Die Migräne ist eine weit verbreitete neurologische Erkrankung, von der etwa 6-8 % der Männer und 12-17 % der Frauen betroffen sind. Die Diagnose basiert auf der Anamnese und einer klinisch-neurologischen Untersuchung, wobei apparative Zusatzuntersuchungen in der Regel nicht erforderlich sind. Akute Migräneattacken werden üblicherweise mit Analgetika oder nichtsteroidalen Antirheumatika behandelt. Wenn diese Medikamente nicht ausreichend wirksam sind, können Triptane eingesetzt werden. Bei häufigen Migräneattacken ist eine nichtmedikamentöse und medikamentöse Migräneprophylaxe angezeigt.
Nichtmedikamentöse und medikamentöse Migräneprophylaxe
Gemäß den Leitlinien umfassen die nichtmedikamentösen Maßnahmen regelmäßigen Ausdauersport, Entspannungsverfahren, Stressbewältigung, einen regelmäßigen Tagesrhythmus und die Identifikation sowie das Management von Triggerfaktoren. Für die medikamentöse Prophylaxe standen bisher Betablocker wie Propranolol und Metoprolol, Flunarizin, Amitriptylin und die Antikonvulsiva Valproinsäure und Topiramat zur Verfügung. Zur Behandlung der chronischen Migräne ist die Wirksamkeit von Topiramat und OnabotulinumtoxinA nachgewiesen. Es gibt auch wissenschaftliche Evidenz für weitere Substanzen wie Candesartan, denen jedoch die Zulassung für die Indikation Migräneprophylaxe fehlt.
Rolle von CGRP bei Migräne
Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) ist ein Polypeptid, das eine wichtige Rolle in Neuronen des zentralen und peripheren Nervensystems spielt. Es ist ein potenter Vasodilatator und hat physiologische Bedeutung in der Neuroimmunologie, im Gastrointestinaltrakt und bei der Wundheilung. Vor mehr als 30 Jahren entdeckten Goadsby und Edvinsson, dass CGRP während akuter Migräneattacken ausgeschüttet wird. Eine Behandlung mit subkutanem Sumatriptan reduzierte die Freisetzung von CGRP und behandelte erfolgreich akute Migräneattacken. Basierend auf diesen Beobachtungen wurden CGRP-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung akuter Migräneattacken entwickelt. Parallel dazu wurden humanisierte monoklonale Antikörper entwickelt, die am CGRP-Rezeptor angreifen oder direkt CGRP blockieren. Diese Antikörper wurden gezielt für die Prophylaxe der Migräne entwickelt.
Monoklonale Antikörper zur Migräneprophylaxe
Insgesamt wurden vier monoklonale Antikörper zur Prophylaxe der episodischen und chronischen Migräne entwickelt, von denen drei in Deutschland zugelassen sind. Erenumab ist ein Antikörper, der am CGRP-Rezeptor angreift, während Fremanezumab und Galcanezumab das CGRP-Molekül selbst blockieren. Die monoklonalen Antikörper sind hochspezifisch und zeigen eine im Vergleich zu den etablierten Prophylaxen sehr gute Verträglichkeit. Aufgrund ihrer langen Halbwertszeit muss die Behandlung nur einmal monatlich oder alle drei Monate erfolgen. Die Applikation erfolgt entweder subkutan (Erenumab, Galcanezumab, Fremanezumab) oder intravenös (Eptinezumab).
Wirksamkeit der monoklonalen Antikörper
Alle monoklonalen Antikörper wurden in placebokontrollierten Studien zur Prophylaxe der episodischen Migräne untersucht. Zielparameter waren die Reduktion der Migränetage und eine 50-%-Responderrate (Reduktion der Kopfschmerz- bzw. Migränetage um mindestens 50 %). Die 50-%-Responderraten für die monoklonalen Antikörper lagen zwischen 39 % und 62 % bei episodischer Migräne und zwischen 27 % und 57 % bei chronischer Migräne, wobei die Placeboraten in den einzelnen Studien unterschiedlich waren. Die Reduktion der Migränetage im Vergleich zu Placebo liegt zwischen −1,3 und −1,9 Tagen für die episodische Migräne und bei −1,7 bis −2,5 Tagen für die chronische Migräne pro 4 Wochen. Basierend auf den vorliegenden Daten können keine Aussagen zu einem Wirkvergleich zwischen den einzelnen Antikörpern gemacht werden, solange Head-to-Head-Studien fehlen.
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In allen Studien waren die patientenzentrierten Endpunkte wie Lebensqualität sowie die Beeinträchtigung durch die Migräne unter Verum signifikant mehr gebessert als unter Placebo.
Vergleich mit bisherigen Migräneprophylaktika
Leider hat keine der bisher durchgeführten Studien einen Vergleich mit den bisher verwendeten zugelassenen Migräneprophylaktika durchgeführt. Die Ergebnisse der HERMES-Studie, die Erenumab mit Topiramat vergleicht, stehen noch aus. Indirekte Vergleiche der 50-%-Responderraten lassen aber vermuten, dass die Wirksamkeit der monoklonalen Antikörper nicht besser ist als die der bisher verfügbaren Migräneprophylaktika.
Wirksamkeit bei Therapieversagen
Die monoklonalen Antikörper wurden auch bei Patienten eingesetzt, bei denen die bisherige Migräneprophylaxe versagt hatte. Therapieversagen war definiert als ein Nichtansprechen auf die Therapie, Therapieabbruch wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen oder bestehende Kontraindikationen und andere Einschränkungen. Die monoklonalen Antikörper waren bei dieser Patientengruppe signifikant wirksamer als Placebo.
Wirkungseintritt und Therapiedauer
Die Wirkung der monoklonalen Antikörper setzt fast sofort ein. In den Studien konnte zum Teil bereits nach einer Woche ein signifikanter Unterschied zwischen Placebogruppe und Verumgruppe gezeigt werden. Da die Wirksamkeit im Zeitverlauf zuzunehmen scheint, ist ein Therapieversuch über 3 Monate gerechtfertigt. Zeigt sich nach 3 Monaten kein Effekt, sollte die Therapie beendet werden. Für die klinische Anwendung wird empfohlen, die Therapie nach 6-9 Monaten zu unterbrechen, um zu überprüfen, ob eine Migräneprophylaxe noch notwendig ist. Aus den Langzeitstudien gibt es bisher keine Hinweise darauf, dass im Lauf der Zeit ein Verlust an Wirkung eintritt.
Wechsel der Substanzgruppe und Kombinationstherapie
Es gibt erste Hinweise darauf, dass Patienten, die auf einen Antikörper gegen den CGRP-Rezeptor nicht ansprechen, bei einem CGRP-Antikörper eine Wirkung zeigen. Auch der umgekehrte Wechsel ist möglich. Aus pharmakologischer Sicht würde dabei insbesondere ein Wechsel von einem CGRP-Rezeptor-Antikörper auf einen CGRP-Liganden-Antikörper oder vice versa Sinn ergeben.
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Bei den etablierten Migräneprophylaktika gab es keine Hinweise aus randomisierten Studien, dass die Kombination von 2 Migräneprophylaktika wirksamer ist als eine Monotherapie. Dies scheint aber zumindest für Fremanezumab nicht zu gelten. Hier gibt es eine Studie, die eine Überlegenheit von Fremanezumab gegenüber Placebo zeigt, wenn Fremanezumab zusätzlich zu einer Komedikation mit traditionellen Migräneprophylaktika eingesetzt wurde.
Einfluss auf die Akutmedikation
Die häufige Einnahme von Schmerz- oder Migränemitteln kann die Häufigkeit von Migräneattacken erhöhen und trägt das Risiko eines Kopfschmerzes durch Übergebrauch von Schmerz- oder Migränemitteln in sich. Daher ist es ein wichtiges Therapieziel, die Einnahmetage der Akuttherapie zu reduzieren. Dies gelang in den Zulassungsstudien mit monoklonalen Antikörpern signifikant besser als mit Placebo.
Sicherheit und Verträglichkeit
Monoklonale Antikörper wirken sehr spezifisch, was erklärt, warum sie ein sehr gutes Verträglichkeitsprofil haben. Die meisten Nebenwirkungen waren unter aktiver Therapie nicht häufiger als unter Placebo. Typische Nebenwirkungen sind Schmerzen an der Injektionsstelle und allergische Reaktionen bis hin zur Anaphylaxie. Gelegentlich werden auch eine Nasopharyngitis oder andere Infekte der oberen Atemwege beobachtet. Erenumab kann in seltenen Fällen zu einer schweren Obstipation führen, sodass Patienten auf diese Nebenwirkung hingewiesen werden müssen. Da monoklonale Antikörper die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden können, treten keine zentralen Nebenwirkungen auf.
Potenzielle Sicherheitsbedenken
In den randomisierten Studien wurden alle Patienten mit akuten oder schweren Begleiterkrankungen ausgeschlossen. Ebenfalls ausgeschlossen wurden Kinder und Jugendliche sowie Menschen im Alter über 65 Jahre. Daher gibt es keine Erfahrungen beim Einsatz der monoklonalen Antikörper in diesen Populationen. Da CGRP ein potenter Vasodilatator ist, sollten die Antikörper bei Patienten mit schwerwiegenden kardiovaskulären Erkrankungen oder einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse nicht eingesetzt werden. Die Risikogruppe umfasst Patienten mit koronarer Herzerkrankung, ischämischem Schlaganfall, TIA einer Subarachnoidalblutung, einer peripheren Arterienverschlusskrankheit und dem Morbus Raynaud. Bis weitere Sicherheitsdaten vorliegen, sollten auch Patienten mit einer COPD oder pulmonalen Hypertonie nicht behandelt werden. Dies gilt auch für Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen und Wundheilungsstörungen. Die monoklonalen Antikörper dürfen auch nicht in der Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden.
Wer sollte CGRP-Antikörper vermeiden?
Experten raten zur Vorsicht bei der Anwendung von Migräne-Antikörpern bei bestimmten Patientengruppen. Dazu gehören:
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- Patienten mit symptomatischer koronarer Herzerkrankung
- Patienten mit ischämischem Insult
- Patienten mit Subarachnoidalblutung
- Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit (PAVK)
- Patienten mit COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung)
- Patienten mit pulmonaler Hypertonie
- Patienten mit Morbus Raynaud
- Transplantationspatienten
- Schwangere und Stillende
- Kinder und Jugendliche (mangels Daten zur Verträglichkeit und Sicherheit)
- Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen oder Wundheilungsstörungen
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Zu den häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zählen bei Erenumab Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege. Diese traten jedoch unter Erenumab annähernd so häufig auf wie unter Placebo. Gleichermaßen verhielt es sich mit örtlichen Schmerzen und Juckreiz an der Einstichstelle. Auch zu Verstopfung (Obstipation) ist es im Zusammenhang mit der Anwendung von Erenumab gekommen, teils war diese so ausgeprägt, dass operative Eingriffe erforderlich wurden. Galcanezumab und Fremanezumab scheinen hinsichtlich des Profils der Nebenwirkungen mit Erenumab vergleichbar zu sein - mit Schmerzen an der Einstichstelle, Juckreiz und Obstipation. Unter Fremanezumab kam es zudem noch zu Blasenentzündungen, unter Galcanezumab zu Schwindel.
Voraussetzungen der Erstattung
Der Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (GBA) sieht eine Übernahme der Therapiekosten durch die gesetzliche Krankenversicherung bei Patienten mit episodischer Migräne vor, wenn mindestens die folgenden 5 zugelassenen medikamentösen Prophylaktika Betablocker (Metoprolol oder Propranolol), Flunarizin, Topiramat, Valproinsäure und Amitriptylin nicht wirksam waren, nicht vertragen wurden oder wenn gegen deren Einnahme Kontraindikationen oder Warnhinweise bestehen. Bei Patienten mit chronischer Migräne wird als zusätzliches Kriterium empfohlen, dass diese nicht auf eine Therapie mit OnabotulinumtoxinA angesprochen haben.
Fazit
Zusammengefasst sind die monoklonalen Antikörper gegen CGRP oder den CGRP-Rezeptor eine wichtige Ergänzung der bisherigen Medikamente zur Migräneprophylaxe. Bislang fehlen Head-to-Head-Studien, die die Wirksamkeit der CGRP-Antikörper untereinander, aber auch mit den bisher zugelassenen Medikamenten zur Prophylaxe der Migräne vergleichen. Aufgrund der hohen Kosten beschränkt sich die Erstattungsfähigkeit zulasten der gesetzlichen Krankenkasse allerdings auf Patienten, bei denen die bisher verfügbaren medikamentösen Therapien nicht wirksam waren, nicht vertragen wurden oder bei denen Kontraindikationen bestehen. Da es sich um eine neue Wirkstoffgruppe handelt, zu der bislang nur begrenzt klinische Erfahrungen vorliegen, sollten Nebenwirkungen konsequent an das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) gemeldet werden, um etwaige Risiken frühzeitig zu erfassen. Die Basis der Betreuung von Patienten mit Migräne sind weiterhin Patientenedukation sowie die Berücksichtigung der psychischen und somatischen Komorbidität. Einem Teil der Behandelten eröffnen die neuen Substanzen überhaupt erst die Möglichkeit, nichtmedikamentöse Therapien umzusetzen, da sie durch die Migränereduktion freie Zeit gewinnen. Viele Menschen mit schwerer Migräne erhielten erst spät moderne Migränemittel, beklagt die Deutsche Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG) Dabei sei insbesondere die Migräne-Spritze, sogenannte monoklonale Antikörper, zur Vorbeugung (Migräneprophylaxe) der episodischen und chronischen Migräne effektiv und gut verträglich, wie die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) erklärt. Gegen Migräneattacken und zur Vorbeugung werden aber nicht nur Medikamente empfohlen - auch der Lebensstil hat großen Einfluss.
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