Hirntumoren stellen eine erhebliche Herausforderung in der pädiatrischen Onkologie dar. Sie sind die häufigsten soliden Tumoren im Kindesalter und nach Leukämien die zweithäufigste Krebserkrankung bei Kindern. In Deutschland werden jährlich etwa 500 Kinder und Jugendliche mit einem Hirntumor diagnostiziert. Die Behandlung von Hirntumoren bei Kindern erfordert einen multidisziplinären Ansatz, der Neurochirurgie, Strahlentherapie und Chemotherapie kombiniert. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über die Chemotherapie bei Hirntumoren im Kindesalter, wobei der Schwerpunkt auf dem Medulloblastom liegt, dem häufigsten bösartigen Hirntumor in dieser Altersgruppe.
Medulloblastom: Ein häufiger bösartiger Hirntumor im Kindesalter
Das Medulloblastom ist der häufigste bösartige Hirntumor im Kindesalter. Es entsteht im Kleinhirn und kann durch sein Wachstum lebenswichtige Hirnzentren schädigen. Anhand von Gewebemerkmalen und genetischen Kriterien werden Medulloblastome heute in unterschiedliche Risikogruppen unterteilt, die einen völlig unterschiedlichen Verlauf nehmen können. Während bestimmte Subtypen aggressiv voranschreiten und Metastasen bilden, gibt es andere Formen, die durch eine intensive Kombinationstherapie aus Operation, Chemotherapie und Bestrahlung in der Regel geheilt werden können.
Innovative Forschung am Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg
Ein Forscherteam des Hopp-Kindertumorzentrums Heidelberg (KiTZ), des Deutschen Krebsforschungszentrums und des Universitätsklinikums Heidelberg (UKHD) hat mit einem neuartigen Verfahren untersucht, was bestimmte Tumoren auf zellulärer Ebene in die gutartigere oder bösartige Richtung lenkt. Als Modell diente ihnen ein bestimmter Medulloblastomtyp, der sich einerseits durch seine guten Heilungschancen und gleichzeitig durch besondere strukturelle Eigenschaften seines Gewebes auszeichnet: das Medulloblastom mit extensiver Nodularität (MBEN).
Beim MBEN grenzen sich innerhalb des Tumors kleine Gewebekammern ab, die weintraubenartig zusammenhängen. Tumorzellen, die sich in diesen Knoten befanden, waren nicht mehr teilungsaktiv und ihr genetisches Programm ähnelte denen ausgereifter Hirnzellen. In den Zwischenbereichen identifizierten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler dagegen unterschiedliche Zelltypen: Neben Immun- und Bindegewebszellen befanden sich dort auch deutlich aggressivere Tumorzellen, die sich weiterhin unkontrolliert teilten und deren genetisches Programm eher denen schnell wachsender Medulloblastome und unreifer Nervenzellen ähnelte. Im Laufe ihrer Wanderung in die Knoten reiften die Krebszellen jedoch wieder zu nervenähnlichen Zellen aus und teilten sich nicht mehr.
Kristian Pajtler, Kinderonkologe am KiTZ, DKFZ und UKHD und Leiter der Studie, erklärt die Ergebnisse so: „Bei einigen kindlichen Tumoren kommt es zu einer Blockade des normalen Entwicklungsprozesses. Die Krebszellen werden damit unreifen Vorläuferzellen ähnlich, die durch ein bestimmtes genetisches Programm teilungsaktiv bleiben. Bei den MBEN Tumoren funktioniert das anscheinend nur teilweise und viele der Zellen durchlaufen dann doch den halbwegs normalen Entwicklungsprozess einer Kleinhirnzelle und hören auf sich zu teilen. Das würde auch den meist günstigen Verlauf in diesem Tumortyp erklären.“
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Für ihre Analysen zerlegte das Team die Tumoren von neun jungen MBEN Patientinnen und Patienten in ihre einzelnen zellulären Bestandteile und analysierte das genetische Programm der einzelnen Zellen. Durch ein bioinformatisches Verfahren konnten sie anschließend rekonstruieren, wo genau sich diese Zellen innerhalb des Tumors befanden. Das Verfahren, das in Zusammenarbeit mit der Abteilung von Karsten Rippe vom DKFZ angewendet wurde, hat eine besondere Bedeutung für die Medulloblastom-Forschung, erklärt einer der beiden Erstautoren der Studie, David Ghasemi, Arzt und Wissenschaftler am KiTZ, UKHD und DKFZ. „Denn bisher ist es noch nie gelungen, Labormodelle für diesen Medulloblastomtyp zu entwickeln. Erst durch dieses Verfahren war es möglich, die einzelnen Zelltypen innerhalb des Tumors zu lokalisieren und nachzuvollziehen, wie sich die verschiedenen Bereiche innerhalb des Tumors unterscheiden.“
Die Blockade des Reifungsprozesses ist eine wichtige therapeutische Stellschraube, an der bereits geforscht wird, um einen bösartigen Verlauf bei Kindern abzuwenden und die Krebszellen wieder in eine gutartige Richtung zu lenken. „Möglicherweise bräuchten MBEN Tumoren hier nur einen kleinen Schubs“, sagt Kristian Pajtler.
Multimodale Therapie des Medulloblastoms
Um ein Medulloblastom zu behandeln, ist eine sehr intensive multimodale Therapie notwendig, die sowohl die chirurgische Resektion, eine intensive Chemotherapie sowie in einigen Fällen eine Bestrahlung umfasst. Die Behandlungsergebnisse zeigen in den letzten Jahren eine deutliche Verbesserung. Durch die beschriebene Kombinationstherapie werden heute 5-Jahresüberlebenswahrscheinlichkeiten von 70-80 % erreicht.
Innovative Therapieansätze mit Vismodegib
Dr. Catena Kresbach aus der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Ulrich Schüller hat in den letzten vier Jahren zusammen mit weiteren Wissenschaftlern intensiv an der Erforschung eines innovativen therapeutischen Ansatzes für die Medulloblastom Behandlung gearbeitet. Aus früheren Studien ist bekannt, dass oral (als Tablette) verabreichtes Vismodegib zwar sehr gute Ergebnisse bezüglich einer Tumorreduktion erzielt, bei Kindern allerdings schwerwiegende Nebenwirkungen an den Knochen hervorruft. Frau Dr. Kresbach und ihre KollegInnen konnten in ihren Untersuchungen zeigen, dass Injektion von Vismodegib in das Nervenwasser (sogenannte intraventrikuläre Therapie) zu einem deutlichen Rückgang der Tumorlast führt. Da eine solche intraventrikuläre Therapie bei Kindern mit Medulloblastomen bereits für das Chemotherapeutikum Methotrexat routinemäßig in der Klinik durchgeführt wird, bildet die Arbeit von Frau Dr. Kresbach eine wertvolle Grundlage, um Vismodegib als künftige Therapie für Medulloblastome im Kindesalter zu behandeln.
Hochmaligne Gliome: Seltene, aber aggressive ZNS-Tumoren
Hochmaligne (hochgradig bösartige) Gliome sind Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS). Sie gehören zu den soliden Tumoren und entstehen infolge einer Entartung von Zellen des Gehirns oder Rückenmarks. Da sie direkt vom Zentralnervensystem ausgehen, werden sie auch als primäre ZNS-Tumoren bezeichnet. Hochmaligne Gliome kommen im Kindes- und Jugendalter nur selten vor. Sie sind aber besonders bösartig, da sie schnell und aggressiv wachsen und dabei das gesunde Hirngewebe zerstören. Die Zellen dieser Tumoren können im Gehirn mehrere Zentimeter weit wandern und dadurch zur Bildung neuer Tumoren führen. Unbehandelt führen hochmaligne Gliome innerhalb von wenigen Monaten zum Tod.
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Formen hochmaligner Gliome
Hochmaligne Gliome machen etwa 15 bis 20 % der ZNS-Tumoren bei Kindern und Jugendlichen aus. Sie können in allen Altersgruppen vorkommen, Kinder vor dem dritten Lebensjahr sind allerdings nur sehr selten betroffen. Hochmaligne Gliome des Hirnstamms, so genannte "typische diffus intrinsische Ponsgliome" (sowie feingeweblich und molekulargenetisch diagnostizierte "diffuse Mittelliniengliome HR K27M mutiert WHO-Grad IV", sofern sie sich im Hirnstamm befinden), machen etwa ein Drittel aller hochmalignen Gliome aus. Etwa zwei Drittel der hochmalignen Gliome kommen in anderen Hirnbereichen, insbesondere in der Großhirnrinde, vor. Diese Gliome lassen sich anhand feingeweblicher Unterschiede, die Hinweise auf Herkunft und Bösartigkeit des Tumors geben, weiter unterteilen. Im Kindes- und Jugendalter kommen vor allem anaplastische Astrozytome Grad III und Glioblastome Grad IV vor. Andere Tumortypen sind ausgesprochen selten.
Ursachen und Risikofaktoren
Hochmaligne Gliome entstehen durch bösartige Veränderung (Entartung) von Zellen des Nervenstützgewebes, den Gliazellen. Bekannt ist, dass Kinder und Jugendliche mit bestimmten angeborenen Fehlbildungskrankheiten (zum Beispiel einem Li-Fraumeni-Syndrom oder Turcot-Syndrom) ein erhöhtes Risiko haben, an einem hochmalignen Gliom zu erkranken. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass Gliomzellen Veränderungen bestimmter Gene oder Chromosomen aufweisen. Auch durch eine Bestrahlungsbehandlung des Schädels im Kindesalter (zum Beispiel bei einer akuten Leukämie oder einem bösartigen Augentumor wie dem Retinoblastom) nimmt das Risiko für einen späteren Hirntumor zu. Eine Chemotherapie kann ebenfalls, wenn auch seltener, die Entstehung eines hochgradigen Glioms begünstigen.
Symptome
In der Regel entwickeln sich Krankheitszeichen (Symptome) bei Kindern und Jugendlichen mit hochmalignem Gliom aufgrund des schnellen Tumorwachstums im Laufe von wenigen Wochen oder Monaten. Die Symptome, die bei einem hochmalignen Gliom auftreten können, richten sich vor allem nach dem Alter des Patienten und danach, wo sich der Tumor im Zentralnervensystem befindet und wie er sich ausbreitet. Unspezifische Allgemeinsymptome treten unabhängig von der Lage des Tumors auf und ganz generell auch bei anderen Krankheiten, die nichts mit einem ZNS-Tumor zu tun haben. Die Ursache für diese Symptome ist meist der langsam zunehmende Druck im Schädelinneren (oder Rückenmarkskanal), der direkt durch den wachsenden Tumor bedingt ist und/oder durch eine vom Tumor verursachte Zirkulations- oder Abflussstörung der Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit (Liquor). Letztere kann auch zur Bildung eines so genannten "Wasserkopfes" (Hydrocephalus) führen. Lokale (spezifische) Symptome können Hinweise darauf geben, wo sich der Tumor im Zentralnervensystem befindet und welche Aufgabenzentren er dort beeinträchtigt. So kann ein hochmalignes Gliom im Bereich des Kleinhirns zum Beispiel Gleichgewichts- und Gangstörungen hervorrufen, während ein Tumor im Großhirn mit Krampfanfällen und ein Tumor im Bereich des Rückenmarks mit verschiedenartigen Lähmungen einhergehen können.
Diagnose
Findet der (Kinder-)Arzt durch Krankheitsgeschichte (Anamnese) und körperliche Untersuchung Hinweise auf einen bösartigen Tumor des Zentralnervensystems, wird er den Patienten in ein Krankenhaus überweisen, das auf Krebserkrankungen bei Kindern und Jugendlichen spezialisiert ist (Klinik für pädiatrische Onkologie/Hämatologie). Denn bei Verdacht auf einen solchen Tumor sind umfangreiche Untersuchungen und die Zusammenarbeit von Spezialisten unterschiedlicher Fachrichtungen notwendig, um festzustellen, ob tatsächlich ein ZNS-Tumor vorliegt und, wenn ja, um welche Art von Tumor es sich handelt und wie weit sich die Erkrankung im Körper ausgebreitet hat. Zur Diagnosestellung eines hochmalignen Glioms führen - nach erneuter sorgfältiger Anamnese und körperlicher sowie neurologischer Untersuchung - zunächst bildgebende Verfahren wie die Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT). Mit Hilfe dieser Methode lässt sich genau feststellen, ob ein Tumor des Zentralnervensystems vorliegt. Zur endgültigen Sicherung der Diagnose muss eine Gewebeprobe entnommen werden (Biopsie). Eine Ausnahme bilden die Hirnstammgliome (Ponsgliome) und die Gliomatosis cerebri, die bereits mit einer Magnetresonanztomographie und anhand bestimmter richtungsweisender Symptome mit ausreichender Sicherheit nachgewiesen werden können.
Therapie
Die Therapie der Wahl besteht darin, Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie miteinander zu kombinieren. Dabei erfolgt im ersten Schritt die Operation, im zweiten Schritt werden zeitgleich Chemo- und Strahlentherapie (simultan) verabreicht. Die Operation hat hierbei die größte Bedeutung, denn es hat sich gezeigt, dass das Ausmaß der neurochirurgischen Tumorentfernung den anschließenden Krankheitsverlauf am stärksten beeinflusst. Je radikaler die Tumorentfernung, umso besser ist in der Regel die Überlebenschance des Patienten. Eine Operation oder Bestrahlung kann jedoch nicht bei allen Kindern durchgeführt werden. Beispielsweise sind Operationen bei vielen Tumoren des Hirnstamms nicht möglich, ebenso wenig eine Bestrahlung bei Kindern unter drei Jahren sinnvoll. Im Rahmen vergangener Therapiestudien hat sich gezeigt, dass eine zusätzliche Chemotherapie die Behandlungsergebnisse eventuell verbessern kann. Bisher gibt es allerdings keine Behandlung, die sicher verhindern kann, dass der Tumor nicht in kürzester Zeit erneut wächst.
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Der wichtigste Schritt vor einer Behandlung besteht darin, eine Entscheidung darüber zu fällen, ob überhaupt eine Behandlung des Patienten erfolgen soll und wenn ja, ob sie auf eine Heilung (kurative Therapie) oder auf Schmerzlinderung (Palliativtherapie) ausgerichtet sein soll. Im Folgenden wird die aktuelle Standardtherapie-Empfehlung für Kinder und Jugendliche ab drei Jahren mit hochmalignem Gliom (Grad-IV-Gliome, anaplastisches Gliom Grad III, Ponsgliom, Gliomatosis cerebri) vorgestellt. Die Behandlungsempfehlung für Kinder unter drei Jahren weicht von dieser Therapieempfehlung vor allem dadurch ab, dass keine Strahlentherapie durchgeführt wird.
Der erste Schritt bei der Behandlung eines Patienten mit hochmalignem Gliom ist die möglichst radikale beziehungsweise maximal mögliche operative Entfernung des Tumors (Tumorresektion). Im Anschluss an die Operation oder, wenn der Tumor nicht operabel ist, an Stelle der Operation erfolgen eine Strahlentherapie und Chemotherapie. Die Behandlung besteht aus zwei großen Behandlungsabschnitten: der Induktionsphase (Anfangsbehandlung; Induktionstherapie) und der Erhaltungsphase (Konsolidierungstherapie). Die Induktionstherapie beginnt etwa zwei bis vier Wochen nach einer Operation beziehungsweiser einer bildgebenden Diagnose. Sie dauert sechs bis sieben Wochen und zielt darauf ab, einen nicht (vollständig) operablen Tumor so weit wie möglich zu verkleinern oder die nach einer kompletten Tumorentfernung möglicherweise im Körper verbliebenen Tumorzellen zu zerstören.
Im Rahmen der Strahlentherapie werden über einen Zeitraum von sechs bis sieben Wochen tägliche Strahlendosen von 1,8 Gray (Gy) von außen auf die zu behandelnde Region eingestrahlt. Die Gesamtstrahlendosis richtet sich nach dem Alter des Patienten und der Lage des Tumors: Bei Kindern unter sechs Jahren beträgt die Gesamtstrahlendosis 54 Gy, bei Kindern ab sechs Jahren 59,4 Gy. Bei Patienten mit einem Gliom des Hirnstamms (Ponsgliom) wird die Gesamtstrahlendosis auf 54 Gy begrenzt. Die Chemotherapie besteht aus einer Behandlung mit der Substanz Temozolomid (Temodal®), die vom ersten bis zum letzten Tag der Bestrahlung jeden Abend in Kapselform eingenommen wird. Dies gilt auch für die Wochenenden, auch wenn an Wochenendtagen nicht bestrahlt wird. An die Bestrahlung und parallele Chemotherapie schließt sich eine vierwöchige Therapiepause an.
Die Erhaltungs- oder Konsolidierungstherapie beginnt etwa vier Wochen nach Abschluss der Induktionstherapie, also im Anschluss an die Erholungsphase. Sie ist eine reine Chemotherapie und dauert etwa ein Jahr. Verabreicht wird wiederum Temozolomid. Das Medikament ist zunächst doppelt so hoch dosiert wie während der Bestrahlung und kann bei guter Verträglichkeit sogar noch in der Dosierung gesteigert werden. Die Therapie wird aber nur über jeweils fünf Tage durchgeführt, gefolgt von einer 23-tägigen Erholungsphase. Das bedeutet, dass die Temozolomid-Behandlung alle 28 Tage wiederholt wird.
Weitere Hirntumoren im Kindesalter
Neben Medulloblastomen und hochmalignen Gliomen gibt es weitere Hirntumoren, die im Kindesalter auftreten können:
- Astrozytome: Astrozytome sind insgesamt die häufigsten Hirntumore im Kindesalter. Pilozytische Astrozytome sind hirneigene Tumoren, die nahezu ausschließlich bei Kindern und jungen Erwachsenen vorkommen. Sie können sowohl im Klein- als auch im Großhirn entstehen. Dank ihrer gutartigen Natur besteht hier die Möglichkeit, eine Heilung durch komplette chirurgische Resektion zu erzielen.
- Ependymome: Diese Tumorentität ist bei Kindern vor allem im IV. Ventrikel in der hinteren Schädelgrube lokalisiert. Ependymome können gutartiger aber auch bösartiger Natur sein. Die Therapie richtet sich nach der Lokalisation und Dignität des Tumors. Ziel ist aber in der Regel eine komplette chirurgische Resektion. Sollte diese gelingen, ist bei den gutartigen Formen meist keine weitere Therapie nötig. Ist nur eine unvollständige Resektion möglich und/oder handelt es sich um bösartige Formen, sollte eine Nachbehandlung durch Bestrahlung und ggf. Chemotherapie erfolgen.
- Vestibularisschwannome (Akustikusneurinome): Diese gutartigen Tumore bilden sich aus den Hüllzellen des für das Gleichgewicht zuständigen Teils des VIII. Hirnnerven (Nervus vestibulocochlearis). Es gibt drei potenzielle Behandlungsmethoden: die operative Entfernung des Tumors, die gezielte Bestrahlung des Tumors (Radiochirurgie) und beobachtendes Zuwarten bei bekannt langsamem Tumorwachstum.
Die Rolle der Chemotherapie in der Behandlung von Hirntumoren
Die Chemotherapie spielt eine wichtige Rolle in der Behandlung von Hirntumoren im Kindesalter. Sie wird bei praktisch allen bösartigen Hirntumoren in der Weiterbehandlung zusätzlich zur Operation und Bestrahlung eingesetzt. Auch bei „gutartigen“ Tumoren, die nicht oder nicht vollständig entfernt werden konnten und die weiter wachsen, ist die Chemotherapie Bestandteil aktueller Behandlungskonzepte. Im Gegensatz zur Chirurgie und Strahlentherapie als nur „vor Ort“ wirkende Therapie, hat die Chemotherapie einen Effekt im ganzen Körper. Trotz dieses „Nachteiles“ kann sie dadurch auch kleine Fernabsiedlungen im Gehirn und Rückenmark erreichen.
Zielgerichtete Therapien
Auf der Basis der heute routinemäßig zur Verfügung stehenden molekulargenetischen Charakterisierung und Klassifizierung der kindlichen Hirntumore kann man bei Nachweis eine krankheitsverursachenden Mutation ggf. zusätzlich zur Chemotherapie sogenannte „Zielgerichtete Therapien" einsetzen. Bei einer zielgerichteten Therapie werden „Inhibitoren“ verabreicht, die gezielt die Folgen der spezifischen Mutation im Stoffwechsel des Tumors wieder abschalten sollen.
Chemotherapie bei Rückfällen
Für Rückfälle (Wiederkehr) von meist bösartigen Hirntumoren stehen entsprechende „Rezidivprotokolle“ zur Verfügung. Auch hier wird wenn möglich nochmals eine Operation vorgeschaltet.
Therapiefolgen und Spätfolgen
Die Therapiefolgen werden durch die Summe der Einflüsse des Tumors (Ausfälle vor der Operation), eines begleitenden Hydrozephalus (oder Komplikationen seiner Behandlung), der Operation, der Chemotherapie und der Bestrahlung bestimmt. Zu den möglichen Folgezuständen gehören Ausfallerscheinungen, Einbrüche der Gehirnleistung (Gedächtnis, Ausdauer, Erfassungsgabe, Konzentration, Orientierung), Wachstumsbehinderung, Hormondefizite, Hör- und Sehstörungen. Ein wichtiger Faktor für das Ausmaß der Spätfolgen ist auch das Alter bei Therapie.
Forschung zur Verbesserung der Therapie und Reduzierung von Spätfolgen
Die Kinderkrebsforschung leistet einen wichtigen Beitrag zur Entwicklung moderner, effizienter und gleichzeitig schonender Therapieverfahren, die die Heilungschancen für die betroffenen Kinder bereits deutlich erhöht haben. Dazu gehört auch, dass mit personalisierten Konzepten die Langzeitfolgen der Krebstherapie so weit wie möglich reduziert werden sollen.
Ein internationales Forschungsteam unter Leitung des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf (UKE) untersucht die neurokognitiven Auswirkungen von zwei Chemotherapieverfahren beim Medulloblastom, dem häufigsten bösartigen Hirntumor bei Kindern. Ziel der Wissenschaftler:innen ist es, die Behandlungsstandards der Krebstherapien bei Kindern weiter zu verbessern und therapiebedingte Langzeitfolgen zu minimieren.
Das Behandlungsnetzwerk für Kinder mit Hirntumoren (HIT)
Die Behandlung von Tumoren von Gehirn/Rückenmark (zentrales Nervensystem = ZNS) des Kindes- und Jugendalters ist grundsätzlich interdisziplinär angelegt und findet in Deutschland seinen wissenschaftlichen und strukturellen Rahmen im „Behandlungsnetzwerk für Kinder mit Hirntumoren“ (HIT) , welches von der Deutschen Kinderkrebsstiftung gefördert wird. Für die ganz überwiegende Zahl der Hirntumoren stehen entsprechende Behandlungsprotokolle zur Verfügung, die alle 5-10 Jahre neu aufgelegt werden. Durch Einbindung von Referenzzentren für Diagnostik und Therapie wird ein hohes Maß an Standardisierung, Qualitätskontrolle und Sicherheit für den Patienten erreicht.
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