Cymbalta: Wirkt es auf Dopamin und was Sie darüber wissen sollten

Depressionen sind auf dem Vormarsch und entwickeln sich zu einer der größten globalen Herausforderungen im Gesundheitswesen. Viele Menschen, die an Depressionen leiden, erreichen zwar Beschwerdefreiheit, behalten aber Restsymptome, insbesondere körperliche Beschwerden. In diesem Zusammenhang rückt Duloxetin (Cymbalta®), ein Arzneistoff, der als Antidepressivum in den Fokus.

Einführung in Duloxetin (Cymbalta)

Duloxetin ist ein kombinierter Serotonin- (5-HT-) und Noradrenalin-(NA-) Wiederaufnahmehemmer. Es wird zur Behandlung von depressiven Erkrankungen, Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie und generalisierter Angststörung eingesetzt. Ursprünglich wurde es auch zur Behandlung von Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie sowie zur Behandlung von Frauen mit Belastungsharninkontinenz zugelassen.

Viele Ärzte betrachten Duloxetin als einen etwas nebenwirkungsärmeren Nachfolger des Venlafaxins. Vermarktet wurde es zu Beginn sehr stark als Medikament zur Behandlung von Somatisierungsstörungen und bei begleitenden Schmerzen. Daher assoziieren viele Ärzte es auch mit diesen recht häufigen Syndromen.

Wie wirkt Duloxetin?

Wirkmechanismus

Duloxetin wirkt, indem es die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin im zentralen Nervensystem hemmt. Es soll ferner die Wiederaufnahme der beiden Neurotransmitter im sakralen Rückenmark hemmen und somit deren Konzentration im synaptischen Spalt erhöhen. Dies steigerte im Tierversuch den Tonus der quergestreiften Muskulatur des Harnröhrenschließmuskels während der Speicherphase des Miktionszyklus.

Am Beispiel eines SSRI lässt sich folgendes Modell beschreiben: Wird eine Nervenzelle erregt, transportiert sie diese Information “elektrisch”, genauer gesagt: durch Weitergabe von Spannungsänderungen an der Zellwand. Von einer zur nächsten Zelle wird die Information aber “chemisch” weitergegeben - durch Botenstoffe, z.B. Serotonin. Den Botenstoff Serotonin vor jedem Ausschütten erneut aus der Aminosäure Tryptophan aufzubauen, wäre sehr ineffektiv. Daher haben die Zellen einen Transporter, der Serotonin wieder zurück in die ausschüttende Zelle “schaufeln” kann. Der SSRI führt dazu, dass dieser Transporter und damit die Wiederaufnahme des Serotonins blockiert wird. Die “Fühlstellen”, also Rezeptoren der nächsten Zelle sind dadurch mit Botenstoff gesättigt. Die Zelle “denkt sich”, “wenn genug Serotonin da ist, brauche ich weniger Rezeptoren” und baut diese ab (“reguliert diese herunter”). Die “Steuerzentrale” der Zelle - der Zellkern - trägt dazu bei, dass in der Folge verschiedene Kaskaden ablaufen. Auf der Endstrecke dieser Kaskaden zeigt sich, dass die Aktivität bestimmter Hirngebiete im Vorderlappen des Großhirns zunimmt, die Vernetzungsdichte der Gehirnzellen zunimmt, die Stresshormonachse sich entspannt und sogar Entzündungskaskaden beeinflusst bzw.

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Einfluss auf Dopamin

Duloxetin hemmt außerdem in geringem Ausmaß die Wiederaufnahme von Dopamin, hat aber keine signifikante Affinität für histaminerge, dopaminerge, cholinerge und adrenerge Rezeptoren. Vor einigen Jahren noch war man davon überzeugt, dass ein Mangel der Botenstoffe Serotonin, Noradrenalin und Dopamin im Gehirn als Ursache einer Depression anzusehen sei.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Duloxetin schwankt interindividuell stark. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt zwischen 32 und 80 Prozent; maximale Plasmaspiegel werden nach sechs Stunden erreicht. Der Arzneistoff wird hauptsächlich über die Enzyme CYP2D6 und CYP1A2 in der Leber metabolisiert und renal mit einer Halbwertszeit zwischen 8 und 17 Stunden ausgeschieden.

Die Pharmakokinetik von Duloxetin unterliegt großen interindividuellen Unterschieden (allgemein 50 bis 60 Prozent). Einen Einfluss hierauf können unter anderem Geschlecht, Alter, Raucherstatus und CYP2D6 Metabolisierungsstatus haben.

Nach oraler Anwendung wird Duloxetin gut resorbiert und erreicht nach 6 Stunden seine maximale Konzentration. Die absolute orale Bioverfügbarkeit liegt zwischen 32 und 80 Prozent (im Mittel 50 Prozent). Die Plasmaproteinbindung von Duloxetin beträgt etwa 96 Prozent. Duloxetin bindet sowohl an Albumin als auch an alpha-1 saures Glykoprotein. Eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung beeinträchtigt die Proteinbindung nicht.

Duloxetin unterliegt einer starken Metabolisierung. Die Metabolite werden hauptsächlich renal eliminiert. CYP2D6 und CYP1A2 katalysieren die Entstehung von zwei Hauptmetaboliten, die nach in vitro Studien zu urteilen, als pharmakologisch inaktiv anzusehen sind: das Glucuronsäure-Konjugat des 4-Hydroxyduloxetins und das Sulfat-Konjugat des 5-Hydroxy-6-methoxyduloxetins. Die Eliminationshalbwertszeit von Duloxetin beträgt im Mittel 12 Stunden. Nach einer intravenösen Applikation beträgt die Plasma-Clearance im Mittel 36 l/h und nach oraler Aufnahme im Mittel 101 l/h).

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Dosierung

Je nach Indikation bestehen unterschiedliche Dosierungsempfehlungen:

• Depressive Erkrankungen: Die Startdosis sowie die empfohlene Erhaltungsdosis betragen 60 mg einmal täglich. Bis zum therapeutischen Ansprechen können zwei bis vier Wochen vergehen.
• Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie: Die Startdosis sowie die empfohlene Erhaltungsdosis betragen 60 mg einmal täglich. Nach 2 Monaten sollte die Wirksamkeit beurteilt werden, da nach dieser Zeit eine weitere Wirksamkeitsverbesserung bei Patienten mit unzureichendem initialen Ansprechen unwahrscheinlich ist.
• Generalisierte Angststörung: Die empfohlene Initialdosis beträgt 30 mg einmal täglich. Bei unzureichendem Ansprechen kann die Dosis auf 60 mg einmal täglich erhöht werden.

Ich verordne oft als Startdosis 30 mg/Tag, die ich nach drei Tagen auf 60 mg/Tag steigere. 90 mg verordne ich eher bei schweren Depressionen und Angststörungen. Die zugelassene Höchstdosis von 120 mg/Tag vermeide ich für die langfristige Behandlung, da unter dieser Dosis Unruhe und Getriebenheit häufig sind.

Mögliche Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die meist nur zu Behandlungsbeginn berichtet wurden, waren: Übelkeit, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Schläfrigkeit und Schwindel. Duloxetin sollte nicht abrupt abgesetzt werden, da sonst Absetzsymptome auftreten können wie z.B.: Schwindel, sensorische Beeinträchtigungen (Parästhesien), Schlafstörungen, Müdigkeit, Somnolenz, Agitation oder Ängstlichkeit, Übelkeit und/oder Erbrechen, Tremor, Kopfschmerzen, Myalgie, Reizbarkeit, Diarrhoe, vermehrtes Schwitzen und Drehschwindel.

Häufige Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Durchfall und - je nach Wirkstoff - Unruhe und Schlaflosigkeit oder das Gegenteil, nämlich Ermüdung, ein “abgedämpftes Gefühl” und ggf. auch ein Überhang am nächsten Morgen der Einnahme. Die meisten Nebenwirkungen verschwinden nach ca. zwei bis drei Wochen, da sich der Körper auf den regelmäßig verabreichten Wirkstoff einstellt.

Serotonin-Syndrom

Zu viel Serotonin im zentralen Nervensystem ist toxisch. Gesteigerter Bewegungsdrang, Hitzewallungen und Herzrasen: Dies können Anzeichen des sogenannten Serotonin-Syndroms sein. Die Symptome treten innerhalb weniger Stunden nach Einnahme, Dosiserhöhung, Kombination oder Überdosierung von serotonergen Arzneistoffen ein. Die meisten Fälle eines Serotonin-Syndroms werden innerhalb von 24 Stunden nach dem auslösenden Ereignis beobachtet, fast 60 Prozent der Patienten reagieren schon innerhalb von sechs Stunden.

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Weitere Nebenwirkungen

In plazebokontrollierten klinischen Studien wurde unter Duloxetin-Behandlung ein geringfügiger mittlerer Anstieg der GOT, GPT und CPK beobachtet; selten wurden bei mit Duloxetin behandelten Patientinnen vorübergehende anomale Werte dieser Parameter häufiger gemessen als bei den mit Plazebo behandelten Patientinnen.

Wechselwirkungen

Duloxetin kann mit verschiedenen anderen Medikamenten interagieren:

• Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer): Risiko eines Serotonin-Syndroms
• CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Fluvoxamin): höhere Konzentrationen von Duloxetin möglich.
• ZNS wirksame Arzneimittel (z.B. Alkohol und Sedativa wie Benzodiazepine, Opiode, Antipsychotika, Phenobarbital, sedative Antihistaminika): Vorsicht geboten
• Serotonerge Arzneimittel (z.B. SSRIs, SNRIs, trizyklische Antidepressiva wie Clomipramin oder Amitriptylin, MAO-Hemmer wie Moclobemid oder Linezolid, Johanniskraut, Triptane, Tramadol, Pethidin, Tryptophan): Gefahr eines Serotonin-Syndroms
• Duloxetin ist ein moderater Inhibitor von CYP2D6. Es kann deshalb zu Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung mit über CYP2D6 metabolisierten Wirkstoffen kommen (z.B. Risperidon, trizyklische Antidepressiva wie Nortriptylin, Amitriptylin und Imipramin, Flecainid, Propafenon und Metoprolol)
• Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmer: erhöhte Blutungsgefahr
• CYP1A2-Induktoren (z.B. Rauchen): Raucher haben im Vergleich zu Nichtrauchern eine um fast 50 Prozent reduzierte Plasmakonzentration von Duloxetin.

Wegen der Gefahr eines Serotonin-Syndroms darf Duloxetin nicht in Kombination mit nichtselektiven, irreversiblen MonoaminoxidaseHemmern (MAO-Hemmern) oder innerhalb der ersten 14 Tage nach Beendigung der Behandlung mit einem MAO-Hemmer eingenommen werden.

Kontraindikationen

Folgende Kontraindikationen liegen für eine Behandlung mit Duloxetin vor:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Gleichzeitige Behandlung mit nichtselektiven, irreversiblen Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern)
• Lebererkrankungen mit Leberfunktionseinschränkung
• Kombination mit Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder Enoxacin (d.h. starken CYP1A2-Inhibitoren): Plasmaspiegel von Duloxetin wird erhöht
• Schwere Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)
• Unkontrollierte Hypertonie
• Schwangerschaft

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bei der Anwendung von Duloxetin sind folgende Warnhinweise zu beachten:

• Vorsicht bei Manie und Krampfanfällen: Duloxetin sollte bei Patienten mit bipolarer Störung oder Krampfanfällen mit Vorsicht angewendet werden.
• Augeninnendruck und Glaukom-Risiko: Aufgrund des Risikos einer Mydriasis (Pupillenerweiterung) ist Vorsicht geboten bei Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck oder Engwinkelglaukom.
• Blutdruck und Herzfrequenz: Duloxetin kann den Blutdruck erhöhen und in einigen Fällen zu Hypertonie oder hypertensiven Krisen führen, insbesondere bei Patienten mit bereits bestehendem Bluthochdruck. Eine regelmäßige Blutdrucküberwachung wird empfohlen, besonders im ersten Monat der Behandlung.
• Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) kommt es zu erhöhten Duloxetin-Plasmaspiegeln. Eine Anwendung wird bei schwerer Niereninsuffizienz nicht empfohlen.
• Risiko eines Serotonin-Syndroms oder Malignen Neuroleptischen Syndroms (MNS): Duloxetin kann in Kombination mit anderen serotonergen/neuroleptischen Medikamenten ein potenziell lebensbedrohliches Serotonin-Syndrom oder das MNS hervorrufen.
• Wechselwirkungen mit Johanniskraut: Die gleichzeitige Einnahme von Johanniskraut kann das Risiko unerwünschter Nebenwirkungen erhöhen.
• Suizidrisiko und psychiatrische Überwachung: Depressionen und Angststörungen sind mit einem erhöhten Risiko für suizidale Gedanken und Verhaltensweisen verbunden.
• Blutungsrisiko: Duloxetin kann das Risiko für Blutungen erhöhen. Vorsicht bei gleichzeitiger Einnahme von Blutverdünnern oder bekannten Blutungsstörungen.
• Hyponatriämie (niedriger Natriumspiegel): Fälle von schwerer Hyponatriämie wurden gemeldet, meist bei älteren Patienten oder bei Flüssigkeitsungleichgewicht.
• Absetzen der Behandlung: Entzugssymptome sind häufig, besonders bei abruptem Absetzen. Duloxetin sollte schrittweise über mindestens 2 Wochen abgesetzt werden.
• Leberschäden: Es wurden Fälle von schwerer Leberfunktionsstörung, Hepatitis und Gelbsucht berichtet, meist in den ersten Monaten der Behandlung.

Duloxetin in der Schwangerschaft und Stillzeit

Daten zur Anwendung von Duloxetin bei Schwangeren liegen nicht vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität bei einer systemischen Exposition von Duloxetin, die unterhalb der maximalen klinischen Exposition lag, gezeigt. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Bei Neugeborenen können Entzugssymptome auftreten, wenn die Mutter kurz vor dem Entbindungstermin Duloxetin eingenommen hat.

Eine kleine Studie hat gezeigt, dass Duloxetin nur in sehr geringer Menge in die Muttermilch übergeht. Da nicht bekannt ist ob und inwieweit Duloxetin jedoch für Säuglinge verträglich ist, wird eine Anwendung während der Stillzeit nicht empfohlen.

Alternativen zu Duloxetin

Weitere SNRI sind neben Duloxetin: Desvenlafaxin, Milnacipran und Venlafaxin. Milnacipran inhibiert im Vergleich zu den anderen Vertretern dieser Gruppe die Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme ungefähr gleich stark. Duloxetin besitzt eine 10-fach höhere und Venlafaxin eine 30-fach höhere Selektivität für Serotonin. Ein Vorteil von Milnacipran ist, dass der Wirkstoff nicht über Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert wird und somit ein geringeres Interaktionspotenzial aufweist.

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