Der Citratzyklus: Ein Überblick über den zentralen Stoffwechselweg

Der Citratzyklus, auch bekannt als Krebszyklus oder Tricarbonsäurezyklus (TCA-Zyklus), ist ein zentraler biochemischer Prozess, der in den Zellen aller aeroben Lebewesen abläuft. Er spielt eine entscheidende Rolle bei der Energiegewinnung aus Nährstoffen und der Bereitstellung von Bausteinen für andere Stoffwechselwege.

Einführung in den Citratzyklus

Der Citratzyklus ist ein kreisförmiger Stoffwechselweg, der in den Mitochondrien von Eukaryoten und im Zytoplasma von Prokaryoten stattfindet. Er ist Teil der Zellatmung und folgt auf die Glykolyse, bei der Glucose in Pyruvat umgewandelt wird. Das beim Abbau von Fetten, Zuckern und Aminosäuren als Zwischenprodukt entstehende Acetyl-CoA wird darin unter Freisetzung von Kohlenstoffdioxid (CO2) und Wasser (H2O) zur direkten und indirekten Erzeugung von biochemisch für den Organismus verfügbarer Energie genutzt. Die Reaktionsfolge wird nach ihrem Entdecker Hans A. Krebs (1900-1981) auch als Krebs-Zyklus bezeichnet. 1937 postulierte der Biochemiker Hans Krebs als erster den Citronensäure-Zyklus als Weg der Pyruvatoxidation.

Die Entdeckung des Citratzyklus

Krebs untersuchte den Einfluss verschiedener organischer Säuren auf den Sauerstoffverbauch bei der Pyruvatoxidation mit Suspensionen von zerkleinertem Taubenbrustmuskel. Dieser Flugmuskel ist für die Untersuchung besonders gut geeignet, da er eine hohe oxidative Aktivität aufgrund einer sehr hohen Atmungsgeschwindigkeit aufweist. Krebs bestätigte die Beobachtung von unter anderem Albert Szent-Györgyi, dass C4-Dicarbonsäuren aus tierischen Geweben (Succinat, Malat, Fumarat und Oxalacetat) den Sauerstoffverbrauch von Muskeln stimulieren. Krebs bestätigte diese Beobachtung und fand, dass auch die Pyruvatoxidation einen solchen Effekt hervorruft. Diese wird durch C6-Tricarbonsäuren Citrat, cis-Aconitat und Isocitrat, sowie durch die C5-Verbindung α-Ketoglutarat stimuliert. Andere organische Säuren zeigten nicht den genannten Effekt. Die zweite wichtige Beobachtung von Krebs war, dass Malonat - eng verwandt mit Succinat und kompetitiver Inhibitor der Succinat-Dehydrogenase - die aerobe Verwertung von Pyruvat in Muskelsuspensionen hemmt und zwar unabhängig davon, welche der aktiven organischen Säuren zugesetzt wird. Aus diesen grundlegenden Beobachtungen und weiteren Hinweisen schloss Krebs, dass die unten aufgeführten aktiven Tri- und Dicarbonsäuren in einer chemisch logischen Reihenfolge angeordnet sein könnten. Da die Inkubation von Pyruvat und Oxalacetat mit zerkleinertem Muskelgewebe eine Anreicherung von Citrat im Medium hervorrief, folgerte Krebs, dass diese Sequenz nicht linear, sondern zyklisch arbeitet - ihr Ende ist mit ihrem Anfang verknüpft. Er irrte sich nur bei der letzten fehlenden Reaktion. Es gilt nämlich nicht: Pyruvat + Oxalacetat → Citrat + CO2.

Die Rolle des Acetyl-CoA

Acetyl-CoA, das Endprodukt des Abbaus von Kohlenhydraten, Fetten und Proteinen, spielt eine zentrale Rolle im Citratzyklus. Durch Abbau der Proteine im Proteinkatabolismus entstehen α-Aminosäuren. In der Glykolyse werden Kohlenhydrate zu Pyruvat (Brenztraubensäure) abgebaut. Aus Fettsäuren werden durch β-Oxidation direkt Acetyl-CoA-Moleküle gebildet. Acetyl-CoA kann daher als zentrales Abbauprodukt aller drei Nährstoffklassen bezeichnet werden. In den Mitochondrien tritt sein Essigsäure-Rest in den Citratzyklus ein und wird dort zwecks Gewinnung von Energie (ATP, GTP) und von Reduktionsäquivalenten (NADH, FADH2) und unter Kohlenstoffdioxid-Abgabe weiter abgebaut.

Die Schritte des Citratzyklus

Der Citratzyklus besteht aus acht aufeinanderfolgenden Reaktionen, die von Enzymen katalysiert werden. Im ersten Schritt des Citratzyklus startet alles mit der Verbindung Acetyl-CoA. Dieses Molekül liefert zwei Kohlenstoffatome, die nun in den Kreislauf eingeschleust werden.

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1. Kondensation von Acetyl-CoA mit Oxalacetat: Die Citratsynthase katalysiert die Übertragung von Acetyl-CoA auf Oxalacetat unter der Bildung von Citrat. Ausgangspunkt des Citratzyklus ist eine durch die Citrat-Synthase katalysierte Kondensation 1 von Oxalacetat mit Acetyl-CoA zum Citrat.
2. Isomerisierung von Citrat zu Isocitrat: Die Aconitathydratase, auch Aconitase genannt, wandelt Citrat zu Isocitrat um. Dabei wird durch das Verschieben einer OH-Gruppe aus dem tertiären Alkohol ein sekundärer Alkohol. Die sich daran anschließende Isomerisierung 2a-b des Citrats durch die Aconitase liefert Isocitrat.
3. Oxidative Decarboxylierung von Isocitrat zu α-Ketoglutarat: Isocitrat wird durch die Isocitrat-Dehydrogenase in den Schritten 3a-b oxidiert und decarboxyliert. Die Isocitrat-Dehydrogenase katalysiert die NAD+-abhängige Oxidation von Isocitrat. Dabei entsteht das instabile Zwischenprodukt Oxalsuccinat, welches dann spontan decarboxyliert zu α-Ketoglutarat. Jetzt wird zum ersten Mal Energie in Form von NADH gewonnen und gleichzeitig CO2 freigesetzt. Das Molekül Isocitrat wird durch das Enzym Isocitrat-Dehydrogenase oxidiert. Dabei wird ein Wasserstoffatom samt Elektron auf NAD+ übertragen - es entsteht NADH, ein wichtiger Energieträger. Gleichzeitig wird das Isocitrat chemisch so verändert, dass es instabil wird. Das Produkt heißt α-Ketoglutarat.
4. Oxidative Decarboxylierung von α-Ketoglutarat zu Succinyl-CoA: Die α-Ketoglutarat-Dehydrogenase ist ein großer Enzymkomplex, welcher sehr der Pyruvatdehydrogenase ähnelt. Abbau von Aminosäuren von α-Ketoglutarat zu Succinyl-CoA folgende Cofaktoren: Thiaminpyrophosphat, Liponamid, Coenzym A, FAD und NAD+. Das Molekül α-Ketoglutarat wird durch das Enzym α-Ketoglutarat-Dehydrogenase umgewandelt. Dabei handelt es sich erneut um eine oxidative Decarboxylierung: Ein Kohlenstoffatom wird als CO2 abgespalten, und gleichzeitig wird NAD+ zu NADH reduziert. Das heißt: Ein Elektron wird aufgenommen, das später zur ATP-Bildung genutzt werden kann.
5. Umwandlung von Succinyl-CoA zu Succinat: Die Hydrolyse der energiereichen Thioesterbindung von Succinyl-CoA katalysiert das Enzym Succinyl-CoA-Synthetase. Das Coenzym A wurde abgespalten, sodass nun Succinat vorliegt. Das Enzym Succinyl-CoA-Synthetase spaltet dabei die energiereiche Bindung zwischen Succinyl und Coenzym A. Durch diese Spaltung wird Energie freigesetzt - genug, um aus GDP und Phosphat ein Molekül GTP herzustellen. GTP kann im nächsten Schritt direkt in ATP umgewandelt werden.
6. Oxidation von Succinat zu Fumarat: Die FAD-abhängige Succinat-Dehydrogenase führt die Oxidation von Succinat zu Fumarat durch. Das Molekül Succinat wird durch das Enzym Succinat-Dehydrogenase oxidiert. Dabei werden zwei Wasserstoffatome entfernt und auf FAD übertragen - so entsteht FADH2. Eine wichtige Besonderheit ist, dass die Succinat-Dehydrogenase als einziges Enzym des Citratzyklus nicht frei im Matrixraum vorliegt, sondern in der inneren Mitochondriummembran verankert ist.
7. Hydratation von Fumarat zu Malat: Das Enzym Fumarat-Hydratase (auch Fumarase genannt) katalysiert diesen Vorgang: Es fügt an die Doppelbindung im Fumarat ein Wassermolekül an. Dadurch entsteht Malat.
8. Oxidation von Malat zu Oxalacetat: Die NAD+-abhängige Malat-Dehydrogenase oxidiert Malat zu Oxalacetat, welches dann erneut als Substrat für Schritt 1 des Citratzyklus vorliegt. Im letzten Schritt des Citratzyklus wird das Molekül Malat oxidiert - also unter Elektronenabgabe umgewandelt. Das Enzym Malat-Dehydrogenase übernimmt hier die Reaktion. Es überträgt Elektronen von Malat auf NAD+, wodurch NADH entsteht. Dabei entsteht Oxalacetat, das Ausgangsmolekül des Zyklus. Diese Reaktion läuft unter Standardbedingungen nicht besonders leicht ab - das chemische Gleichgewicht liegt eigentlich auf Seiten des Malats. Doch weil das entstandene Oxalacetat im nächsten Schritt sofort mit Acetyl-CoA weiterreagiert, wird es schnell verbraucht.

Energiebilanz des Citratzyklus

Pro Durchlauf des Citratzyklus entstehen:

• 3 Moleküle NADH
• 1 Molekül FADH2
• 1 Molekül GTP

Die im Citratzyklus gewonnenen, an Coenzyme (NAD+ und FAD) gebundenen Elektronen werden der Atmungskette zugeführt und auf den terminalen Elektronenakzeptor, Sauerstoff, übertragen. Die Potentialdifferenz, die bei der Wanderung der Elektronen durch die Atmungskette von Proteinkomplex zu Proteinkomplex und schließlich auf Sauerstoff entsteht, wird nutzbar gemacht. Dabei werden nämlich Protonen vom Inneren des Mitochrondriums (Matrix) in den Intermembranraum transportiert, es bildet sich dabei ein elektrochemischer Protonengradient. Die beim Citratzyklus entstehenden NADH und FADH2 gehen in die Atmungskette ein.

• 1 NADH → ca. 2,5 ATP
• 1 FADH2 → ca. 1,5 ATP

Das ergibt pro Durchlauf des Zyklus ca. 10 ATP. Da die Glykolyse, die vor dem Citratzyklus stattfindet, zwei Pyruvatmoleküle liefert, beginnt der Citratzyklus auch zweimal - einmal pro Pyruvat. Das heißt: Pro Glucose läuft der Zyklus zweimal ab, weshalb für ein Glucosemolekül ca. 20 ATP entstehen.

Die Bedeutung des Citratzyklus

Der Citratzyklus ist nicht nur ein zentraler Bestandteil des Energiestoffwechsels, sondern auch ein wichtiger Lieferant von Vorprodukten für andere Stoffwechselwege. Er ist ein amphiboler Stoffwechselprozess, d.h. er kann sowohl anabolen als auch katabolen Stoffwechselwegen dienen. Der Citratzyklus ist Teil oxidativer Abbauprozesse und geht bei aeroben Organismen der eigentlichen Atmungskette voraus.

Anabole Funktion

Der Citratzyklus liefert Vorstufen für die Synthese von:

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• Aminosäuren
• Fettsäuren
• Cholesterin
• Häm
• Purine und Pyrimidine
• Glucose (über Gluconeogenese)

Katabole Funktion

Der Citratzyklus dient dem Abbau von:

• Kohlenhydraten
• Fetten
• Proteinen

Regulation des Citratzyklus

Der Citratzyklus wird streng reguliert, um den Energiebedarf der Zelle zu decken und die Bereitstellung von Vorprodukten für andere Stoffwechselwege zu gewährleisten. Der Citratzyklus als zentraler Drehpunkt des aeroben Metabolismus unterliegt starken regulatorischen Einflüssen. Neben der Produktinhibition („negative Rückkopplung“, kompetitive Hemmung) und Inhibition durch andere Zwischenverbindungen spielen als Effektoren insbesondere NAD+/NADH, ADP/ATP und Ca2+ eine große Rolle. Die oben genannten exergonen Teilschritte werden durch hohe NADH-Pegel inhibiert: gerät z. B. Wird andererseits wenig Energie benötigt (z. B. Muskel im Ruhezustand), so steigt die ATP-Konzentration bei sinkender ADP-Konzentration.

Allosterische Regulation

Schlüsselenzyme des Citratzyklus werden allosterisch reguliert, d.h. ihre Aktivität wird durch die Bindung von Effektoren an einer anderen Stelle als dem aktiven Zentrum beeinflusst.

• Citrat-Synthase: Inhibiert durch ATP, NADH und Succinyl-CoA; aktiviert durch ADP.
• Isocitrat-Dehydrogenase: Inhibiert durch ATP und NADH; aktiviert durch ADP und Ca2+.
• α-Ketoglutarat-Dehydrogenase: Inhibiert durch Succinyl-CoA und NADH; aktiviert durch Ca2+.

Andere Regulationsmechanismen

• Substratverfügbarkeit: Die Verfügbarkeit von Acetyl-CoA und Oxalacetat beeinflusst die Geschwindigkeit des Citratzyklus.
• Produktinhibition: Die Produkte des Citratzyklus, wie NADH und ATP, können die Aktivität von Enzymen im Zyklus hemmen.
• Hormonelle Regulation: Hormone wie Insulin und Glucagon können die Aktivität des Citratzyklus indirekt beeinflussen, indem sie den Stoffwechsel von Kohlenhydraten, Fetten und Proteinen regulieren.

Störungen des Citratzyklus

Störungen im Citratzyklus können schwerwiegende Folgen für den Organismus haben, da sie die Energieversorgung der Zellen beeinträchtigen und zu einer Ansammlung von schädlichen Stoffwechselprodukten führen können. Störungen im Citratzyklus, zum Beispiel durch Enzymdefekte, können schwerwiegende Folgen haben. Die Energieversorgung der Zellen ist dann oft eingeschränkt - besonders Organe mit hohem Energiebedarf wie Herz, Gehirn oder Muskeln sind betroffen. Es kann zu Ansammlungen von Zwischenprodukten kommen und der gesamte Stoffwechsel gerät aus dem Gleichgewicht.

Ursachen von Störungen

• Enzymdefekte: Genetisch bedingte Defekte in Enzymen des Citratzyklus können zu einer verminderten Aktivität oder einem vollständigen Ausfall des Enzyms führen.
• Vitaminmangel: Einige Enzyme des Citratzyklus benötigen Vitamine als Coenzyme. Ein Mangel an diesen Vitaminen kann die Aktivität der Enzyme beeinträchtigen.
• Vergiftungen: Bestimmte Substanzen können die Enzyme des Citratzyklus hemmen und zu Störungen des Zyklus führen.
• Sauerstoffmangel: Der Citratzyklus ist ein aerober Prozess, d.h. er benötigt Sauerstoff. Bei Sauerstoffmangel kann der Citratzyklus nicht ablaufen.
• Hyperammonämie: Bei Hyperammonämie steigt der α-Ketoglutarat-Spiegel an, wodurch der Citratzyklus gehemmt wird.

Folgen von Störungen

• Energiemangel: Störungen des Citratzyklus können zu einem Energiemangel in den Zellen führen, was sich in Müdigkeit, Schwäche und Muskelschwäche äußern kann.
• Laktatazidose: Bei Sauerstoffmangel oder Störungen des Citratzyklus kann es zu einer Ansammlung von Laktat im Blut kommen, was zu einer Laktatazidose führen kann.
• Neurologische Störungen: Das Gehirn ist besonders empfindlich gegenüber Energiemangel. Störungen des Citratzyklus können zu neurologischen Störungen wie Krampfanfällen, Bewusstseinsstörungen und Entwicklungsverzögerungen führen.

Der Citratzyklus und Nahrungsergänzungsmittel

Die Funktion des Citratzyklus kann jedoch durch Faktoren wie Stress, unzureichende Nährstoffzufuhr und Alterung beeinträchtigt werden. Hier kommen Nahrungsergänzungsmittel ins Spiel, die helfen können, den Citratzyklus zu unterstützen und die Zellenergieproduktion zu optimieren.

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• Coenzym Q10: Coenzym Q10 ist ein wichtiger Bestandteil der Elektronentransportkette, die eng mit dem Citratzyklus verbunden ist. Es wirkt als Elektronentransporter und hilft dabei, die Elektronen von NADH und FADH₂ in die Atmungskette zu transportieren, wo die eigentliche ATP-Synthese stattfindet.
• B-Vitamine: Die B-Vitamine sind essentielle Co-Faktoren für die Enzyme des Citratzyklus. Ein Mangel an B-Vitaminen kann den Citratzyklus und somit die Energieproduktion beeinträchtigen.
• Magnesium: Magnesium ist ein Mineralstoff, der für viele enzymatische Reaktionen im Citratzyklus erforderlich ist, einschließlich der Umwandlung von Succinyl-CoA in Succinat.
• Alpha-Liponsäure: Alpha-Liponsäure ist ein starkes Antioxidans, das die Funktion des Citratzyklus auf verschiedene Weise unterstützt.
• L-Carnitin: L-Carnitin ist eine Aminosäure, die den Transport von Fettsäuren in die Mitochondrien fördert, wo sie zur Energieproduktion verwendet werden.
• NADH: NADH ist die reduzierte Form von NAD+ und spielt eine wichtige Rolle im Citratzyklus, da es als Elektronenspender fungiert. NADH gibt Elektronen an die Elektronentransportkette weiter und unterstützt die ATP-Synthese.

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