Das Nervensystem ist ein komplexes Netzwerk, das elektrische Signale nutzt, um Informationen zu übertragen. Ionenkanäle spielen eine entscheidende Rolle bei der Erzeugung und Weiterleitung dieser Signale. Chloridionenkanäle sind eine spezielle Art von Ionenkanälen, die für die Durchlässigkeit der Zellmembran für Chloridionen (Cl-) verantwortlich sind. Sie sind im Nervensystem weit verbreitet und erfüllen dort vielfältige Funktionen.
Grundlagen des Membranpotentials
Das Vorliegen von unterschiedlichen Ladungen außerhalb und innerhalb der unerregten Zellmembran wird als Ruhepotential bezeichnet. Dieses Membranpotential ist zell- und umgebungsabhängig und beträgt etwa -70 bis -90 mV. Es liegt an, wenn die Zelle keinen Nervenimpuls weiterleitet, sich also in Ruhe (OFF) befindet. Die funktionelle Voraussetzung für die Ausbildung eines Ruhepotentials ist die richtungsabhängige, selektive Permeabilität der Zellmembranen. Die Axonmembran ist permeabel für Kaliumionen, bedingt für Natriumionen und für Chloridionen.
Ionenverteilung und Permeabilität
Die Ionenverteilung innerhalb und außerhalb der Zelle ist entscheidend für das Ruhepotential. Besonders auffällig sind folgende Verhältnisse:
- [Na+] (innen/außen) = 1 : 10
- [K+] (innen/außen) = 30 : 1
- [Ca2+] (innen/außen) = 1 : 1000
Die relative Permeabilität der Membran gegenüber Natriumionen beträgt 0,04, gegenüber Kaliumionen 1,0 und gegenüber Chloridionen 0,45. Die semipermeable Membran ist die Grundlage des Ruhepotentials als auch der Erregungsweiterleitung.
Aufrechterhaltung des Ruhepotentials
Das Ruhepotential wird aufrechterhalten, da es durch Diffusion einerseits zum Einstrom von Natriumionen und andererseits zum Ausstrom von Kaliumionen kommt. Die Natrium-Kalium-Pumpe hält die für das Ruhepotential benötigte Ionenverteilung aufrecht, indem sie Natriumionen wieder nach außen und Kaliumionen nach innen in die Nervenzelle pumpt. Die Konzentration der Kaliumionen bestimmt maßgeblich das Ruhepotential. Für das Zustandekommen dieses Gleichgewichtspotentials sind der Konzentrationsgradient und der Ladungsausgleich verantwortlich. Der Konzentrationsgradient strebt einen Ausgleich an, sodass auf beiden Seiten gleiche Konzentrationen vorherrschen. Das Ladungsausgleich hingegen ist bestrebt, gleiche Ladungsträger durch Abstoßung zu trennen und gegensätzliche anzuziehen, also einen Ladungsausgleich zu erreichen. Das Gleichgewicht zwischen beiden Kräften führt zur Ausbildung des Ruhepotentials.
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Die Rolle von Chloridionenkanälen bei der Signalübertragung
Chloridionenkanäle spielen eine wichtige Rolle bei der Modulation der Erregbarkeit von Nervenzellen. Sie können sowohl erregende als auch hemmende Wirkungen haben, abhängig von der Chloridionenkonzentration innerhalb und außerhalb der Zelle und dem Membranpotential.
Hemmende postsynaptische Potentiale (IPSPs)
An hemmenden Synapsen kommt es zur Entstehung eines inhibitorischen postsynaptischen Potentials (IPSP). Dabei sinkt die Spannung der postsynaptischen Nervenzelle, was auch als Hyperpolarisation bezeichnet wird. Kalium- und Chloridionenkanäle in der Nervenzellmembran werden durch Neurotransmitter im synaptischen Spalt geöffnet. Durch die Kaliumionenkanäle strömen dann positiv geladene K+-Ionen aus der Zelle heraus. Gleichzeitig strömen durch die Chloridionenkanäle negativ geladene Cl--Ionen in die Zelle. Beide Effekte führen dazu, dass die Ladung innerhalb der Zelle negativer wird. Daher kann die Nervenzelle die Erregung nicht weiterleiten.
Wenn Chlorid-Ionen in die postsynaptische Membran einströmen, so wird diese hyperpolarisiert, falls das Membranpotenzial größer ist als das Gleichgewichtspotenzial der Chlorid-Ionen, also größer als -65 mV. Befindet sich die postsynaptische Membran im Ruhezustand, hat also ein Membranpotenzial von -65 oder -70 mV, dann bewirkt die Öffnung von Chlorid-Kanälen gar nichts. Wenn sich die postsynaptische Membran aber in einem depolarisierten Zustand befindet, also ein Membranpotenzial von vielleicht -40 oder -30 mV hat, dann ist die Innenseite der Membran nicht mehr so stark negativ geladen, und die Chlorid-Ionen können leichter durch die geöffneten Chlorid-Kanäle in die Zelle eindringen und die Membran wieder hyperpolarisieren, also beispielsweise auf einen Wert von -50, -60 oder sogar -65 mV bringen.
Erregende postsynaptische Potentiale (EPSPs)
Es gibt allerdings auch einige wenige spezialisierte Nervenzellen, in denen die Chlorid-Konzentration höher ist als im Außenmedium. In diesen Fällen kann der Einstrom von Chloridionen zu einer Depolarisation und damit zu einem EPSP führen.
GABA und Chloridionenkanäle
Der bekannteste und wichtigste Neurotransmitter, der das Einströmen von Chlorid-Ionen bewirkt, ist sicherlich die gamma-Aminobuttersäure, kurz GABA. GABA wirkt an GABAA-Rezeptoren, die Liganden-gesteuerte Chloridionenkanäle sind. Diese Rezeptoren kommen im Nervensystem vor und können durch GABA geöffnet und von vielen klinisch wichtigen Medikamenten moduliert werden. Die Existenz einer Vielzahl von Rezeptorsubtypen, die sich in ihrer Untereinheitszusammensetzung unterscheiden, resultiert in einer Vielzahl von homologen Liganden- Bindestellen mit variabler Ähnlichkeit zueinander.
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Spezifische Chloridionenkanäle und ihre Funktionen
Es gibt verschiedene Arten von Chloridionenkanälen im Nervensystem, die sich in ihrer Struktur, Regulation und Funktion unterscheiden. Einige wichtige Beispiele sind:
Spannungsabhängige Chloridionenkanäle (ClCs)
Spannungsabhängige Chloridkanäle wurden erstmals kloniert und charakterisiert. Störungen beim Ionentransport können mittlerweile mit einer ganzen Reihe auch schwerer Erkrankungen in Zusammenhang gebracht werden. Ein Zusammenhang zwischen dem Chlorid-Kanal ClC-2 und Epilepsie wurde vermutet. Es konnte gezeigt werden, warum die erwarteten epileptischen Anfälle ausbleiben, wenn die ClC-2 Kanäle in Nervenzellen fehlen. Die Ergebnisse zeigen auch eine ganz neue Möglichkeit, wie Nervenzellen aktiv die Weitergabe von Informationen beeinflussen können.
Calcium-aktivierte Chloridionenkanäle (CaCCs)
Calcium-aktivierte Chloridionenkanäle (CaCCs) sind eine Familie von Chloridkanälen, die durch einen Anstieg der intrazellulären Calciumkonzentration aktiviert werden. Ein Beispiel hierfür ist Ano2, ein CaCC, der im Riechepithel vorkommt.
Ano2 und der Geruchssinn
Im Riechepithel öffnen sich Ionenkanäle in der Zellmembran und erlauben den Durchstrom von Ionen. Positiv geladene Natrium- und Calciumionen strömen in die Zelle. Damit lösen die Duftstoffe einen elektrischen Signalmechanismus aus, wie er in ähnlicher Form in allen Nervenzellen zum Tragen kommt: Fließen Ionen in eine Zelle oder aus ihr heraus, verändert sich die Ladungsverteilung und damit die elektrische Spannung an der Membran. Diese Spannungsveränderung kann als elektrisches Signal wirken und im Nervensystem weitergeleitet werden. Beim Riechen galt der Einstrom von Calcium jedoch bisher hauptsächlich als Auslöser für die Öffnung eines weiteren Kanals, der das Signal verstärkt. Durch diesen strömen negativ geladene Ionen, vor allem Chloridionen, aus der Zelle, wodurch die elektrische Spannung über der Zellmembran noch weiter vergrößert wird.
Es stellte sich heraus, dass Ano2 der einzige calciumaktivierte Chloridkanal in Neuronen des olfaktorischen oder Riechepithels ist, wo Geruchsmoleküle binden. Die Signalstärke nahm um bis zu 40 Prozent ab - aber nicht um mehr. Und das war viel weniger als zuvor erwartet. Überdies konnten die Tiere weiterhin Gerüche wahrnehmen und unterscheiden. Als Konsequenz aus dieser Studie wird die Wissenschaft die Rolle von Chlorid bei der Geruchswahrnehmung neu überdenken müssen. Diese Ionen verstärken zwar tatsächlich ein Signal, doch in viel geringerem Ausmaß als von vielen erwartet. Und diese Verstärkung scheint nicht notwendig zu sein, damit die Tiere ein praktisch normales Geruchsvermögen haben, zumindest unter normalen Bedingungen.
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Klinische Bedeutung von Chloridionenkanälen
Störungen in der Funktion von Chloridionenkanälen können zu verschiedenen neurologischen Erkrankungen führen. Mutationen in Genen, die für Chloridionenkanäle kodieren, wurden mit Epilepsie, Muskelerkrankungen und anderen neurologischen Störungen in Verbindung gebracht.
Epilepsie
Nach einer viel beachteten Theorie sinkt die Erregbarkeit der Nervenzellen, wenn sie Chlorid-Ionen durch diese Kanäle verlieren. Im Umkehrschluss würde das Fehlen der Chlorid-Kanäle zu einer Übererregbarkeit der Nervenzellen führen - die Konsequenz wäre ein vermehrtes Auftreten von epileptischen Anfällen. Mäuse, deren Nervenzellen durch einen Gendefekt keine Chlorid-Kanäle haben, erkrankten jedoch nicht häufiger an Epilepsie als gesunde Tiere.
Andere neurologische Erkrankungen
Mutationen im Ano2-Gen wurden auch mit einer bestimmten Form einer Blutgerinnungsstörung namens von-Willebrand-Syndrom in Verbindung gebracht.
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