Die Migräne ist eine weit verbreitete neurologische Erkrankung, von der schätzungsweise 6-8 % der Männer und 12-17 % der Frauen betroffen sind. Die Diagnose basiert hauptsächlich auf der Anamnese und einer neurologischen Untersuchung, wobei apparative Zusatzuntersuchungen in der Regel nicht erforderlich sind. Akute Migräneattacken werden üblicherweise mit Analgetika, nichtsteroidalen Antirheumatika oder Triptanen behandelt, wobei Triptane im Allgemeinen ein günstiges Nebenwirkungsprofil aufweisen. Bei häufigen Migräneattacken sind sowohl nichtmedikamentöse als auch medikamentöse Prophylaxen angezeigt.
Nichtmedikamentöse und medikamentöse Migräneprophylaxe
Die Leitlinien empfehlen regelmäßigen Ausdauersport, Entspannungsverfahren, Stressbewältigung, einen regelmäßigen Tagesrhythmus und die Identifizierung sowie das Management von Triggerfaktoren als nichtmedikamentöse Maßnahmen. Für die medikamentöse Prophylaxe standen bisher Betablocker wie Propranolol und Metoprolol, Flunarizin, Amitriptylin und die Antikonvulsiva Valproinsäure und Topiramat zur Verfügung. Topiramat und OnabotulinumtoxinA haben sich bei der Behandlung chronischer Migräne als wirksam erwiesen, und es gibt Hinweise auf die Wirksamkeit anderer Substanzen wie Candesartan, denen jedoch die Zulassung für die Migräneprophylaxe fehlt.
Die Rolle von CGRP bei Migräne
Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) ist ein Polypeptid, das eine wichtige Rolle in Neuronen des zentralen und peripheren Nervensystems spielt. Es ist ein starker Vasodilatator und hat physiologische Bedeutung in der Neuroimmunologie, im Gastrointestinaltrakt und bei der Wundheilung. Die Entdeckung, dass CGRP während akuter Migräneattacken ausgeschüttet wird und dass Sumatriptan die Freisetzung von CGRP reduziert, führte zur Entwicklung von CGRP-Rezeptor-Antagonisten und monoklonalen Antikörpern zur Migräneprophylaxe.
Monoklonale Antikörper gegen CGRP oder den CGRP-Rezeptor
Monoklonale Antikörper gegen CGRP oder den CGRP-Rezeptor stellen eine wichtige Ergänzung zu den bisherigen Medikamenten zur Migräneprophylaxe dar. Mittlerweile sind mehrere monoklonale Antikörper zur Prophylaxe von episodischer und chronischer Migräne zugelassen. Erenumab ist ein Antikörper, der am CGRP-Rezeptor angreift, während Fremanezumab, Galcanezumab und Eptinezumab das CGRP-Molekül selbst blockieren. Die meisten dieser Antikörper werden subkutan injiziert, Eptinezumab wird intravenös verabreicht. Diese Antikörper zeichnen sich durch eine hohe Spezifität und eine gute Verträglichkeit aus. Aufgrund ihrer langen Halbwertszeit ist eine monatliche oder vierteljährliche Behandlung ausreichend.
Dosierung und Anwendungsweise
Fremanezumab, Galcanezumab und Eptinezumab sind für die prophylaktische Behandlung ab vier Migränetagen im Monat sowohl der episodischen als auch der chronischen Migräne zugelassen. Bis auf Eptinezumab, welches alle 12 Wochen intravenös verabreicht wird, werden sie subkutan injiziert.
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Wirksamkeit der monoklonalen Antikörper
Alle monoklonalen Antikörper wurden in placebokontrollierten Studien zur Prophylaxe der episodischen Migräne untersucht, wobei die Reduktion der Migränetage und die 50-%-Responderrate als Zielparameter dienten. Die 50-%-Responderraten lagen zwischen 39 % und 62 % bei episodischer Migräne und zwischen 27 % und 57 % bei chronischer Migräne. Die Reduktion der Migränetage im Vergleich zu Placebo betrug -1,3 bis -1,9 Tage für die episodische Migräne und -1,7 bis -2,5 Tage für die chronische Migräne pro vier Wochen. Es ist wichtig zu beachten, dass direkte Vergleiche zwischen den einzelnen Antikörpern aufgrund fehlender Head-to-Head-Studien nicht möglich sind. Patientenzentrierte Endpunkte wie Lebensqualität und Beeinträchtigung durch die Migräne verbesserten sich unter Verum signifikant mehr als unter Placebo.
Vergleich mit bisherigen Migräneprophylaktika
Bisher gibt es keine Studien, die einen direkten Vergleich mit den bisherigen zugelassenen Migräneprophylaktika durchgeführt haben. Indirekte Vergleiche deuten jedoch darauf hin, dass die Wirksamkeit der monoklonalen Antikörper nicht unbedingt besser ist als die der bisher verfügbaren Migräneprophylaktika. Ein Vorteil der monoklonalen Antikörper ist jedoch ihr günstiges Nebenwirkungsprofil.
Wirksamkeit bei Therapieversagen
Monoklonale Antikörper haben sich auch bei Patienten als wirksam erwiesen, bei denen die bisherige Migräneprophylaxe versagt hatte. In dieser Patientengruppe waren die monoklonalen Antikörper signifikant wirksamer als Placebo.
Wirkungseintritt und Therapiedauer
Die Wirkung der monoklonalen Antikörper setzt in der Regel schnell ein, wobei in einigen Studien bereits nach einer Woche ein signifikanter Unterschied zwischen Placebo und Verum beobachtet wurde. Ein Therapieversuch über drei Monate ist gerechtfertigt, da die Wirksamkeit im Zeitverlauf zuzunehmen scheint. Nach sechs bis neun Monaten sollte die Therapie unterbrochen werden, um zu überprüfen, ob eine Migräneprophylaxe noch notwendig ist.
Wechsel der Substanzgruppe und Kombinationstherapie
Es gibt erste Hinweise darauf, dass Patienten, die auf einen Antikörper gegen den CGRP-Rezeptor nicht ansprechen, bei einem CGRP-Antikörper eine Wirkung zeigen können und umgekehrt. Auch der umgekehrte Wechsel ist möglich. Studien deuten darauf hin, dass die Kombination von Fremanezumab mit traditionellen Migräneprophylaktika wirksamer sein kann als eine Monotherapie.
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Einfluss auf die Akutmedikation
Die Behandlung mit monoklonalen Antikörpern führte in den Zulassungsstudien zu einer signifikant stärkeren Reduktion der Einnahmetage der Akuttherapie im Vergleich zu Placebo.
Sicherheit und Verträglichkeit
Monoklonale Antikörper weisen ein sehr gutes Verträglichkeitsprofil auf, da sie sehr spezifisch wirken. Typische Nebenwirkungen sind Schmerzen an der Injektionsstelle und allergische Reaktionen bis hin zur Anaphylaxie. Gelegentlich werden auch Nasopharyngitis oder andere Infekte der oberen Atemwege beobachtet. Erenumab kann in seltenen Fällen zu einer schweren Obstipation führen. Da monoklonale Antikörper die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden können, treten keine zentralen Nebenwirkungen auf.
Potenzielle Sicherheitsbedenken
Da CGRP ein potenter Vasodilatator ist, sollten die Antikörper bei Patienten mit schwerwiegenden kardiovaskulären Erkrankungen oder einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse nicht eingesetzt werden. Bis weitere Sicherheitsdaten vorliegen, sollten auch Patienten mit einer COPD oder pulmonalen Hypertonie nicht behandelt werden. Dies gilt auch für Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen und Wundheilungsstörungen. Die monoklonalen Antikörper dürfen auch nicht in der Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden.
Anwendung von Atogepant
Mit Aquipta® (Atogepant) steht nun eine neue, gezielt wirkende Therapie zur Verfügung. Es ist der erste und einzige einmal täglich einzunehmende orale CGRP-Rezeptorantagonist in der Europäischen Union, der zur Prophylaxe sowohl der episodischen als auch der chronischen Migräne bei Erwachsenen mit mindestens vier Migränetagen pro Monat zugelassen wurde. Atogepant blockiert den Calcitonin-Gene-Related-Peptide (CGRP)-Rezeptor. CGRP spielt eine Schlüsselrolle in der Migränepathophysiologie, da es die Schmerzbahnen im trigeminalen System aktiviert und Gefäßerweiterungen sowie neurogene Entzündungen fördert. Durch die Hemmung dieses Signalwegs kann Atogepant die Häufigkeit von Migräneattacken reduzieren. Die empfohlene Dosierung beträgt 60 mg Atogepant einmal täglich. Die Einnahme der Tablette kann unabhängig von Mahlzeiten erfolgen. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4- oder OATP-Inhibitoren ist eine Dosisreduktion auf 10 mg einmal täglich erforderlich.
Anti-CGRP-Antikörper sind eine effektive und gut verträgliche Option in der Migräneprophylaxe, insbesondere bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf klassische Migränemedikamente.
Voraussetzungen der Erstattung
In Deutschland übernehmen die gesetzlichen Krankenkassen die Therapiekosten bei Patienten mit episodischer Migräne, wenn mindestens fünf zugelassene medikamentöse Prophylaktika (Betablocker, Flunarizin, Topiramat, Valproinsäure und Amitriptylin) nicht wirksam waren, nicht vertragen wurden oder Kontraindikationen bestehen. Bei Patienten mit chronischer Migräne wird zusätzlich empfohlen, dass diese nicht auf eine Therapie mit OnabotulinumtoxinA angesprochen haben. Für Erenumab konnte in einer Vergleichsstudie mit Topiramat eine bessere Verträglichkeit sowie eine bessere Effektivität nachgewiesen werden.
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