Das Nervensystem ist ein komplexes Netzwerk, das durch das präzise Zusammenspiel von erregenden und hemmenden Impulsen gesteuert wird. An den Synapsen, den Schaltstellen zwischen Nervenzellen, findet die Übertragung von Informationen statt. Dabei spielen Neurotransmitter eine entscheidende Rolle. Neben der γ-Aminobuttersäure (GABA) ist Glyzin eine der wichtigsten hemmenden Überträgersubstanzen im zentralen Nervensystem. Der Chloridionenfluss, der durch die Aktivität von Glyzinrezeptoren und anderen Ionenkanälen moduliert wird, ist essenziell für die synaptische Hemmung und die Aufrechterhaltung eines ausgeglichenen Erregungs- und Hemmungszustands im Gehirn.
Die Rolle von Glyzin und Glyzinrezeptoren
Glyzin wird in Nervenendigungen in kleinen synaptischen Vesikeln gespeichert und bei Erregung an den Synapsen auf Zielneurone ausgeschüttet. Dort bindet es an spezifische Glyzinrezeptoren, welche porenartige Ionenkanäle in der Zellmembran von Neuronen ausbilden. Nach Bindung des Transmitters Glyzin öffnet sich der Rezeptor-Kanal, und Chlorid-Ionen strömen in die Zelle ein. Dieser Ionenfluss hemmt die Nervenreizleitung und dämpft das "Feuern" der Neurone.
Die Neurochemie erforscht die molekularen Mechanismen, welche Hemmung an zentralnervösen Schaltstellen zwischen Nervenzellen vermitteln. Dabei gilt ein besonderes Interesse der Funktion von Membranproteinen, welche Hemmung durch die Aminosäure Glyzin vermitteln oder regulieren. Durch die Herstellung von Mausmutanten für spezifische Subtypen von Glyzintransportern und Glyzinrezeptoren konnten wichtige Funktionen bei der Hemmung motorischer und Schmerzempfindungen übertragender Schaltkreise identifiziert werden. Diese Befunde sind für die Entwicklung neuer Neuropharmaka von Bedeutung.
Glyzintransporter: GlyT1 und GlyT2
Nach der Rezeptorbindung wird Glyzin durch hochaffine Transportsysteme, die sogenannten Glyzintransporter, in die Nervenendigung bzw. Gliazellen aufgenommen. Im Zentralnervensystem von Säugetieren sind zwei verschiedene Transporterproteine bekannt: GlyT1 und GlyT2.
GlyT1: Dieses Protein ist in den die Nervenzellen umgebenden Stütz- oder Gliazellen lokalisiert und hauptsächlich für die Terminierung der glyzinergen Neurotransmission verantwortlich.
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GlyT2: Dieses Protein ist hochspezifisch in Hemmung vermittelnden Interneuronen des Rückenmarks und Hirnstamms exprimiert und vermittelt die Wiederaufnahme von Glyzin in die vorgeschaltete Nervenendigung, wodurch die Bereitstellung von Glyzin für neue Übertragungsvorgänge gesichert wird.
Um die spezifischen Funktionen dieser Glyzintransporter präziser zu erhellen, wurden Mauslinien entwickelt, in denen die GlyT1- bzw. GlyT2-Gene inaktiviert sind. Diese Mauslinien stellen Tiermodelle für zwei seltene neurologische Erbkrankheiten des Menschen dar:
- Glyzinenzephalopathie: Diese Krankheit führt zu einer schweren Störung der Hirnentwicklung und Tod im frühen Kindesalter.
- Hereditäre Hyperekplexie ("Schreckkrankheit"): Schwere Formen dieser Krankheit können ebenfalls mit frühem Kindstod einhergehen.
Die Untersuchung der Mutantentiere ergab, dass GlyT1 hauptsächlich für die Terminierung der glyzinergen Neurotransmission verantwortlich ist, während GlyT2 die Wiederaufnahme von Glyzin in die vorgeschaltete Nervenendigung vermittelt und dadurch die Bereitstellung von Glyzin für neue Übertragungsvorgänge sichert.
Therapeutische Bedeutung der Glyzintransporter
Die an den Glyzintransporter-defizienten Mauslinien gewonnenen Erkenntnisse sind für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze von Bedeutung. Das GlyT1-Protein gilt derzeit als eines der wichtigsten Zielmoleküle für die Entwicklung neuer bei Schizophrenie wirksamer Pharmaka. Die genauen Ursachen dieser häufigsten psychiatrischen Erkrankung sind bisher ungeklärt. In Tierversuchen und klinischen Studien an Schizophreniepatienten konnte aber gezeigt werden, dass die verbesserte Aktivierung des Glyzin-abhängigen erregenden NMDA-Rezeptors durch direkte Glyzinsubstitution oder pharmakologische Hemmung der GlyT1-vermittelten Glyzinaufnahme typische Symptome der Schizophrenie deutlich reduziert. Etliche Forschungslabors in Pharmafirmen suchen deshalb nach klinisch nutzbaren Inhibitoren von GlyT1, da solche Stoffe für die Behandlung von Psychosen vielversprechend erscheinen.
Die jetzt durch Geninaktivierung erhaltenen Befunde lassen vermuten, dass derartige Therapieansätze möglicherweise mit erheblichen Nebenwirkungen behaftet sind, da GlyT1 vitale Funktionen an hemmenden Synapsen im Hirnstamm hat.
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Glyzinrezeptor α3 und Schmerzverarbeitung
In Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe Müller gelang außerdem bei Arbeiten an einem Subtyp des inhibitorischen Glyzinrezeptores, GlyRα3, die Identifikation eines bisher nicht bekannten Steuermechanismus bei der Schmerzverarbeitung. Mithilfe genetisch veränderter Mäuse konnte jener molekulare Signalweg aufgeklärt werden, der bei Entzündungen zu einer verstärkten Schmerzreizleitung vom Rückenmark zum Gehirn führt.
Entzündungsreaktionen, die als Folge einer Gewebeverletzung entstehen können, gehen typischerweise mit einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber Schmerzen einher. Hierbei führen Reize, die bereits unter Normalbedingungen als schmerzhaft empfunden werden, zu einer massiv verstärkten Schmerzreaktion (Hyperalgesie), und an sich neutrale Reize, wie beispielsweise leichte Berührungen, können heftige Schmerzen auslösen (Allodynie). Diese inflammatorische Sensitisierung gegenüber Schmerzreizen ist z. T. auf eine erhöhte Erregbarkeit der peripheren Nervenzellen zurückzuführen. Hierbei spielen Prostaglandine, eine Klasse von Botenstoffen, die während Entzündungsreaktionen ausgeschüttet werden, eine zentrale Rolle. So beruht die Wirkungsweise von Schmerzmitteln wie Aspirin auf der Hemmung der Prostaglandin-Synthese.
Interessanterweise werden Prostaglandine, insbesondere der Subtyp E2 (PGE2), nicht nur von Zellen in der unmittelbaren Umgebung des Entzündungsherdes produziert, sondern auch im Rückenmark steigt der Prostaglandin-Spiegel massiv an. Das eingehende Schmerzsignal wird somit im Rückenmark über eine PGE2-abhängige Signalkaskade nochmals verstärkt. Diese Verstärkung erfolgt in den oberflächlichen Schichten des Rückenmarks, dem dorsalen Horn.
Ziel der Arbeit war ursprünglich, die Funktion des GlyRα3-Subtyps zu verstehen. Hierzu wurden Gewebeschnitte des Rückenmarks von Mäusen mit Fluoreszenz-markierten Antikörpern gegen GlyRα3 inhibiert. Diese Versuche ergaben für GlyRα3 eine spezifische Lokalisation im dorsalen Horn des Rückenmarks, was auf eine mögliche Funktion des Rezeptors in der Schmerzreizleitung hinwies. Aus elektrophysiologischen Untersuchungen war bekannt, dass die Nervenimpulsleitung von Neuronen des dorsalen Horns durch Prostaglandine moduliert wird und dass hierbei Glyzin-Rezeptoren beteiligt sind. So zeigten elektrophysiologische Messungen an Rückenmarksschnitten von GlyRα3-defizienten Tieren nicht die typische Hemmung der Glyzin-abhängigen Nervenreizleitung.
Um herauszufinden, welche Rolle GlyRα3 in der physiologischen Schmerzantwort hat, wurde die Schmerzempfindlichkeit von GlyRα3-defizienten mit der von normalen Mäusen verglichen. Beide Tiergruppen reagierten in gleicher Weise auf akute Schmerzreize. Zusammenfassend zeigen diese Versuche, dass die Hemmung von GlyRα3 essentiell ist für die nach Entzündungen gesteigerte Schmerzreizleitung durch Rückenmarksneurone.
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Auf molekularem Niveau löst die Bindung des Prostaglandins PGE2 an Zelloberflächenrezeptoren die Aktivierung einer Signalkaskade aus, die zur Übertragung von Phosphatgruppen auf GlyRα3 führt. Hierdurch wird der Rezeptor inaktiviert und kann seine hemmende Wirkung auf die Schmerzreizleitung nicht mehr ausüben. Letztlich führt dies zu einer gesteigerten Aktivität der Rückenmarksneurone, das Schmerzsignal wird somit stärker.
VGLUT und der Chlorid-Glutamat-Austausch
Wissenschaftler um Prof. Jürgen Klingauf haben eine Protein-Sonde weiterentwickelt, mit der sie Chloridfluss-Änderungen bei der Reizweiterleitung in Nervenzellen messen können. Die Sonden werden in synaptischen Vesikel gebildet. Nervenzellen im Gehirn kommunizieren mithilfe spezieller Botenstoffe, sogenannter Neurotransmitter. Sie übertragen Signale von Zelle zu Zelle. Dieser Prozess findet allerdings nur statt, wenn den Verbindungen zwischen zwei Zellen, den Synapsen, ausreichend Neurotransmitter an den richtigen Stellen zur Verfügung stehen. Bei erregenden Nervenzellen ist dies Glutamat, das vor allem als Geschmackverstärker bekannt ist. Beim körpereigenen Glutamat handelt es sich dagegen um einen der wichtigsten Botenstoffe im zentralen Nervensystem. Nervenzellen speichern Glutamat in kleinen Bläschen in Synapsen. Wenn Nervenzellen erregende Signale an andere Zellen weitergeben, schütten sie in ihren Synapsen Glutamat aus, das die anderen, empfangenden Zellen elektrisch erregt.
Für ihre Studie haben Wissenschaftler erstmals mithilfe des sogenannten Live-Cell-Imaging, also der Mikroskopie von lebenden Zellen, den Befüllungsprozess der Bläschen mit Glutamat beobachtet. Sie konnten zeigen: Wie viel Glutamat in die Bläschen von Zellfortsätzen gelangt, hängt vor allem vom Chlorid-Gehalt innerhalb der Bläschen ab. Wissenschaftler hatten bereits einen Zusammenhang zwischen Chlorid und Glutamat bei der Befüllung der Bläschen in Synapsen vermutet. Chlorid liegt in Form von Natriumchlorid - also Kochsalzlösung - in Synapsen vor und leitet elektrische Signale weiter. Die aktuelle Studie zeigt: Wenn sich die Bläschen mit Glutamat auffüllen, strömt Chlorid in gleichem Umfang nach draußen in den sogenannten extrazellulären Raum. Das macht die Glutamat-Aufnahme erst möglich.
Entscheidend für diesen Austausch von Glutamat und Chlorid ist ein Protein, der sogenannte Glutamat-Transporter VGLUT (vesicular glutamate transporter). Dieser Glutamat-Transporter ersetzt Chlorid-Ionen mit Glutamat, angetrieben wird der Prozess von Protonen mit der Protonenpumpe H+-ATPase. „Glutamat-Transporter arbeiten wie eine Pumpe, die gleichzeitig Glutamat in die Bläschen pumpt und ihnen Chlorid und Protonen entzieht“, erklärt Jürgen Klingauf. Ohne den Glutamat-Transporter würde kein Glutamat in die Bläschen gelangen.
Das Auffüllen der Bläschen mit Glutamat in allen erregenden Synapsen ist entscheidend dafür, wie gut unser Nervensystem funktioniert: Je mehr die Bläschen mit Glutamat gefüllt sind, desto größer kann die elektrische Antwort von Synapsen auf ein Signal sein, desto besser ist also die synaptische Verbindung zwischen zwei Zellen. Das wiederum wirkt sich darauf aus, wie gut sich jemand erinnern oder Informationen verarbeiten kann. Kommt es zu einem Ungleichgewicht der Chlorid-Menge innerhalb und außerhalb der Zelle, kann der Glutamat-Transporter weniger körpereigenes Glutamat in die Bläschen der Zellfortsätze pumpen. Wissenschaftler vermuten einen Zusammenhang zwischen diesem Ungleichgewicht der Chlorid-Menge und Krankheiten wie Schizophrenie, Alzheimer, Parkinson und Epilepsie.
Bisherige Studien hatten den Glutamat-Fluss lediglich in vitro untersucht, also nicht in lebenden Nervenzellen. Bekannt war: Chlorid kann den Glutamatfluss durch den Glutamattransporter beeinflussen. Man konnte aber nicht nachweisen, dass das Chlorid am Ende dieses Prozesses nicht mehr in den Bläschen ist. Die Münsteraner machten ihre Versuche erstmals in lebenden Nervenzellen von Mäusen und konnten auf diese Weise beobachten, dass die Membran der Bläschen durch den Glutamattransporter für Chlorid durchlässig ist.
Hyperpolarisation und Chloridionen
Hyperpolarisation ist ein biologischer Prozess, bei dem das Membranpotential einer Zelle negativer wird als das normale Ruhepotenzial. Dieser Zustand entsteht aufgrund des erhöhten Ausstroms von Kaliumionen oder des Einstroms von Chloridionen in die Zelle, und er spielt eine wesentliche Rolle in der Regulierung von Nervenzellaktivitäten und der Erzeugung von Aktionspotentialen.
Hyperpolarisation bezeichnet die Erhöhung des Membranpotenzials einer Zelle, wodurch es negativer wird als das Ruhepotenzial. Dies geschieht oft durch den Ausstrom von Kaliumionen (K+) oder den Einstrom von Chloridionen (Cl-), wodurch die Neuronen weniger wahrscheinlich ein Aktionspotenzial erzeugen. Ein Hyperpolarisationseffekt tritt häufig an inhibitorischen Synapsen im zentralen Nervensystem auf.
Die Hyperpolarisation spielt eine kritische Rolle im Nervensystem, indem sie die Zeit zwischen aufeinanderfolgenden Aktionspotenzialen verlängert. Dies ist entscheidend für Prozesse wie die Signalmodulation und die Anpassung der Reaktionsfähigkeit von Neuronen. Darüber hinaus trägt Hyperpolarisation zur Regulierung von Erregungsschwellen bei. In der Forschung und Pharmakologie erforscht man gezielt Medikamente, die Ionenkanäle beeinflussen, um die Erregbarkeit von Nervenzellen zu modulieren. In einigen Fällen kann die unkontrollierte Hyperpolarisation zu Störungen führen, wie zum Beispiel epileptischen Anfällen. Daher ist das Wissen über die Mechanismen von Hyperpolarisation entscheidend für die Entwicklung therapeutischer Strategien.
Ionenkanäle spielen eine zentrale Rolle bei der Hyperpolarisation. Verschiedene Typen von Ionenkanälen sind für den Fluss von Ionen durch die Zellmembran verantwortlich, was das Membranpotenzial beeinflusst.
- Öffnung von Kaliumkanälen: Kaliumionen (K+) verlassen die Zelle, was eine Hyperpolarisation verursacht.
- Aktivierung von Chloridkanälen: Chloridionen (Cl-) strömen in die Zelle, was ebenfalls zur Hyperpolarisation führt.
Im Nervensystem hat die Hyperpolarisation eine kritische Funktion bei der Regulierung der neuronalen Aktivität. Sie sorgt dafür, dass Neuronen nicht überaktiv werden und trägt zur Feinabstimmung von neuronalen Signalen bei. In der Praxis bedeutet eine erhöhte Hyperpolarisation, dass inhibitorische Neuronen stärker aktiviert werden, was bei der Kontrolle zerebraler Erregung wichtig ist. Dies kann beispielsweise bei der Unterdrückung epileptischer Aktivitäten nützlich sein.
Synapsen und Signalübertragung
Synapsen sind die Schaltzentralen des Nervensystems. Erregende Synapsen funktionieren wie ein Gaspedal - sie sorgen dafür, dass die empfangende Zelle aktiv wird. Dabei strömen Natriumionen ein und es kommt zur Depolarisation. Hemmende Synapsen sind wie die Bremse - sie verhindern, dass die Zelle feuert. Hier fließen Chloridionen rein und verursachen eine Hyperpolarisation.
Die Signalübertragung an Synapsen läuft wie ein perfekt choreographierter Tanz ab! Zuerst öffnet das ankommende Aktionspotenzial die Natriumkanäle und depolarisiert die präsynaptische Membran. Der Anstieg der Calciumionenkonzentration ist das Startsignal für die Action. Die Transmittermoleküle schwimmen rüber zur postsynaptischen Membran und docken an spezielle Ionenkanäle an. Dadurch strömen Natriumionen ein und es entsteht ein postsynaptisches Potenzial.
Schnellwirkende Synapsen sind die Sprinter unter den Synapsen! Sie haben transmittergesteuerte Ionenkanäle, die sofort öffnen, wenn der richtige Neurotransmitter andockt. Langsamwirkende Synapsen nehmen sich mehr Zeit und sind dafür nachhaltiger. Hier bindet der Transmitter nicht an Ionenkanäle, sondern an Enzyme wie die Adenylatcyclase.
Nicht der Transmitter allein bestimmt, ob eine Synapse erregend oder hemmend wirkt. Bei der räumlichen Summation werden mehrere EPSP von verschiedenen Synapsen gleichzeitig addiert. Zeitliche Summation funktioniert ähnlich, aber hier kommen mehrere Aktionspotenziale kurz hintereinander an derselben Synapse an. Erregende und hemmende Synapsen können sich gegenseitig ausgleichen! Wenn EPSP und IPSP gleichzeitig auftreten, rechnet die Zelle sie gegeneinander auf.
Ionenkanäle: Schlüssel zur neuronalen Aktivität
Ionenkanäle sind integrale Membranproteine, die in allen Zellen vorkommen. Sie lassen Ionen durch die ansonsten undurchlässige Membran passieren, tun dies (relativ) spezifisch nur für bestimmte Ionen und öffnen und schließen auf spezifische elektrische, chemische oder mechanische Signale. Ionenkanäle lassen sich in drei Gruppen einteilen:
- Spannungsabhängige Ionenkanäle
- Ligandengesteuerte Ionenkanäle
- Mechanisch aktivierte Ionenkanäle
Viele Krankheiten lassen sich auf Veränderungen in der Struktur von Ionenkanälen zurückführen.
Eine wesentliche Fähigkeit des Gehirns ist es, reagieren zu können. Man kann das als die Hauptfunktion des Nervensystems auffassen: Signale empfangen, weiterleiten, darauf reagieren. Dabei genügen teilweise erstaunlich kleine Reize, um in einer Nervenzelle ein elektrisches Signal auszulösen. Durch diese winzigen Reize kommt es zu einer Änderung der elektrischen Spannung über der Membran der Nervenzellen, welche diese Änderung als Signal weiterleiten, bis wir sie wahrnehmen und darauf reagieren können. All das basiert auf der Struktur und Funktion von Ionenkanälen.
Die Ionenkanäle in Neuronen unterscheiden sich nicht prinzipiell von denen anderer Körperzellen. Je nachdem in welcher Zelle sie vorkommen, verantworten verschiedene Ionenkanäle unterschiedliche Aufgaben. Was die neuronalen Ionenkanäle besonders macht, ist ihre Schnelligkeit und ihre hohe Leitfähigkeit. Um genau zu sein: etwa 12 Millionen Ionen pro Sekunde. Genau dieser massive Fluss elektrischer Ladungen bildet die Grundvoraussetzung für die Möglichkeit, den Mechanismus zur Signalübertragung zu nutzen.
Auch wenn der Strom, der dabei entsteht, nur knapp zwei Picoampere beträgt, also zwei Billionstel Ampere, ist erstaunlich, wie selektiv (wenn auch nicht exklusiv) die Kanäle hinsichtlich der Ionen sind, die sie passieren lassen. So sind Kaliumkanäle etwa hundertfach leitfähiger für Kalium als für Natrium, während Natriumkanäle etwa zwanzigfach leitfähiger für Natrium als für Kalium sind. Außer den positiv geladenen Ionen (Kationen) wie Natrium und Kalium wird auch die Passage negativ geladener Ionen (Anionen) reguliert, wie beispielsweise Chlorid.
Funktionell stehen den Kanälen die Pumpen gegenüber, meist sehr komplexe Proteine, die ebenfalls in der Membran sitzen. Sie sind es, die Natrium und Kalium voneinander trennen. Sie wenden Energie auf, um fortwährend Natrium und Chlorid aus der Zelle heraus- und das Kalium hineinzupumpen. Und weil diese Substanzen eben Ionen sind, also elektrisch geladene Teilchen, entsteht durch deren ungleiche Verteilung eine elektrische Ladung oder Polarität. Über der Membran besteht also eine Spannung, die in Volt angegeben wird. Nervenzellen sind im Ruhezustand etwa 70 Tausendstel Volt negativer geladen als ihre Umgebung. Diese Zahl zu verringern, also die Spannung abzubauen oder die Zelle zu depolarisieren, bedeutet, dass Energie frei wird: die Zelle ist erregt. Umgekehrt bedeutet die Zahl zu vergrößern, Spannung also aufzubauen und die Zelle zu hyperpolarisieren, dass die Zelle gehemmt wird.
Sowohl das Membranpotential, als auch die Konzentrationsunterschiede zwischen den Ionen im Inneren und außerhalb der Zelle sind entscheidend dafür, ob und wie die Nervenzelle auf einen Reiz reagiert.
Um zu verstehen, wie es sein kann, dass jeder Kanal (fast) nur eine Art Ion hindurchlässt, muss man sich sowohl die Ionen wie auch Kanäle etwas genauer ansehen: Natrium und Kalium tragen beide jeweils eine positive Ladung. Weil Natrium aber kleiner ist, verteilt sich diese Ladung auf weniger Raum, woraus sich für Natrium ein größeres elektrisches Feld ergibt. Wasser ist zwar nach außen hin elektrisch neutral, besitzt aber trotzdem eine gewisse Polarität. Die Wassermoleküle scharen sich um geladene Teilchen, man spricht von der Hydrathülle, die beim eigentlich kleineren Natrium durch das stärkere Feld eben etwas größer als bei Kalium ist. Die reine Größe der Ionen samt Hydrathülle ist aber nicht ausschlaggebend für die Selektivität der Kanäle. Sie könnte ohnehin nur die Selektivität der Kaliumkanäle erklären.
Relevanter ist die Kanal-Innenwand. Dort befinden sich Aminosäuren, die ebenfalls Ladungen tragen. Die Regionen mit geladenen Aminosäuren fungieren wie eine Art molekulares Sieb, dass die einzelnen Ionen selektiert. Für eine sehr kurze Zeit wechselwirkt das Ion mit den Aminosäuren, die es auf dem Weg durch den Kanal durch die elektrostatischen und Diffusionskräfte beschleunigen und durch die Kanalpore drücken. Das funktioniert aber nur dann richtig gut, wenn die Energie, die die geladenen Aminosäuren zur Verfügung stellen, dem Wert entspricht, den das Ion durch den Verlust seiner Wasserhülle verliert. So kann man allein aus der Struktur des Kanalproteins darauf schließen, welches Ion es selektiert. Denn Aminosäuren mit hoher Ladung, wie Aspartat oder Glutamat, wechselwirken stärker mit dem größeren Feld von Natriumionen, geben ihm dadurch mehr Schwung und selektieren so dieses Kation. Trägt die Kanalinnenseite Aminosäuren mit geringerer Ladung, bevorzugt dieser Kanal eher Kalium, weil Natrium nicht genug Energie enthält, um durch den Kanal gedrückt zu werden.
Davon abgesehen ist die Gestalt der Kanalproteine noch für etwas anderes verantwortlich. So ein Kanal ist kein dauerhaft offenes Loch in der Membran. Sonst wäre der durch die Pumpen aufgebaute Ionengradient innerhalb kürzester Zeit abgebaut. Es gibt also Öffnungs- und Schließmechanismen, man spricht auch von "gating". Genauer gesagt gibt es drei, wodurch sich Kanäle in drei prinzipielle Klassen einteilen lassen:
- Spannungsabhängige Ionenkanäle
- Ligandengesteuerte Ionenkanäle
- Mechanisch aktivierte Ionenkanäle
Wenn die Innenseite des Kanals mit dem Cytoskelett der Zelle verbunden ist, dann können Zug-, Druck- oder Scherbewegungen die Pore öffnen oder schließen. Und im Ergebnis entsteht ein mechanisch aktivierbarer Ionenkanal.
Die Spannungsabhängigkeit von Kanälen ergibt sich daraus, dass die in der Kanalpore fest gebundenen, geladenen Aminosäuren zwar ihren Platz nicht verlassen können, aber natürlich trotzdem auf das Membranpotential reagieren. Die Spannung verschiebt die Ladung tragenden Aminosäuren soweit, bis die Kanalpore unpassierbar wird. Erst wenn die Spannung abgebaut wird, richtet sich die Kanalpore gerade und der Kanal ist passierbar.
Aus diesem Mechanismus ergeben sich aber auch Probleme. Zumindest dann, wenn Gene, die für Ionenkanäle kodieren, an einer für den Öffnungsmechanismus relevanten Stelle mutiert sind. So kann bereits die Veränderung an einem einzigen Erbgut-Baustein dazu führen, dass ein Kanal weniger oder ein anderer übermäßig leitfähig für bestimmte Ionen wird. Dann reagieren die Nervenzellen auf ein Eingangssignal vielleicht nicht mit einem Ausgangssignal, sondern mit einer ganzen Serie. Dieser Mechanismus liegt beispielsweise einigen Formen der Epilepsie zugrunde.
Hier kommt auch noch einmal das Anion Chlorid ins Spiel. Denn die positiv geladenen Kationen brauchen einen Gegenspieler, sonst schießt die durch sie getragene Aktivität über und nichts kann sie aufhalten. Hemmung und Erregung bilden ein präzises Gleichgewicht, das durch solch winzige Veränderungen leicht aus der Balance geraten kann. Mit teilweise dramatischen Folgen. Das zeigt deutlich, warum es klinisch so hochrelevant ist, sich intensiv mit Ionenkanälen zu beschäftigen. Und, warum die ligandengesteuerten Ionenkanäle in dieser Disziplin so intensiv beforscht werden. Denn die Spannungsabhängigkeit eines Kanals lässt sich nach der Entwicklung kaum ändern. Ligandengesteuerte Ionenkanäle hingegen öffnen sich erst, wenn ein Signalmolekül, beispielsweise ein Botenstoff oder Neurotransmitter, auf der Außenseite bindet. Auch das führt dazu, dass sich die Gestalt des Kanalproteins etwas verändert und die Pore sich öffnet. Mit dieser Konformationsänderung nimmt das Nervensignal in der Postsynapse seinen Anfang. Positiv geladene Natriumionen strömen in die Zelle, und Kalium nach außen. Das lässt die Spannung absinken, die Zelle depolarisiert, bis die spannungsabhängigen Natriumkanäle öffnen. Und zwar alle gleichzeitig. Der massive Einstrom lässt das Potential bis weit ins Positive überschießen, es entsteht ein großes elektromagnetisches Feld, das bis über die Hüllzellen hinauswirkt und weiter entfernte spannungsabhängige Kanäle öffnet. Das Signal springt also über die Hüllzellen, weshalb man von saltatorischer Reizleitung spricht.
Weil all das damit beginnt, dass ein Transmitter an den Rezeptor bindet, und weil dieser den dazu gehörigen Kanal durch eine Konformationsänderung öffnet, die davon abhängt, wie das Transmittermolekül aussieht, entsteht hier die Möglichkeit, regulierend einzugreifen. Man muss „nur“ ein Molekül finden, das dem natürlichen Transmitter ähnlich genug ist, um an den Rezeptor zu binden, aber verschieden genug, um das Kanalprotein auf andere Art und Weise zu verbiegen. So kann man, etwa durch den Einsatz bestimmter Medikamente, Ionenkanäle dazu bringen, sich länger oder kürzer, schneller oder langsamer zu öffnen oder zu schließen. Genau dies geschieht bei der Epilepsie-Behandlung, wenn übermäßig leitfähige spannungsabhängige Kanäle gedämpft werden. Ein Großteil der pharmakologischen Arbeit besteht darin, Substanzen zu finden, die den natürlichen Botenstoffen verwandt sind, aber an den Rezeptoren etwas anders wirken. Dann gilt es herauszufinden, wie sich dies auf das Gesamtsystem auswirkt. Auch die Natur greift darauf zurück. So sind viele Gifte, die im Naturreich vorkommen, Substanzen, die mit Ionenkanälen mal reversibel (Pfeilgift Curare) oder mal dauerhaft (Schlangengift Alpha-Bungarotoxin) interferieren.