Chronische Schmerzen sind ein weit verbreitetes Problem, von dem in Österreich laut Statistik Austria etwa 1,8 Millionen Menschen betroffen sind. Häufige Ursachen sind Rückenschmerzen, Arthrose und Kopfschmerzen, wobei nozizeptive und neuropathische Schmerzkomponenten oft kombiniert auftreten. Die Schmerztherapie erfolgt in der Regel nach dem Stufenschema der WHO, das Analgetika und Adjuvanzien umfasst, um eine Schmerzreduktion zu erreichen.
Interdisziplinäre Schmerztherapie
Zentrales Kriterium einer umfassenden Behandlung sowohl in der Akutschmerztherapie als auch bei chronischer Schmerztherapie ist die eng abgestimmte Einbindung verschiedener Fachdisziplinen. Aufgabe der Schmerztherapeutinnen ist es, diese einzelnen Fachdisziplinen zu koordinieren und die Therapie der somatischen Schmerzkomponente zu führen. Nur eine interdisziplinäre Kooperation (Spitalsärztinnen, Haus- bzw. Fachärztinnen, Psychologinnen, Physiotherapeutinnen) ermöglicht eine umfassende Betreuung der Patientinnen. Eine exakte Schmerzanamnese kann die Schmerzursache identifizieren, eine fundierte Schmerzdiagnose ermöglichen und eine differenzierte medikamentöse Schmerztherapie einleiten. Bei Einhalten von Grundregeln wird die Patientinnen-Compliance gefördert und eine Schmerzreduktion in den meisten Fällen ausreichend herbeigeführt. Dazu gehören eine regelmäßige Einnahme nach einem fixen Zeitschema, eine individuelle Dosierung mit kontrollierter Dosisanpassung und Antizipation (nächste Medikamentengabe muss erfolgen, bevor der schmerzstillende Effekt der vorangegangenen Applikation aufgebraucht ist). Nur zu oft wird durch Standardfehler, wie Verschreiben nach Bedarf oder zu schwache Analgetika bei Unterschätzung der Schmerzintensität, eine Schmerzreduktion nicht adäquat herbeigeführt und damit das Vertrauen der Patientinnen in die Therapie massiv beeinträchtigt. Auch die Angst vor Suchterzeugung durch Vorurteile gegenüber Opioiden führt oft zu einer nicht suffizienten Schmerztherapie.
Adjuvanzien in der Schmerztherapie
Adjuvanzien oder Co-Analgetika sind Substanzen, die aufgrund anderer Wirkmechanismen Schmerzzustände durchbrechen oder vermindern können. Sie sind keine klassischen Analgetika, können jedoch zur Schmerzlinderung beitragen. Co-Analgetika, sie werden auch als adjuvante Analgetika bezeichnet, sind fester Bestandteil des WHO-Stufenschemas zur Schmerzbehandlung, das für den Tumorschmerz entwickelt wurde. Sie können auf jeder Stufe eingesetzt werden und haben vor allem einen Stellenwert bei chronischen Schmerzen.
Antidepressiva als Adjuvanzien bei neuropathischen Schmerzen
Antidepressiva finden breite Anwendung bei neuropathischen Schmerzen (brennend, blitzartig einschießend). Dazu zählen die diabetische Neuropathie, postherpetische Neuralgie oder neuropathische Schmerzen bei Tumorpatient*innen (nach Bestrahlung/Chemotherapie, durch Nervenkompression des Tumors). Als primärer analgetischer Wirkmechanismus wird die Stärkung des absteigenden, hemmenden schmerzverarbeitenden Systems diskutiert, indem dort die Konzentration von Noradrenalin und Serotonin an zentralen Synapsen steigt. Dabei scheint vor allem die Beeinflussung von Noradrenalin eine zentrale Rolle zu spielen. Einige Studien konnten zeigen, dass der analgetische Effekt, unabhängig von der antidepressiven Wirkung, meist schon in niedrigen Dosen auftritt.
In erster Linie (und am besten belegt) kommen trizyklische Antidepressiva (TCA) zum Einsatz, wie Amitriptylin. Aber auch Serotonin- (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI), Citalopram, Venlafaxin oder die moderneren Duloxetin und Trazodon zeigen einen günstigen Effekt in der Schmerztherapie. Wenn eine p.o. Medikation nicht mehr möglich ist, steht Trazodon i.v. zur Verfügung.
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Verschiedene Gruppen der Antidepressiva wirken analgetisch. Trizyklische Antidepressiva gehören zu den Mitteln der ersten Wahl bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen. Sie finden auch Einsatz bei Fibromyalgie, Rückenschmerzen und bestimmten chronischen Kopfschmerzarten. Der häufigste Vertreter in der Schmerzbehandlung ist Amitriptylin. Kardiale Vorerkrankungen (AV-Block II-III), Engwinkelglaukom oder Prostatahyperplasie stellen Kontraindikationen dar. Nebenwirkungen (kardial, hypotensiv, anticholinerg, sedierend) sind zu beachten. Die Therapie mit TCA wird initial mit 10 bis 25 mg abends niedrig begonnen und schrittweise auftitriert; beispielsweise wird die Tagesdosis alle drei bis sieben Tage um 10 bis 25 mg erhöht. Eine Aufsättigung mit analgetischer Wirkung tritt in der Regel innerhalb einer Woche ein. Diese liegt mit 50 bis maximal 150 mg/d unterhalb der antidepressiven Dosierung.
Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer wie Venlafaxin, Duloxetin und Milnacipran unterscheiden sich im Verhältnis der Serotonin‑/Noradrenalin-Beeinflussung. Die beste Datenlage liegt für Duloxetin vor. Es ist bei neuropathischen Schmerzen und Fibromyalgie wirksam. Für Venlafaxin ist dies bei diabetischer Neuropathie und zur Migräneprophylaxe nachgewiesen. Zu den typischen Nebenwirkungen von SNRI zählen Übelkeit, Verstopfung, sexuelle Dysfunktion und Somnolenz.
Duloxetin (Cymbalta®): Ein SNRI zur Behandlung neuropathischer Schmerzen
Duloxetin ist ein selektiver Serotonin (5-HT) und Noradrenalin (NA) Wiederaufnahmehemmer (SSNRI). Der Wirkstoff hemmt außerdem in geringem Ausmaß die Wiederaufnahme von Dopamin, hat aber keine signifikante Affinität für histaminerge, dopaminerge, cholinerge und adrenerge Rezeptoren. Es wird zur Behandlung depressiver Erkrankungen (Major Depression), Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie und generalisierter Angststörung eingesetzt.
Pharmakokinetik:
Die Metabolisierung von Duloxetin erfolgt durch Oxidation mittels CYP1A2 und polymorphem CYP2D6 mit anschließender Konjugation. Die Pharmakokinetik von Duloxetin unterliegt großen interindividuellen Unterschieden (allgemein 50 bis 60 Prozent). Einen Einfluss hierauf können unter anderem Geschlecht, Alter, Raucherstatus und CYP2D6 Metabolisierungsstatus haben.
Nach oraler Anwendung wird Duloxetin gut resorbiert und erreicht nach 6 Stunden seine maximale Konzentration. Die absolute orale Bioverfügbarkeit liegt zwischen 32 und 80 Prozent (im Mittel 50 Prozent). Die Plasmaproteinbindung von Duloxetin beträgt etwa 96 Prozent. Duloxetin bindet sowohl an Albumin als auch an alpha-1 saures Glykoprotein. Eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung beeinträchtigt die Proteinbindung nicht.
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Die Eliminationshalbwertszeit von Duloxetin beträgt im Mittel 12 Stunden. Nach einer intravenösen Applikation beträgt die Plasma-Clearance im Mittel 36 l/h und nach oraler Aufnahme im Mittel 101 l/h).
Dosierung:
Je nach Indikation bestehen unterschiedliche Dosierungsempfehlungen:
- Depressive Erkrankungen: Die Startdosis sowie die empfohlene Erhaltungsdosis betragen 60 mg einmal täglich. Bis zum therapeutischen Ansprechen können zwei bis vier Wochen vergehen.
- Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie: Die Startdosis sowie die empfohlene Erhaltungsdosis betragen 60 mg einmal täglich. Nach 2 Monaten sollte die Wirksamkeit beurteilt werden, da nach dieser Zeit eine weitere Wirksamkeitsverbesserung bei Patienten mit unzureichendem initialen Ansprechen unwahrscheinlich ist.
- Generalisierter Angststörung: Die empfohlene Initialdosis beträgt 30 mg einmal täglich. Bei unzureichendem Ansprechen kann die Dosis auf 60 mg einmal täglich erhöht werden.
Nebenwirkungen:
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die meist nur zu Behandlungsbeginn berichtet wurden, waren:
- Übelkeit
- Kopfschmerzen
- Mundtrockenheit
- Schläfrigkeit
- Schwindel
Duloxetin sollte nicht abrupt abgesetzt werden, da sonst Absetzsymptome auftreten können wie z.B.: Schwindel, sensorische Beeinträchtigungen (Parästhesien), Schlafstörungen, Müdigkeit, Somnolenz, Agitation oder Ängstlichkeit, Übelkeit und/oder Erbrechen, Tremor, Kopfschmerzen, Myalgie, Reizbarkeit, Diarrhoe, vermehrtes Schwitzen und Drehschwindel.
Wechselwirkungen:
- Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer): Risiko eines Serotonin-Syndroms
- CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Fluvoxamin): höhere Konzentrationen von Duloxetin möglich.
- ZNS wirksame Arzneimittel (z.B. Alkohol und Sedativa wie Benzodiazepine, Opiode, Antipsychotika, Phenobarbital, sedative Antihistaminika): Vorsicht geboten
- Serotonerge Arzneimittel (z.B. SSRIs, SNRIs, trizyklische Antidepressiva wie Clomipramin oder Amitriptylin, MAO-Hemmer wie Moclobemid oder Linezolid, Johanniskraut, Triptane, Tramadol, Pethidin, Tryptophan): Gefahr eines Serotonin-Syndroms
- Duloxetin ist ein moderater Inhibitor von CYP2D6. Es kann deshalb zu Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung mit über CYP2D6 metabolisierten Wirkstoffen kommen (z.B. Risperidon, trizyklische Antidepressiva wie Nortriptylin, Amitriptylin und Imipramin, Flecainid, Propafenon und Metoprolol)
- Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmer: erhöhte Blutungsgefahr
- CYP1A2-Induktoren (z.B. Rauchen): Raucher haben im Vergleich zu Nichtrauchern eine um fast 50 Prozent reduzierte Plasmakonzentration von Duloxetin.
Kontraindikationen:
Folgende Kontraindikationen liegen für eine Behandlung mit Duloxetin vor:
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- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
- Gleichzeitige Behandlung mit nichtselektiven, irreversiblen Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern)
- Lebererkrankungen mit Leberfunktionseinschränkung
- Kombination mit Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder Enoxacin (d.h. starken CYP1A2-Inhibitoren): Plasmaspiegel von Duloxetin wird erhöht
- Schwere Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)
- Unkontrollierte Hypertonie
- Schwangerschaft
- Stillzeit
Anwendungshinweise und Warnhinweise:
Bei der Anwendung von Duloxetin sind folgende Warnhinweise zu beachten:
- Vorsicht bei Manie und Krampfanfällen
- Augeninnendruck und Glaukom-Risiko
- Blutdruck und Herzfrequenz
- Nierenfunktionsstörung
- Risiko eines Serotonin-Syndroms oder Malignen Neuroleptischen Syndroms (MNS)
- Wechselwirkungen mit Johanniskraut
- Suizidrisiko und psychiatrische Überwachung
- Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
- Blutungsrisiko
- Hyponatriämie (niedriger Natriumspiegel)
- Absetzen der Behandlung
- Anwendung bei älteren Patienten
- Akathisie (Bewegungsunruhe)
- Gleichzeitige Anwendung mit anderen Duloxetin-haltigen Medikamenten
- Leberschäden
- Sexuelle Funktionsstörungen
Alternativen:
Weitere SNRI sind neben Duloxetin:
- Desvenlafaxin
- Milnacipran
- Venlafaxin (aktiver Metabolit O-Desmethylvenlafaxin)
Milnacipran inhibiert im Vergleich zu den anderen Vertretern dieser Gruppe die Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme ungefähr gleich stark. Duloxetin besitzt eine 10-fach höhere und Venlafaxin eine 30-fach höhere Selektivität für Serotonin. Ein Vorteil von Milnacipran ist, dass der Wirkstoff nicht über Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert wird und somit ein geringeres Interaktionspotenzial aufweist.
Studienergebnisse zur Wirksamkeit von Duloxetin bei diabetischer Polyneuropathie
Die analgetische Wirksamkeit von Duloxetin wurde in drei großen Studien an insgesamt 1363 Patienten mit Schmerzen aufgrund von diabetischer Polyneuropathie (DPNP) unter Beweis gestellt. In allen drei Studien wurden konsistente Ergebnisse erzielt. Die Schmerzen von Patienten mit DPNP wurden durch Duloxetin (1-mal oder 2-mal 60 mg/d) bereits in der ersten Woche der Behandlung und anhaltend bis zum Studienende signifikant reduziert (p<0,01 bzw. p<0,001).
Die schmerztherapeutische Behandlung hatte für die betroffenen Patienten einen direkten alltagsrelevanten Nutzen. So wurden allgemeine Aktivitäten wie die Gehfähigkeit, die Arbeitsfähigkeit sowie Beziehungen zu Freunden von den mit Duloxetin (2x 60 mg/d) behandelten Patienten signifikant besser bewertet als unter Plazebo (p<0,001 bzw. p<0,05). Parallel zur Besserung der funktionellen Einschränkungen berichteten die mit Duloxetin behandelten Patienten verglichen mit Plazebo über mehr Lebensfreude, eine ungetrübtere Stimmungslage und einen besseren Schlaf (Abb. 1; p<0,01).
Die Behandlung mit dem SSNRI erwies sich als sicher und gut verträglich. Ein Abbruch aufgrund von Nebenwirkungen war unter Verum zwar häufiger als unter Plazebo (60 mg/d: 4,3%; 120 mg/d: 12,1%; Plazebo: 2,6%), doch viele Nebenwirkungen, wie Übelkeit, Schwindel und Schläfrigkeit waren passager und auf die erste Behandlungswoche beschränkt. Durch die Behandlung mit Duloxetin wurden weder die Blutzuckereinstellung, das Gewicht noch sonstige Vitalparameter klinisch relevant beeinflusst.
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