CGRP-Antikörper in der Migräneprophylaxe: Ein umfassender Überblick

Die Migräne ist eine weit verbreitete neurologische Erkrankung, die durch heftige Kopfschmerzen, oft begleitet von Übelkeit, Erbrechen und Lichtempfindlichkeit, gekennzeichnet ist. Die Suche nach wirksamen Behandlungen hat zur Entwicklung von CGRP-Antikörpern geführt, die einen vielversprechenden neuen Ansatz in der Migräneprophylaxe darstellen.

Hintergrund: CGRP und Migräne

Das Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) ist ein Neuropeptid, das eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Migräne spielt. Es wirkt gefäßerweiternd und ist an der Schmerzübertragung beteiligt. Während einer Migräneattacke werden erhöhte CGRP-Spiegel im Blut gefunden. Die Blockierung von CGRP oder seinem Rezeptor hat sich als wirksame Strategie zur Vorbeugung von Migräne erwiesen.

Die CGRP-Antikörper: Ein Überblick

CGRP-Antikörper sind eine relativ neue Klasse von Medikamenten, die speziell zur Vorbeugung von Migräne entwickelt wurden. Sie greifen in den CGRP-Signalweg ein und reduzieren so die Häufigkeit und Intensität von Migräneattacken. Es gibt zwei Haupttypen von CGRP-Antikörpern:

• CGRP-Liganden-Antikörper: Diese Antikörper, zu denen Fremanezumab (Ajovy®) und Galcanezumab (Emgality®) gehören, binden direkt an das CGRP-Molekül und verhindern so, dass es an seinen Rezeptor bindet.
• CGRP-Rezeptor-Antikörper: Erenumab (Aimovig®) ist ein Vertreter dieser Gruppe und blockiert den CGRP-Rezeptor selbst, wodurch die Wirkung von CGRP verhindert wird.
• Eptinezumab (Vyepti®): Ein weiterer CGRP-Liganden-Antikörper, der intravenös verabreicht wird.

Zugelassene Indikationen und Anwendung

Die CGRP-Antikörper Fremanezumab, Galcanezumab und Eptinezumab, die den Liganden CGRP binden, sowie der CGRP-Rezeptor-Antikörper Erenumab sind für die prophylaktische Behandlung ab 4 Migränetagen im Monat sowohl der episodischen als auch der chronischen Migräne zugelassen.

Bis auf Eptinezumab, welches alle 12 Wochen intravenös verabreicht wird, werden sie subkutan injiziert.

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Die Dosierung und Häufigkeit der Anwendung variieren je nach Antikörper:

• Erenumab: 70 mg oder 140 mg subkutan alle vier Wochen.
• Galcanezumab: 120 mg subkutan einmal monatlich nach einer initialen Aufsättigungsdosis von 240 mg.
• Fremanezumab: 225 mg subkutan einmal monatlich oder 675 mg subkutan alle drei Monate.
• Eptinezumab: 100 mg intravenös alle 12 Wochen, Dosiserhöhung auf 300mg möglich.

Die subkutane Injektion kann in den Bauch, Oberschenkel oder Oberarm erfolgen. Die Medikamente sind als Fertigpens verfügbar und können nach entsprechender Schulung vom Patienten selbst verabreicht werden.

Wirksamkeit und Studienergebnisse

Alle Antikörper sind gegen Placebo gut wirksam, auch Real-World Daten zeigen positive Effekte.

Zulassungsstudien haben gezeigt, dass CGRP-Antikörper die Anzahl der monatlichen Migränetage signifikant reduzieren können. Viele Patienten erleben auch eine Verringerung der Schmerzintensität und eine verbesserte Lebensqualität.

• In Studien mit Erenumab erreichten bis zu 50 % der Patienten eine Reduktion der monatlichen Migränetage um mindestens 50 %.
• Galcanezumab und Fremanezumab zeigten ähnliche Ergebnisse, mit einer signifikanten Reduktion der Migränetage im Vergleich zu Placebo.

Real-World-Daten bestätigen die Wirksamkeit von CGRP-Antikörpern im klinischen Alltag. Eine Studie von Straube et al. (2023) zeigte die Real-World-Wirksamkeit von Fremanezumab bei Migränepatienten, die von einem anderen CGRP-Antikörper umgestellt wurden. Kaltseis et al. (2023) präsentierten Real-World-Daten aus einer österreichischen Fallserie und untersuchten Non-Responder und Switcher bei der Behandlung mit monoklonalen Antikörpern gegen CGRP(R).

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Auch wenn die Datenlage dünn ist, kann ein (mehrfacher) Wechsel der Antikörper (von Rezeptor zu Ligand und umgekehrt sowie auch von Ligand zu Ligand) im Einzelfall einen Effekt haben (z.B. 8,9). Kontrollierte Studien fehlen derzeit jedoch.

Um den Therapieerfolg zu messen und auf Anfrage nachweisen zu können, sollte ein Kopfschmerztagebuch dauerhaft geführt und ggf. Fragbögen wie der MIDAS und HIT-6 erhoben werden. Die Wirkung sollte je nach Präparat und Vorliegen einer episodischen oder chronischen Migräne nach ca.

Verträglichkeit und Sicherheit

CGRP-Antikörper gelten im Allgemeinen als gut verträglich. Häufige Nebenwirkungen sind:

• Reaktionen an der Injektionsstelle (Rötung, Schwellung, Schmerzen)
• Verstopfung
• Muskelkrämpfe
• Juckreiz

Im Vergleich zu anderen Migräneprophylaktika wie Topiramat oder Amitriptylin scheinen CGRP-Antikörper weniger häufig zu Müdigkeit, Gewichtszunahme oder kognitiven Beeinträchtigungen zu führen.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von CGRP-(Rezeptor-)Antikörper bei Schwangeren vor, sodass diese bei Kinderwunsch, Schwangerschaft/Stillzeit auch nicht angewendet werden sollen. CGRP scheint auch eine protektive Rolle bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen zu spielen, sodass bei diesen Patienten eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Abwägung erfolgen sollte.

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Da CGRP weitere Funktionen besitzt, sollte die Antikörpertherapie auch bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung, ischämischem Insult, Subarachnoidalblutung oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit sowie COPD, pulmonaler Hypertension, M. Raynaud, Wundheilungsstörungen sowie nach Organtransplantationen zurückhaltend eingesetzt werden (2).

Yang et al. (2025) untersuchten die kardiovaskuläre Sicherheit von Anti-CGRP-Antikörpern bei älteren Erwachsenen oder Erwachsenen mit Behinderung und Migräne.

Auswahl des geeigneten Antikörpers

Die Wahl des geeigneten CGRP-Antikörpers hängt von verschiedenen Faktoren ab, darunter:

• Präferenz des Patienten (Injektionshäufigkeit, Verabreichungsart)
• Vorherige Therapieversuche
• Begleiterkrankungen
• Kosten

Es gibt keine direkten Vergleichsstudien zwischen den verschiedenen CGRP-Antikörpern, daher basiert die Auswahl oft auf klinischer Erfahrung und individuellen Patientenmerkmalen.

Eine Ausnahme gibt es jedoch für Erenumab. Für dieses Medikament konnte in einer Vergleichsstudie mit Topiramat eine bessere Verträglichkeit (als primärer Endpunkt) sowie eine bessere Effektivität nachgewiesen werden (6).

Kosten und Erstattungsfähigkeit

Aufgrund der hohen Behandlungskosten kommen die CGRP-Antikörper Eptinezumab, Fremanezumab, Galcanezumab insbesondere bei Patienten in Frage, die auf keine der herkömmlichen medikamentösen Therapien/Wirkstoffklassen (Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin und Onabotulinumtoxin A bei der chronischen Migräne) angesprochen haben, für die diese nicht geeignet sind oder die diese nicht vertragen haben. An diese Bedingungen wurde auch die Erstattungsfähigkeit von Eptinezumab, Fremanezumab und Galcanezumab vom Gemeinsamen Bundesausschuss geknüpft (3-5).

Die Kosten für CGRP-Antikörper sind erheblich und können eine Hürde für viele Patienten darstellen. In Deutschland übernehmen die gesetzlichen Krankenkassen die Kosten in der Regel nur, wenn andere Migräneprophylaktika nicht ausreichend wirksam waren oder nicht vertragen wurden.

CGRP in der Pathophysiologie der Migräne

Die Ätiologie und Pathogenese der primären Kopfschmerzen Migräne oder Clusterkopfschmerz ist nur teilweise geklärt. Ein biologischer Mediator, das Calcitonin gene-related peptide (CGRP), scheint bei beiden Kopfschmerzentitäten eine wichtige Rolle zu spielen. CGRP ist ein vasoaktives Neuropeptid, das von einem Teil der primären afferenten Nervenfasern freigesetzt wird. Es hat in vielen Organen meist protektive Wirkungen, kann aber bei Migränepatienten auch Kopfschmerzattacken auslösen. Die Mechanismen sind dabei weitgehend unklar, die Diskussion um eine periphere versus zentrale Wirkung von CGRP ist im Gange. Ungeachtet dessen zielt die bestehende und zukünftige Pharmakotherapie dieser Erkrankungen entweder darauf, die Freisetzung von CGRP durch selektive 5-HT1B/D-Agonisten (den sog. Triptanen) zu hemmen, CGRP-Rezeptoren durch Antagonisten (sog. Gepante) zu blockieren oder neuerdings, noch in klinischer Prüfung befindlich, das Molekül CGRP selbst oder CGRP-Rezeptoren durch humanisierte monoklonale Antikörper zu inaktivieren. Insbesondere durch die Antikörper hofft man, vor allem hochfrequente und chronische Migräne und Clusterkopfschmerzen ohne kardiovaskuläres oder hepatisches Risiko therapieren zu können.

Die Entwicklung der Pharmakotherapie der Migräne ist eng mit den historischen Migränetheorien verbunden. Bereits in den 30er-Jahren des letzten Jahrhunderts hatte man entdeckt, dass Ergotamintartrat, ein unspezifischer 5-HT1-Agonist, bei Migräneanfällen nicht nur den Schmerz verminderte, sondern gleichzeitig auch die Dilatation und Pulsation der Arteria temporalis reduzierte [92]. Daraus schloss man, dass der Schmerz bei „vaskulären Kopfschmerzen“ durch Erweiterung intra- und extrakranialer Gefäße zustande kommt, indem die umgebenden trigeminalen Nervenfasern gereizt werden. Von dieser vaskulären Theorie als alleinige Erklärung für den Migräneschmerz rückte man in der Folgezeit langsam ab, da es immer mehr Widersprüche gab, zum Beispiel die fehlende Korrelation zwischen der durch Bildgebung gemessenen Arterienweite und dem Kopfschmerz [84]. Die vaskuläre Hypothese regte aber wesentlich die Entwicklung spezifischer 5-HT1B/D-Agonisten (Triptane) als Migränetherapeutika an, darunter als erste klinisch verwendete Substanz das Sumatriptan, das nach wie vor in verschiedenen Formulierungen eingesetzt wird [54]. In den 80er-Jahren wurde bei tierexperimentellen Untersuchungen entdeckt, dass Ergotamine und Sumatriptan die Plasmaextravasation aus der Dura mater encephali hemmen. Dies begründete die nächste Theorie zur Migräneentstehung, die Theorie der neurogenen Entzündung [14, 82]. Neurogene Entzündungsvorgänge werden durch die Freisetzung von proinflammatorischen Neuropeptiden aus aktivierten Nervenfasern ausgelöst, wenn man zum Beispiel das Ganglion trigeminale elektrisch stimuliert. Die Plasmaextravasation als wichtigstes Element der neurogenen Entzündung kommt hauptsächlich durch die Wirkung von Substanz P aus afferenten Fasern zustande. Man setzte zunächst große Hoffnungen darauf, dass sich Migräneschmerz durch Blockade der Substanz-P-(NK1-)Rezeptoren und Hemmung der Plasmaextravasation behandeln lässt [3]. Als sich aber neu entwickelte Hemmsubstanzen der Plasmaextravasation bei Migräne als unwirksam erwiesen [71, 81], konnte auch die neurogene Entzündungstheorie der Migräneentstehung in ihrer ursprünglichen Form nicht weiter aufrechterhalten werden. Bei den Untersuchungen zu neurogenen Entzündungsvorgängen wurde man auf das mit Substanz P kolokalisierte Calcitonin gene-related peptide (CGRP) aufmerksam. Es wurde durch Stimulation des Ganglion trigeminale in den Sinus sagittalis superior freigesetzt. Dieser Vorgang ließ sich durch Dihydroergotamin und Sumatriptan vermindern [13]. Die damals praktizierte Behandlung einer ganz anderen Schmerzerkrankung, der Trigeminusneuralgie, führte auch beim Menschen auf die Spur des CGRP: Die Thermokoagulation des Ganglion trigeminale löste eine ipsilaterale Rötung des Gesichts aus, und im Jugularvenenblut der Patienten fand man gleichzeitig hohe Plasmaspiegel von CGRP [36]. So lag der Gedanke nahe, dass auch die spontane Aktivierung trigeminaler Afferenzen mit einer erhöhten CGRP-Freisetzung einhergehen könnte. Tatsächlich wurden daraufhin auch bei Migräne- und Clusterattacken erhöhte Plasmaspiegel von CGRP im venösen Abstromgebiet des Kopfes gefunden, die sich nach erfolgreicher Therapie durch Sumatriptan normalisierten [37]. Seither konzentrierte man sich auf die neuronalen und vaskulären Wirkungen von CGRP als Schlüsselmediator der Migräne. Da meningeale Blutgefäße mit ihrer trigeminalen Innervation an der Kopfschmerzentstehung beteiligt sind, spricht man häufig vom „trigeminovaskulären System“ und bezeichnet Migräne und Clusterkopfschmerz - unabhängig von der internationalen Kopfschmerzklassifikation - als vaskuläre Kopfschmerzen.

Dass CGRP als Schlüsselmediator beim Migräneschmerz und anderen primären Kopfschmerzen angesehen wird, hat weitere gute Gründe. Migränepatienten reagierten auf die Infusion geringer Mengen von CGRP mit verzögert auftretenden Kopfschmerzen, die häufig die diagnostischen Kriterien für einen Migräneanfall erfüllten, während bei gesunden Vergleichspersonen nur vorübergehend leichte Kopfschmerzen auftraten [41]. Aus Messungen des regionalen zerebralen Blutflusses und der Blutflussgeschwindigkeit in der Arteria cerebri media während der CGRP-Infusion konnte dabei allerdings keine signifikante Vasodilatation berechnet werden [61].

Das wichtigste Argument für die Schlüsselrolle von CGRP bei Migräne und Clusterkopfschmerz sind die klaren therapeutischen Effekte bei Hemmung der CGRP-Freisetzung oder der CGRP-Rezeptoren [28]. Man hatte zunächst erkannt, dass Dihydroergotamin und Sumatriptan durch Aktivierung hemmender 5-HT1B/D-Rezeptoren nicht nur Vasokonstriktion bewirken, sondern auch die Neuropeptidfreisetzung und dadurch die neurogene Entzündung hemmen [14]. Da Substanz P offensichtlich nicht die entscheidende Rolle spielte, konzentrierte man sich auf die Wirkungen des CGRP. CGRP-Rezeptorantagonisten wurden für die klinische Anwendung entwickelt und erreichten klinische Prüfungen bis zur Phase II (s.u.).

Das Neuropeptid CGRP mit den zwei Isoformen Alpha-CGRP und Beta-CGRP besteht aus 37 Aminosäuren und wird in Nervenzellen durch alternatives Spleißen bei der Expression des Calcitonin-Gens gebildet [1]. Neben CGRP gibt es weitere ähnliche Mitglieder der Calcitonin-Familie: Adrenomedullin (AM) und Amylin (AMY). CGRP wird im peripheren und im zentralen Nervensystem einschließlich des Gehirns exprimiert [101]. Im afferenten Nervensystem wird Alpha-CGRP von einem großen Teil der nozizeptiven Neuronen gebildet, die höchsten Konzentrationen findet man im Ganglion trigeminale [105]. In menschlichen Trigeminalganglien hat man bis zu 48% der Neurone als CGRP-positiv befunden [31]. Dies sind wahrscheinlich vor allem Afferenzen, welche die intrakranialen Blutgefäße innervieren [76]. Große intrazerebrale Arterien zeigen eine dichte CGRP-immunreaktive Innervation [26]. In der Dura mater wurde die Mehrzahl der CGRP-positiven Fasern in der Nähe von meningealen Arterien und den Sinus gefunden [57, 73, 89]. CGRP wird nach Aktivierung primärer Afferenzen aus peripheren und zentralen Fortsätzen durch Ca2+-abhängige Mechanismen freigesetzt [68] und kann auch im Liquor cerebrospinalis nachgewiesen werden [102].

Die Rezeptoren, an die CGRP bindet, sind Heteromere aus drei Proteinen: dem Calcitonin receptor-like Rezeptorprotein (CLR), dem kleinen Receptor activity modifying protein 1 (RAMP1) und dem intrazellulären Receptor component Protein (RCP). CLR und RAMP1 sind für die Bindung des CGRP-Moleküls notwendig, während RCP die Verbindung zur intrazellulären Signaltransduktionskaskade herstellt. Durch die Aktivierung einer Adenylylcyclase über ein Gs-Protein kommt es zum Anstieg der intrazellulären cAMP-Konzentration [33]. RAMP-Proteine sind für die Rezeptorspezifität der Calcitonin-Rezeptorfamilie bestimmend [72]. CLR zusammen mit RAMP1 bilden CGRP-Rezeptoren, zusammen mit RAMP2 oder RAMP3 Rezeptoren mit hoher Affinität für Adrenomedullin (AM), während die Kombination aus dem Calcitonin-Rezeptor (CTR) und einem der RAMP-Proteine Rezeptoren für Amylin (AMY) bildet. Der AMY1-Rezeptor, eine Kombination von CTR und RAMP1, bindet aber auch CGRP mit ähnlich großer Affinität wie CLR/RAMP1, sodass heute sogar von einem zweiten CGRP-Rezeptor gesprochen wird, dessen Aktivierung die gleiche intrazelluläre Signalkette auslöst [98].

CGRP-Rezeptoren werden vor allem in der glatten Gefäßmuskulatur von arteriellen Gefäßen, aber auch in trigeminalen Afferenzen und ihren Gliazellen exprimiert, soweit immunhistochemische Untersuchungen darüber Aufschluss geben. Immunreaktivität für die CGRP-Rezeptorkomponenten CLR und RAMP1 wurde in einem Teil der trigeminalen Neuronen gefunden, wobei eine Co-Lokalisation mit CGRP nur sehr selten zu beobachten war [31, 62]. Interessanterweise werden die CGRP-Rezeptoren nach diesen Befunden nur in die zentralen, aber nicht die peripheren Fortsätze der trigeminalen Afferenzen transportiert und eingebaut, was Schlussfolgerungen auf die Wirkungsmechanismen von CGRP-Rezeporantagonisten zulässt (s.u.). Außerdem wurde CLR- und RAMP1-Immunreaktivität in peripherer Glia (Schwannzellen) und Satellitenzellen im Ganglion trigeminale gefunden. Dies könnte eine von CGRP vermittelte Wechselwirkung zwischen diesen neuronalen Elementen nahelegen. Untersuchungen an trigeminalen Zellkulturen zeigen zum Beispiel, dass CGRP aus Ganglienzellen die umliegenden Satellitenzellen zur Genexpression und zur Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) stimuliert [65, 96]. Umgekehrt kann NO die CGRP-Expression in trigeminalen Ganglienzellen stimulieren [5], CGRP-Rezeptorproteine hochregulieren [86] und so möglicherweise zu einer verstärkten CGRP-Freisetzung führen.

CGRP bewirkt eine Relaxation glatter Gefäßmuskelzellen. CGRP ist der stärkste bekannte Vasodilatator humaner zerebraler Arterien [56]. Die arterielle Vasodilatation und verstärkte Durchblutung durch CGRP wurde in vielen tierexperimentellen Untersuchungen bestätigt [25, 38, 59, 100]. Diese Gefäßwirkung erinnert an die vaskuläre Theorie des Migräneschmerzes, da nach den klassischen intraoperativen Experimenten am Menschen (durch die Arbeitsgruppen um Harold Wolff und Wilder Penfield) die noxische Stimulation ausschließlich der arteriellen Blutgefäße der Dura mater und der großen intrazerebralen Arterien schmerzhaft war, während vom Gehirn selbst keine Empfindungen ausgelöst werden konnten [79]. Allerdings konnten im Tierexperiment trigeminale Ganglienzellen oder sekundäre Neurone im spinalen Trigeminuskern durch die Applikation von CGRP auf die Dura mater weder aktiviert noch sensibilisiert werden [35, 64], was auch nicht erstaunlich ist, da die peripheren Fortsätze der trigeminalen Afferenzen höchstwahrscheinlich keine CGRP-Rezeptoren tragen [62]. Kürzlich wurde vermutet, dass das Ganglion trigeminale ein Ort der CGRP-Wirkungen sein könnte [29], aber auch die Injektion von CGRP direkt in das Ganglion bewirkte keine akute Aktivitätsänderung bei spinalen trigeminalen Neuronen mit afferentem Zustrom aus der Dura mater [20].

Weitere Möglichkeiten für periphere CGRP-Wirkungen ergeben sich durch Expression von CGRP-Rezeptoren in nicht-neuronalen Zellen. Immunreaktivität für CGRP-Rezeptorproteine wurde bei der Ratte auch auf mononukleären Zellen und Mastzellen der Dura mater gefunden [32, 62]. CGRP bewirkt in hohen Konzentrationen Histamin-Freisetzung aus der Dura mater, was für die Degranulation von Mastzellen spricht [85]. Mastzelldegranulation aktiviert im Tierversuch nach einer Verzögerung von mehreren Minuten einen Teil der meningealen Nozizeptoren [63]. Leider gibt es keine tierexperimentellen Kopfschmerzmodelle, mit denen man Langzeitveränderungen durch CGRP-Wirkung zuverlässig untersuchen kann. In den Zellkulturexperimenten benötigen die durch CGRP induzierten Veränderungen wie verstärkte NO-Synthese mehrere Stunden, was dafür spricht, dass dabei Genexpressionsvorgänge zwischengeschaltet sind [5, 65, 96]. Dasselbe gilt auch für die vermehrte Synthese purinerger Rezeptoren, wodurch Neuronen für ATP und andere Purine sensibilisiert werden könnten [34]. Diese verzögerten Wirkungen erinnern an die verzögert einsetzenden Kopfschmerzen von Migränepatienten bei Infusion von CGRP [41, 60].

Wie oben bereits erwähnt wurde, werden CGRP-Rezeptoren trigeminaler Afferenzen in ihre zentralen Fortsätze eingebaut, die in den spinalen Trigeminuskern projizieren. Dort werden aus den zentralen Terminalen neben Glutamat auch Neuropeptide als Co-Transmitter freigesetzt, wie man experimentell leicht zeigen kann [83]. Durch iontophoretische Applikation von CGRP konnte beim Rattenmodell die Aktivität sekundärer Neurone im trigemino-zervikalen Komplex gesteigert werden [88]. Auch andere Strukturen im Zentralnervensystem werden wahrscheinlich durch CGRP beeinflusst. Bindungsstellen für CGRP wurden im Nucleus accumbens, der Amygdala, den Basalganglien und besonders dicht im Cerebellum gefunden [95]; im Thalamus und im Hypothalamus gab es davon weniger, obwohl diese Gebiete durch CGRP-immunreaktive (CGRP-ir) Fasern relativ dicht innerviert sind. Neurone der thalamischen A11-Kerngruppe, die inhibitorisch auf den trigemino-zervikalen Kernkomplex wirken, sind teilweise CGRP-immunpositiv [15]. Auch in den zirkumventrikulären Organen wie der Area postrema, die keine dichte Blut-Hirn-Schranke aufweisen, wurde mRNA für RAMP1 gefunden [94]. Bei Primaten wurden CGRP-Bindungsstellen in den pontinen und anderen Kerngebieten einschließlich Raphé-Kernen und dem Locus coeruleus lokalisiert, also in Strukturen der absteigenden Hemmung [30, 69]. Zu der Idee, dass CGRP vielleicht auch in diesen Strukturen wirkt, passen Befunde der funktionellen Bildgebung, nach denen Aktivitätsänderungen, die mit Schmerzen im Trigeminusgebiet korrelieren, nicht nur im spinalen Trigeminuskern, sondern auch in der dorsalen Pons zu sehen sind [87]. Vor kurzem wurde gezeigt, dass durch iontophoretische Injektion von CGRP-Rezeptorantagonisten in das periaquaeduktale Grau der Ratte die Antworten von Neuronen im trigemino-zervikalen Komplex auf meningeale Stimulation gehemmt werden [80].

Es gibt also verschiedene zentrale Angriffspunkte von CGRP, die bei der Schmerzverarbeitung eine Rolle spielen können, doch sie liegen fast alle innerhalb der Blut-Hirn-Schranke. Eine der wesentlichen Fragen ist somit, ob und zu welchem Anteil Therapeutika, die gegen CGRP-Wirkungen gerichtet sind, die Blut-Hirn-Schranke überwinden. In einer neuen Untersuchung beim Rhesusaffen und beim Menschen mittels Positronen-Emissions-Tomographie wurde ein radioaktiver Tracer ([11C]MK-4232) gegeben, der an CGRP-Rezeptoren bindet, und dann der Rezeptorbesatz mit und ohne vorherige Gabe …

Die Rolle von CGRP bei Migräneattacken

In der Migräneattacke wird CGRP (1) aus Fasern des N. Triptane binden an bestimmte Serotoninrezeptoren, die sich auf den Endigungen der Trigeminusfasern befinden und hemmen in der Migräneattacke die Freisetzung von CGRP. Es dauert noch einige Zeit, bis das bereits vorher ausgeschüttete CGRP abgebaut ist, die Blutgefässe sich wieder verengen und die Schmerzrezeptoren ihre normale (Un-)Empfindlichkeit wiedererlangt haben. Dann ist für den Patienten zunächst die Migräne unterbrochen. Damit wird klar, dass auch Triptane umso schneller und stärker helfen, je früher man sie in der Attacke einnimmt und je weniger CGRP bereits ausgeschüttet wurde. Es wird jedoch auch verständlich, dass Triptane keineswegs Migräneattacken beenden. CGRP wird weiter gebildet, nur vorübergehend nicht freigesetzt. Das CGRP sammelt sich in den Trigeminusfasern an und wartet quasi nur darauf, dass die Triptane abgebaut sind. Die dann wieder mögliche und zum Teil massenhafte Freisetzung des CGRP führt bei den Patienten zum Wiederauftreten des Migräneschmerzes, dem sogenannten Wiederkehrkopfschmerz. Die erneute Einnahme eines Triptans ist dann meist wieder wirksam. Das ganze Spiel wiederholt sich solange, bis die Migräneattacke schließlich nach meist 4 bis 72 Stunden tatsächlich abklingt. Als Alternative zu den Triptanen waren vor einigen Jahren Medikamente getestet worden, die nicht die Freisetzung von CGRP blockierten, sondern den CGRP-Rezeptor. Das freigesetzte CGRP fand damit in Migräneattacken keinen Angriffspunkt.

Leitlinien und Empfehlungen

Vor ihrem Einsatz sollten jedoch die nach den Leitlinien der DGN und DMKG (2) empfohlenen Prophylaktika probiert worden sein.

Die European Headache Federation (EHF) hat Leitlinien zur Anwendung von monoklonalen Antikörpern, die auf den Calcitonin Gene-Related Peptide Pathway abzielen, für die Migräneprävention herausgegeben (Sacco et al., 2022).

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