Cholesterin, oft als gesundheitsschädlich verteufelt, spielt eine vielschichtige und essenzielle Rolle im Zentralnervensystem (ZNS). Es ist nicht nur ein Baustein von Zellmembranen, sondern beeinflusst auch die Signalübertragung zwischen Nervenzellen, die Myelinisierung und möglicherweise sogar die Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen. Dieser Artikel beleuchtet die verschiedenen Aspekte der Cholesterinfunktion im Gehirn und Rückenmark und betrachtet sowohl positive als auch negative Auswirkungen.
Cholesterin als Baustein und Regulator
Cholesterin ist ein essentieller Baustein jener dünnen Fettschicht, welche jede Zelle des Körpers umhüllt. Es ist ein wichtiger Bestandteil aller Zellmembranen und entscheidend für die Aufrechterhaltung der normalen Zellenfunktionen, so beispielsweise auch im Hirn. Cholesterin spielt eine entscheidende Rolle für die Elastizität von Zellmembranen.
Synapsenbildung und Signalübertragung
Möglicherweise bestimmt die Verfügbarkeit von Cholesterin im Gehirn das Ausmaß der Synapsenbildung. Cholesterin ist einer der Faktoren, der dafür sorgt, dass Nervenzellen (Neurone) miteinander in Kontakt kommen und elektrische Signale austauschen. Die Funktion des Nervensystems beruht auf dem Austausch elektrischer Signale zwischen Nervenzellen, der über hochspezialisierte Kontaktstellen, so genannte Synapsen, vermittelt wird. Der Aufbau synaptischer Verbindungen ist daher ein entscheidender Schritt während der Entwicklung des Nervensystems im heranwachsenden Organismus. Er spielt zudem eine wichtige Rolle bei Lernvorgängen und bei der Gedächtnisbildung. Nervenzellen scheinen selbst genügend Cholesterin zu produzieren, um zu überleben und zu wachsen, aber zu wenig, um eine ausreichende Zahl synaptischer Kontakte zu knüpfen. Sie sind daher auf die externe Versorgung mit diesem Molekül angewiesen.
Myelinisierung und Nervenleitgeschwindigkeit
Für die Funktion des zentralen Nervensystems spielt die Myelinscheide eine entscheidende Rolle. Es handelt sich um eine spezielle, besonders fettreiche Membran, die Nervenfasern so isoliert, dass elektrische Signale schnell und effizient weitergeleitet werden. Der Abbau und Wiederaufbau von Myelinscheiden kennzeichnen Erkrankungen des Gehirns wie der Multiplen Sklerose. Unentbehrlicher Bestandteil von Myelinscheiden ist Cholesterin. Daher muss das Cholesterin für die erneuerten Myelinscheiden entweder aus geschädigtem Myelin wiederverwertet oder lokal neu produziert werden. Myelin hat einen sehr hohen Anteil an Cholesterin. Wenn Myelin zerstört wird, muss das Cholesterin, das dabei freigesetzt wird, aus dem Gewebe beseitigt werden.
Cholesterintransport im Gehirn
Das Gehirn kann - im Gegensatz zu allen anderen Organen - den im Blut enthaltenen Vorrat nicht nutzen, da die so genannten Lipoproteine, welche den Transport von Cholesterin und anderen fettlöslichen Stoffen vermitteln, zu groß sind, um die Blut-Hirn Schranke zu passieren. Daher muss es seinen Bedarf an Cholesterin selbst decken. Den neuen Ergebnissen zufolge produzieren Gliazellen Cholesterin im Überschuss und beliefern Nervenzellen mit den für die Synapsenbildung benötigten Mengen. Nur in Form von 24S-Hydroxycholesterin kann Cholesterin die Barriere zwischen Blut und Hirngewebe überwinden. Die Substanz ist deshalb ein hervorragender Indikator für den Cholesterinstoffwechsel im Gehirn.
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Cholesterinstoffwechselstörungen und neurologische Erkrankungen
Störungen im Cholesterinstoffwechsel können weitreichende Folgen für die Funktion des ZNS haben und mit verschiedenen neurologischen Erkrankungen in Verbindung gebracht werden.
Multiple Sklerose (MS)
Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des Zentralnervensystems, bei der Immunzellen fettreiche Myelinscheiden abbauen. Der Wiederaufbau intakter Myelinscheiden ist notwendig, damit sich Patienten von ihren Behinderungen erholen. Aber das Regenerationsvermögen nimmt mit dem Alter ab. Fettmoleküle aus der Myelinscheide, die nicht rasch aus Fresszellen abtransportiert werden, können chronische Entzündungen auslösen. Dies verhindert den Wiederaufbau der Myelinhüllen. Bei MS kommt es im Laufe der Erkrankung an vielen verschiedenen Stellen im Gehirn oder Rückenmark durch körpereigene Immunzellen zu einer Zerstörung der Myelinscheide. Die Regeneration der Myelinscheide ist bei MS grundsätzlich möglich, aber in den meisten Fällen unzureichend. Einer der Gründe dafür sind vermutlich chronische Entzündungen, die an den beschädigten Stellen entstehen. Wenn Myelin zerstört wird, muss das Cholesterin, das dabei freigesetzt wird, aus dem Gewebe beseitigt werden. Diese Aufgabe erledigen Fresszellen, oder auch Mikroglia und Makrophagen genannt. Sie nehmen die beschädigte Myelinscheide in das Innere der Zelle auf, verdauen diese und befördern die unverdaulichen Reste über Transportmoleküle wieder aus der Zelle heraus. Häuft sich jedoch in kurzer Zeit zu viel Cholesterin in der Zelle an, kann es passieren, dass Kristalle gebildet werden. Es aktiviert in den Fresszellen ein sogenanntes Inflammasom, dass unter anderem dafür sorgt, dass Entzündungsmediatoren freigesetzt und mehr Immunzellen angelockt werden. Wie gut die Mikroglia und Makrophagen ihre Aufgabe erfüllten, hing nicht zuletzt vom Alter der Versuchstiere ab: Je älter diese waren, desto schlechter funktionierte der Abtransport von Cholesterin und desto stärker waren die chronischen Entzündungen. Wenn wir die Tiere mit einem Medikament behandelten, das den Abtransport von Cholesterin fördert, gingen die Entzündungen zurück und die Myelinscheiden wurden regeneriert.
Alzheimer-Krankheit
Der Cholesterinstoffwechsel im Gehirn beeinflusst das Risiko für Alzheimer. Wissenschaftler der Abteilung für Klinische Pharmakologie der Universität Bonn klären jetzt Schritt für Schritt, warum Statine den Verlust von Hirnsubstanz bei Alzheimer hemmen. Die Konzentrationen bestimmter Vorstufen des Cholesterins sowie seines Abbauprodukts 24S-Hydroxycholesterin im Liquor sinkt, wenn Patienten mit Statinen behandelt werden. Wir vermuten, dass unter der Therapie mit Statinen im Gehirn weniger Cholesterin gebildet und dadurch auch weniger Cholesterin abgebaut wird. Statine können auch die Liquor-Konzentration von ß-Amyloid reduzieren. Dieses Protein hat für die Entstehung von Alzheimer entscheidende Bedeutung. Bei betroffenen Patienten finden sich massenhaft krankhafte Ablagerungen von ß-Amyloid im Gehirn. Die Abnahme des ß-Amyloid-Gehaltes und der Konzentration des 24S-Hydroxycholesterins, eines hirnspezifischen Abbauprodukts des Cholesterins, im Liquor korrelieren sehr gut miteinander. Bei Alzheimer-Patienten ist der Gehalt von 24S-Hydroxycholesterin im Liquor dauerhaft und im Blut zumindest im Anfangsstadium der Krankheit deutlich erhöht.
Niemann-Pick-Krankheit Typ C (NPC)
Im aktuellen Projekt wollen wir die Funktion von glialem TSPO in der Netzhaut mit Ergebnissen von korrespondierenden Zelltypen im Gehirn vergleichen. Um die Funktion von TSPO sowohl unter physiologischen als auch unter neurodegenerativen Bedingungen zu bestimmen, haben wir das Modell der Stoffwechselerkrankung Niemann Pick Typ C (NPC) mit ausgeprägter Netzhaut- und Gehirnpathologie ausgewählt. Diese monogenetische Krankheit wird meist durch einen Funktionsverlust von NPC1 verursacht und ist durch Cholesterinspeicher- und Stoffwechseldefekte gekennzeichnet.
Parkinson-Erkrankung
Störungen beim Cholesterin-Abbau im Gehirn, bedingt durch Änderungen in Cytochrom P450-Genen, können zur Ausprägung der Parkinson-Erkrankung beitragen.
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Cholesterinsenkende Medikamente (Statine) und ihre Wirkung im ZNS
Cholesterinsenkende Medikamente - so genannte Statine - reduzieren das Risiko für Alzheimer. Diese Entdeckung sorgte vor einigen Jahren für großes Aufsehen. Statine werden in erster Linie eingesetzt, um die Cholesterinbildung in der Leber zu hemmen und so der Arteriosklerose vorzubeugen. Auf welche Weise die Arzneien auch im zentralen Nervensystem wirken können, sollen jetzt weitere Studien klären.
Kontroverse Diskussion um kognitive Beeinträchtigungen durch Statine
Die wissenschaftliche Datenlage zu Statinen und kognitiver Beeinträchtigung ist nach wie vor widersprüchlich. Dabei basieren die gegensätzlichen Schlussfolgerungen auf zwei unabhängigen Wirkmechanismen: Die schädigende Wirkung der Statine wird damit erklärt, dass sie die Cholesterin-Level im ZNS reduzieren und somit das Gedächtnis schädigen. Die Gegenseite argumentiert, dass Statine auf lange Sicht das physiologische Gleichgewicht an Cholesterin wiederherstellen und in den Entstehungsprozess von Alzheimer eingreifen können.
Neue Therapieansätze und Forschungsperspektiven
Die wachsende Erkenntnis über die komplexe Rolle von Cholesterin im ZNS eröffnet neue Perspektiven für die Entwicklung von Therapien zur Behandlung neurologischer Erkrankungen.
Förderung der Myelinregeneration
Eine entscheidende Voraussetzung für die Entwicklung von Therapien zur Förderung der Reparatur ist ein besseres Verständnis der Myelinbildung. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler entdeckten einen neuen Zelltyp, eine besondere Form der sogenannten Oligodendrozyten. Sie gehören zu den Gliazellen im Gehirn, die für die Myelinisierung verantwortlich sind. „Wir nehmen an, dass die von uns entdeckten BCAS1-positiven Oligodendrozyten eine Zwischenstufe in der Entwicklung dieser Zellen darstellen. Sie sind nur relativ kurze Zeit nachweisbar - nämlich dann, wenn gerade Myelin gebildet wird“, sagt Mikael Simons. In menschlichen Gehirnen sind sie beispielsweise besonders stark in Neugeborenen nachweisbar, wenn die Myelinisierung besonders ausgeprägt ist. Bei Erwachsenen verschwinden diese Zellen zum Großteil, können aber neu gebildet werden, wenn die Myelinscheide beschädigt wird und neuaufgebaut werden muss. „Wir hoffen, dass die BCAS-1 positiven Zellen uns bei der Suche nach neuen Medikamenten zur Regeneration von Myelin helfen können“, sagt Prof. Simons. So könnte man jetzt gezielt nach Substanzen suchen, die die Bildung dieser Zellen anregen.
Beeinflussung des Cholesterinstoffwechsels in Gliazellen
In einer aktuellen Studie haben die Wissenschaftler am Max-Planck-Institut für experimentelle Medizin in Göttingen unter der Leitung von Gesine Saher herausgefunden, dass bei chronischen Schädigungen anders als bei akuten Schädigungen kaum Cholesterin recycelt wird, sondern die Neuproduktion von Cholesterin die Effizienz der Reparatur bestimmt. Unerwarteterweise leisten nicht nur die Myelin-bildenden Zellen selbst, sondern auch Nervenzellen einen wichtigen Beitrag zu Regeneration.
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