiko für Depressionen und Isolation zu verringern.
• Vermeidung von Risikofaktoren: Vermeiden Sie Rauchen, übermäßigen Alkoholkonsum und die Exposition gegenüber bestimmten Toxinen und Chemikalien.
• Behandlung von Risikofaktoren: Eine rechtzeitige Behandlung der Risikofaktoren ist eine prinzipielle Vorbeugung der vaskulären Demenz möglich.

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