Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die durch eine fehlgeleitete Immunantwort gekennzeichnet ist. Dabei greifen autoreaktive T-Zellen die Myelinscheiden der Nervenfasern an, was zu vielfältigen neurologischen Symptomen führt. Obwohl die genauen Ursachen von MS noch nicht vollständig geklärt sind, deutet eine wachsende Zahl von Forschungsergebnissen auf eine wichtige Rolle des Darmmikrobioms bei der Entstehung und dem Verlauf der Erkrankung hin.
Die Rolle des Mikrobioms bei der Entstehung von MS
Das Mikrobiom, die Gesamtheit aller Mikroorganismen im Darm, kann je nach Zusammensetzung die Entstehung von MS beeinflussen. Studien mit keimfreien Mäusen, die für eine MS-ähnliche Hirnentzündung (Experimentelle Autoimmune Enzephalomyelitis, EAE) anfällig sind, zeigten, dass die Besiedlung mit bestimmten Darmbakterien die Entwicklung der Erkrankung auslösen kann.Eine Studie mit 34 monozygoten Zwillingspaaren, von denen nur ein Geschwisterteil MS hatte, ergab ähnliche Mikrobiomprofile, wobei sich signifikante Unterschiede nur bei wenigen Spezies zeigten. Der Transfer der Mikrobiota der Zwillinge auf keimfreie, genveränderte Mäuse zeigte, dass das Mikrobiom eine Rolle bei der Entstehung von MS spielt.
Mechanismen der Mikrobiom-Beeinflussung
Es wird zunehmend aufgeklärt, über welche Mechanismen das Mikrobiom die Entwicklung von MS beeinflusst. Eine zentrale Aufgabe des Mikrobioms ist die Regulierung des mukosalen Immunsystems. Normalerweise hält es pro- und inflammatorische Immunzellen im Gleichgewicht. Kippt die Balance zugunsten von proinflammatorischen Zellen wie TH-17, kann dies zur Entstehung neuroinflammatorischer Prozesse beitragen. Maus- und Humanstudien bestätigen dies: Im Vergleich zu keimfreien Tieren ist im Darm mikrobiotabesiedelter Mäuse die Produktion sowohl proinflammatorischer TH-17-Zellen als auch Autoantikörper-produzierender B-Zellen erhöht - zwei Faktoren, die für die Entstehung von MS essenziell sind.
Forschungen haben ergeben, dass im Mikrobiom von MS-Patienten mikrobielle Faktoren fehlen, die antiinflammatorische Immunantworten induzieren. So sezernierten die T-Zellen der genveränderten Mäuse nach dem Mikrobiota-Transfer des kranken MS-Zwillings weniger von dem antiinflammatorischen Zytokin IL-10. Die Erklärung liegt vermutlich in den wenigen, aber wichtigen Unterschieden der Mikrobiomprofile: Bei den MS-kranken Geschwistern waren signifikant weniger Bakterien der Gattung Sutterella im Mikrobiom vertreten als bei den gesunden - und Sutterella induzieren die Produktion von IL-10 in T-Zellen. Ist dieses Zytokin ausreichend vorhanden, sind die Mäuse vor der Hirnentzündung geschützt.
Präventives Potenzial des Mikrobioms
Das Mikrobiom ist aber nicht nur potenzieller Trigger für Autoimmunität im zentralen Nervensystem, sondern bietet auch präventives Potenzial. So verhinderte die radikale Manipulation der Mikrobiota durch Antibiotika bei Mäusen die Entwicklung der EAE - aber nur präventiv. Auch Diätstudien kommen zu diesem Schluss. Bei ballaststoffreich ernährten Mäusen vermehrten sich protektive Bakterien der Gattung Enterococcus, die antiinflammatorische Immunantworten induzierten. Entsprechend erkrankten unter einer Ballaststoffdiät weniger Mäuse an EAE als unter einer fettreichen Diät. Die Inzidenz sank aber nur, wenn die Mikrobiota vor Krankheitsbeginn moduliert worden war.
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MS-Therapien und ihre Auswirkungen auf das Darmmikrobiom
Bisher kaum erforscht ist, wie sich MS-Therapien auf die Darmflora auswirken und welche Rolle deren Zusammensetzung bei Wirkung und Nebenwirkungen der Therapien spielt. Ein Forschungsteam der Universität Basel und des Universitätsspitals Basel hat dies nun bei einer Gruppe von 20 MS-Betroffenen untersucht, deren Erkrankung mit Dimethylfumarat behandelt wird. Das Medikament, das unter dem Namen Tecfidera auf dem Markt ist, verringert die Zahl der Krankheitsschübe bei MS, indem es in den Stoffwechsel bestimmter Immunzellen eingreift. Allerdings ist die Therapie mit Nebenwirkungen verbunden, darunter Hitzewallungen und Magen-Darm-Beschwerden, in vielen Fällen auch eine Lymphopenie, ein Mangel an Lymphozyten wie B- und T-Zellen im Blut.
Für ihre Studie untersuchten die Forschenden Stuhl- und Blutproben der Teilnehmenden vor Beginn und während der ersten zwölf Monate der Therapie. Im Fokus stand die Zusammensetzung der Mikrobengemeinschaft im Darm. Außerdem konnten die Forschenden die Zusammensetzung des Darmmikrobioms mit dem Auftreten von Lymphopenie in Zusammenhang bringen: Das Vorhandensein des Bakterienstamms Akkermansia muciniphila in Kombination mit dem Fehlen des Bakterienstamms Prevotella copri entpuppte sich als Risikofaktor für diese Nebenwirkung.
Die Darm-Hirn-Achse und MS
Die Darm-Hirn-Achse beschreibt die bidirektionale Kommunikation zwischen dem Darm und dem Gehirn. Diese Verbindung spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung und dem Verlauf von MS. Schädliche Teile des Immunsystems nehmen den Weg, um im Zentralen Nervensystem den eigenen Körper anzugreifen.
Eine Dysbiose im Darm, also ein Ungleichgewicht der Darmflora, kann die Darmbarriere schädigen, wodurch vermehrt Bakterien und Fremdantigene in tiefere Schichten des Darmepithels gelangen und das Immunsystem stimulieren könnten. Dadurch würden auch Entzündungsreaktionen ausgelöst. Dabei könnten sogenannte enzephalitogene T-Zellen entstehen, die Antigene aus dem ZNS erkennen. Diese können aus dem Darm über die Zirkulation ins ZNS gelangen und dort Entzündungsreaktionen verstärken.
Konjugierte Linolsäure (CLA) und MS
Die Neurowissenschaftlerinnen und -wissenschaftler der Universität Münster haben in einer Studie aufgezeigt: Konjugierte Linolsäure (CLA) kann sowohl Entzündungsprozesse im Darm als auch im Gehirn positiv beeinflussen. CLA findet sich zum Beispiel in Rindfleisch und Milchprodukten. Wird sie Mäusen verabreicht, die an einer Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems leiden, verbessert sich deren Gesundheitszustand. Auffällig ist aber: Die erkrankten Tiere weisen alle auch Entzündungen im Magen-Darm-Trakt auf; die Zusammensetzung ihres Darm-Mikrobioms zeigte sich in der Studie gegenüber gesunden Nagern deutlich verändert. Aber auch im Verdauungsorgan wirkte CLA entzündungshemmend.
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Was bei Mäusen Erfolg hatte, funktionierte auch beim Menschen. In einer kleinen Studie erhielten 15 Patienten, die parallel zu ihrer langfristigen MS-Therapie sechs Monate lang täglich CLA als Nahrungsergänzung erhalten haben. Danach zirkulierten in ihrem Blut sehr viel weniger entzündliche myeloide Immunzellen - ein wichtiges Kennzeichen dafür, dass auch autoreaktive Immunprozesse eingedämmt werden können.
Identifizierung krankheitsauslösender Bakterien
Forschende haben Stuhlproben und Mikroorganismen direkt aus dem Dünndarm eineiiger Zwillinge untersucht, bei denen nur ein Zwilling an MS erkrankt ist. Mit Hilfe genetisch veränderter Mäuse der Krankheit haben die Forschenden erstmals Lachnoclostridium und Eisenbergiella tayi als potenzielle krankheitsauslösende Bakterien in den Darmproben der an MS erkrankten Zwillinge identifiziert.
Um zu testen, ob die Dünndarm-Proben krankmachende Organismen enthalten, nutzen die Forschenden spezielle transgene Mäuse. Diese bleiben unter keimfreier Haltung lebenslang gesund. Nach einer Besiedlung mit Darmbakterien können sie jedoch eine MS-ähnliche Krankheit entwickeln. Im Rahmen der Studie erhielten die Mäuse Darmproben entweder von einem gesunden oder einem erkrankten Zwilling. Symptome zeigten daraufhin hauptsächlich die Mäuse, die mit Proben der MS-Patienten besiedelt worden waren. Die Forschenden untersuchten anschließend den Stuhl der erkrankten Mäuse und konnten bisher zwei Mitglieder der Familie der Lachnospiraceen (Lachnoclostridium sp. und Eisenbergiella tayi) als potenzielle krankheitsauslösende Faktoren identifizieren.
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