Einführung
Die molekulare Neurobiologie ist ein faszinierendes Feld, das die komplexen Mechanismen des Gehirns auf molekularer Ebene untersucht. Das Gehirn, das komplexeste Organ des Körpers, steuert eine Vielzahl von Funktionen, von einfachen Reflexen bis hin zu komplexen kognitiven Prozessen. Die Erforschung der molekularen Grundlagen dieser Funktionen ist entscheidend für das Verständnis neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen und die Entwicklung wirksamer Therapien. Die Funktion des Gehirns wird von dem Zusammenspiel genetischer, epigenetischer und umweltabhäniger Faktoren bestimmt. Klinische und experimentelle Forschung haben in den vergangenen Jahren verschiedene Faktoren identifiziert, die für die Physiologie und Pathophysiologie des Gehirns von zentraler Bedeutung sind, und darüber hinaus erste Einblicke in die zugrunde liegenden molekularen, zellulären und Netzwerkmechanismen gewährt. Noch immer ist jedoch das Zusammenspiel verschiedener genetischer und Umweltfaktoren auf diesen Ebenen der Hirnfunktion weitestgehend unverstanden.
Die Rolle von CD95 im zentralen Nervensystem
Ein wichtiger Schwerpunkt der Forschung liegt auf der Entschlüsselung der komplexen Rolle von CD95 im zentralen Nervensystem. CD95, auch bekannt als Fas oder APO-1, ist ein Todesrezeptor, der eine entscheidende Rolle bei der Apoptose (programmierter Zelltod) spielt. Jüngste Forschungsergebnisse haben jedoch gezeigt, dass CD95 auch andere Funktionen im Gehirn hat, die über die Apoptose hinausgehen.
Insbesondere hat die Forschungsgruppe entdeckt, dass der CD95-Signalweg in neuronalen, Immun- und Tumorzellen unterschiedliche Aufgaben übernimmt. CD95 ist einer der Hauptauslöser für Zellmigration und Invasion, wodurch die Rekrutierung von Immunzellen sowie die Progression von Tumoren gesteuert werden. Darüber hinaus spielt CD95 eine entscheidende Rolle beim Überleben von Stammzellen und deren Differenzierung in verschiedene Linien.
Der aktuelle Forschungsschwerpunkt liegt in der weitergehenden Analyse der Rolle von CD95 in der Homöostase von Stammzellen und der Reaktion auf Verletzungen sowie der Untersuchung von CD95-induzierten Entzündungsreaktionen in neurodegenerativen Krankheiten wie z.B. Morbus Parkinson sowie Autoimmunkrankheiten. Weiterhin wird die Rolle von CD95 in Krebsstammzellen untersucht, welche aus Glioblastom- und Pankreasadenokarzinom-Gewebe isoliert wurden. Um die dem CD95-Signalweg zugrundeliegende Biologie eingehend zu untersuchen, kombinieren wir sowohl biochemische und moderne Genomanalyse-Methoden, als auch zellbiologische und genetische Ansätze in humanen Zellen und in verschiedenen Mausmodellen.
Adulte Stammzellen und axonale Regeneration
Adulte Stammzellen sind in jedem Organ vorzufinden und spielen eine entscheidende Rolle bei der Gewebehomöostase und der Reaktion auf Verletzungen. Immer mehr Moleküle, die bekannterweise für die Regulation der Stammzellhomöostase verantwortlich sind, werden auch als wichtige Faktoren für die axonale Regeneration entdeckt, und umgekehrt. Der zukünftige Schwerpunkt der Forschung liegt in der Untersuchung dieser Abläufe auf molekularer Ebene mit speziellem Augenmerk auf der Rolle des CD95- und Wnt-Signalweges und der RNA-Translation sowie dem RNA-Abbau. Ferner wird der Einfluss des Immunsystems auf diese Prozesse untersucht.
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Abweichungen vom „Standardprogramm“ zur Kontrolle von Proliferation, Erhaltung und Differenzierung von Stammzellen bilden die Grundlage für die Entstehung von Tumoren. Darüber hinaus fördert die Interaktion des Immunsystems mit dem Tumor dessen Entwicklung und Wachstum. Erkenntnisse aus der Erforschung adulter Stammzellen werden auf die Analyse von humanen Krebsstammzellen übertragen und in Glioblastom- sowie Pankreasadenokarzinom-Mausmodellen weiterverfolgt. Das Forschungsinteresse richtet sich auf die Identifizierung von molekularen Mechanismen, die in der Stammzellbiologie entscheidend an der axonalen Regeneration, an der Tumorinitiation sowie -progression beteiligt sind.
Synaptische Plastizität und stille Synapsen
Während der Entwicklung des Kortex bilden sich synaptische Verbindungen in neuronalen Netzwerken über intrinsische Signale und spontane neuronale Aktivität. Diese Netzwerke sind für ihre Funktion vorbereitet, müssen diese aber in sogenannten kritischen Phasen durch Erfahrung erlernen und verfeinern. Dadurch verändert sich insbesondere das Verknüpfungsmuster von glutamatergen Synapsen zwischen Prinzipalneuronen.
In der Arbeitshypothese werden diese Veränderungen vornehmlich durch stille Synapsen gesteuert. Stille Synapsen bilden Möglichkeiten synaptischer Verbindungen, in dem sie zwei Neurone anatomisch verbinden, aber durch das Fehlen von AMPA Rezeptoren, die synaptische Transmission eingeschränkt ist. Erfahrungsabhängige Aktivierung dieser stillen Synapsen während der kritischen Phase lässt sie durch Einbau von AMPA Rezeptoren reifen und konsolidiert dadurch die synaptische Verbindung. Fehlen der Aktivierung führt vermutlicherweise zur Eliminierung der stillen Synapsen, so dass am Ende der kritischen Phase die stillen Synapsen konstruktiv in das neuronale Netzwerk eingebaut wurden.
Die Reifung von stillen Synapsen wird durch die Signalgerüstproteine der Proteinfamilie von PSD-95 gesteuert. Diese Proteine verbinden Glutamatrezeptoren in der Postsynapse mit Signalproteinen. Mutationen von Proteinen dieser Komplexe sind mit Erkrankungen wie Autismus, Schizophrenie, Depression und bipolaren Erkrankungen assoziiert. Mit Hilfe von genetisch veränderten Mäusen wird die Funktion dieser Proteinkomplexe in der stillen Synapsenreifung untersucht. Dazu werden Patch-Clamp Elektrophysiologie von Gehirnschnitten verwendet, in denen in sogenannten loss- und gain-of function Ansätzen die Konsequenzen auf die synaptische Funktion analysiert werden. Weiterhin werden die synaptischen Defekte mit sensorischen und Verhaltensdefekten korreliert, um kausale Verknüpfungen von neuronalen Netzwerkdefekten auf die Hirnfunktion zu erhalten.
Drogeninduzierte synaptische Veränderungen
Drogen induzieren stille Synapsen im Nucleus accumbens, einer Hirnregion, die motiviertes Verhalten steuert. Dadurch wird pharmakologisch ein juveniles Synapsenmuster generiert, welches als Grundlage für die drogen-induzierten Verhaltensmuster postuliert wird. In Mausmodellen werden die Kokain-induzierten synaptischen Veränderungen mit Hilfe von Hirnschnittelektrophysiologie und optogenetischen Methoden analysiert, um mögliche Ansatzpunkte für therapeutische Interventionen zu finden.
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Die Rolle von Amyloid Precursor Protein (APP)
Fragmente vom amyloid precursor protein (APP) induzieren juvenile synaptische Eigenschaften. Typischerweise ist APP hoch während der postnatalen Hirnentwicklung exprimiert. Es wird vermutet, dass die induzierten juvenilen Eigenschaften, Synapsen destabilisiert und damit deren Verlust begünstigt.
Neuronales Signalosom und Alzheimer-Krankheit
Bei der Alzheimer-Erkrankung lassen sich kognitive Beeinträchtigungen direkt auf molekulare Veränderungen an den Synapsen des Gehirns zurückführen. Eine neue Studie hat herausgefunden, dass die Substanz Nitarsone im Alzheimer-Mausmodell den Verlust synaptischer Plastizität verhindert, indem sie die Aktivität des Transkriptionsfaktors CREB aufrechterhält.
Bei einer Alzheimer-Demenz verschlechtert sich die kognitive Leistungsfähigkeit zunehmend. Anfangs leiden Betroffene unter milden kognitiven Einschränkungen, und später ist es für sie unmöglich, die Aktivitäten des täglichen Lebens zu bewältigen. Die genauen Mechanismen, die diese Krankheit auslösen, sind bisher noch nicht vollständig geklärt. Man weiß jedoch, dass sich im Gehirn von Patienten Ablagerungen bilden - so genannte Plaques. Sie bestehen im Wesentlichen aus fehlerhaft gefalteten Beta-Amyloid-(Aβ-)-Peptiden und führen zu Schädigungen und Absterben von Synapsen.
Aβ unterdrückt die Transkriptionsaktivität des CREB-Proteins. CREB (kurz für: cAMP response element-binding protein) ist ein zellulärer Transkriptionsfaktor und spielt somit für das Umschreiben eines Gens von der DNA in die RNA eine Rolle. CREB ist ein Hauptregular für das Zellüberleben und die mit Plastizität verbundene Genexpression. Und es beeinflusst die Bildung von Langzeitgedächtnisspuren in Nervenzellen.
Für die Aktivität von CREB ist auch das Protein Jacob von großer Bedeutung. Jacob ist ein Wandler zwischen Synapsen und dem Zellkern und kann das CREB-Protein aktivieren oder inaktivieren, je nach dem physiologischen Zustand der Synapsen. Bei Alzheimer-Betroffenen führen die toxischen Ablagerungen der Aβ-Peptide dazu, dass Jacob CREB inaktiviert und in der Folge Synapsen und später auch Nervenzellen sterben. In zwei verschiedenen Alzheimer-Mausmodellen konnte gezeigt werden, wie Synapsen im Hippocampus dadurch beeinträchtigt wurden und verloren gegangen sind. Hierfür war die Inaktivierung von CREB durch Jacob verantwortlich.
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Durch molekulare Analyse und Modellierung des gesamten an dem Prozess beteiligten Signalosoms haben die Teammitglieder ein Molekül identifiziert, welches diese toxische Kaskade im Alzheimer-Gehirn stoppen kann: Nitarsone, ein ehemaliges Medikament aus der Tiermedizin, das in der Geflügelzucht als Futtermittelzusatzstoff genutzt wurde, um das Gewicht der Tiere zu steigern und sie gegen die Schwarzkopfkrankheit zu schützen, verhindert in Nervenzellen die Bildung des Signalosoms, das das CREB-Protein inaktiviert. Dadurch wird die synaptische Plastizität bewahrt und der kognitive Abbau zumindest im Mausmodell verhindert: Alzheimer-Mäuse mit Nitarsone im Futter konnten im Versuch bekannte von unbekannten Objekten ebenso gut unterscheiden wie ihre gesunden Artgenossen.
Noch ist nicht absehbar, ob ein Einsatz beim Menschen in Frage kommt, geben die Forscherinnen und Forscher zu bedenken. Schließlich handelt es sich um eine Arsen-haltige Substanz, die aus diesem Grund vorsorglich auch bei Geflügel, das in die menschliche Nahrungskette geht, keine Anwendung mehr findet.
Der Hippocampus und das soziale Gedächtnis
Die Forschung zielt darauf ab, zu verstehen, wie neuronale Aktivität adaptive Verhaltensweisen wie Lernen, Gedächtnis und Entscheidungsfindung steuert. Unter Verwendung von Mäusen als Modell wird untersucht, wie Gehirnfunktionen - von einzelnen Zellen bis hin zu komplexen Schaltkreisen - diese Prozesse ermöglichen und wie sie bei Erkrankungen wie Schizophrenie und Autismus-Spektrum-Störungen gestört werden.
Ein zentraler Fokus liegt auf der CA2-Region des Hippocampus, die für das soziale Gedächtnis - die Fähigkeit, andere zu erkennen und sich an sie zu erinnern - entscheidend ist. Die Arbeit hat gezeigt, wie Veränderungen in dieser Region zu Defiziten im sozialen Gedächtnis bei bestimmten neuropsychiatrischen Erkrankungen führen können. Darüber hinaus wurde demonstriert, dass die CA2-Region soziale Informationen, wie individuelle Gerüche, auf eine hoch organisierte und komplexe Weise verarbeitet.
Aufbauend auf diesen Entdeckungen wird untersucht, wie die CA2-Region soziale Informationen in eine einheitliche "soziale Karte" integriert und wie Störungen in diesem Prozess zu neuropsychiatrischen und neurodevelopmentalen Störungen beitragen können. Weiter gefasst zielt die Forschung darauf ab, zu verstehen, wie der Hippocampus sensorische Eingaben in interne Modelle umwandelt, die das Verhalten leiten, wobei der Fokus auf sozialen Kontexten liegt und untersucht wird, wie diese Prozesse bei neuropsychiatrischen (z. B. Schizophrenie) und neurodevelopmentalen (z. B. Autismus) Störungen gestört sind.
Um diese Fragen zu beantworten, werden modernste Techniken wie fortgeschrittene Bildgebung, Aufzeichnung der Gehirnaktivität und gezielte Manipulationen eingesetzt.
Die Bedeutung von Dornen-Synapsen
Nach der gängigen Lehrmeinung müssen Nervenzellen im Gehirn aktiv miteinander kommunizieren, um funktionsfähige Netzwerke zu etablieren. Das menschliche Gehirn verarbeitet Informationen in einem gigantischen Netzwerk von 100 Milliarden Nervenzellen (Neuronen), die über 100 Billionen Kontaktstellen, sogenannte Synapsen, miteinander verbunden sind. An diesen Synapsen führen elektrische Impulse einer sendenden Nervenzelle zur Freisetzung von Botenstoffen in der Präsynapse, die von nachgeschalteten Nervenzellen an der Postsynapse empfangen und wieder in elektrische Signale umgewandelt werden.
Der wichtigste Botenstoff im Gehirn, Glutamat, wird unter anderem an sogenannten postsynaptischen Dornen-Synapsen übertragen. Bei den "Dornen" (spines) handelt es sich, ähnlich wie bei einer Rose, um kleine Ausstülpungen der Zellmembran von Neuronenfortsätzen. Der spanische Anatom Santiago Ramón y Cajal (1852-1934) beschrieb die mikroskopisch kleinen Fortsätze zuerst und vermutete, dass diese bei der Informationsspeicherung im Gehirn eine besondere Rolle spielen könnten. Wie wir inzwischen wissen, lag er damit richtig: die spines tragen Rezeptoren, die registrieren, wenn eine Synapse aktiv wird, indem sie das von der Präsynapse freigesetzte Glutamat binden und eine Antwort in der nachgeschalteten Zelle auslösen. Auf diese Weise fungieren Dornen-Synapsen als winzige neuronale Schalteinheiten. Sie sind einerseits für die normale Signalübertragung verantwortlich, andererseits können sie sich dynamisch verändern, um komplexe Hirnfunktionen, z. B. Lernprozesse, zu unterstützen. Ist eine Synapse zum Beispiel besonders aktiv und setzt dementsprechend viel Glutamat frei, wachsen die Dornen der nachgeschalteten Nervenzelle, oder es entstehen sogar zusätzliche Dornen-Synapsen - man spricht von synaptischer Plastizität.
Dieses Dogma wurde nun von Forschern widerlegt. Um den Effekt einer aktiven synaptischen Glutamat-Freisetzung auf die Entstehung von Dornen-Synapsen zu analysieren, verwendeten die Wissenschaftler ein genetisch verändertes Mausmodell (Munc13-DKO), in dem die synaptische Botenstoff-Ausschüttung schon sehr früh in der Entwicklung spezifisch und gänzlich ausgeschaltet ist, während alle anderen Zellfunktionen, die für die Entwicklung und das Überleben der Zelle wichtig sind, erhalten blieben. Für die Versuche wurden zunächst Schnitte aus dem Hippocampus, einer für das Gedächtnis wichtigen Hirnregion, von normalen und Munc13-DKO-Tieren kultiviert. Nach drei verschiedenen Zeitintervallen in Kultur wurden einzelne Nervenzellen in diesen Schnitten zunächst elektrophysiologisch analysiert, um die erwartete Blockade der synaptischen Signalübertragung in Munc13-DKO-Schnitten nachzuweisen, mit einem Fluoreszenzfarbstoff gefärbt und vollständig mit Hilfe eines Mikroskops rekonstruiert. Überraschenderweise zeigte sich, dass sich Nervenzellen der Munc13-DKO-Mausmutante auch ohne jegliche Glutamat-Freisetzung ganz normal entwickeln können und sie - wie bei gesunden Synapsen - weiterhin Dornen-Synapsen ausbilden. Tatsächlich unterschieden sich die Dornen in den "stillgelegten" Munc13DKO-Hirnpräparaten weder in Form und Größe noch ihrer Verteilung von denen der Kontrollpräparate.
Wie die Ergebnisse zeigen, besitzen Nervenzellen des Hippocampus ein zelluläres Programm, das ihre synaptische Verschaltung steuert und bei dem synaptische Glutamat-Signale keine Rolle spielen. Stattdessen nehmen sehr wahrscheinlich sogenannte Adhäsionsmoleküle eine wichtige Funktion wahr: Sie werden von der Prä- und Postsynapse ausgebildet, interagieren miteinander außerhalb der Zellen, um die beiden Kompartimente zusammenzuführen, und induzieren so die Ausbildung von Dornen-Synapsen. Zusätzlich sind bestimmte Wachstumsfaktoren und Signalmoleküle für die korrekte Verschaltung der Nervenzellen während der Entwicklung wichtig.
Interdisziplinäre Forschung in der molekularen Neurobiologie
Der Bereich "Molekulare Neurobiologie" wurde an der Psychiatrischen Klinik in Erlangen etabliert, um Grundlagen- und Klinische Forschung miteinander zu verbinden. In den Forschungslaboratorien arbeiten Mediziner, Biophysiker, Biochemiker und Molekularbiologen in einer interdisziplinären Umgebung eng zusammen und setzen modernste Analyseverfahren ein, die sich von den Gebieten der Zellbiologie, der analytischen Biochemie über optisch-biophysikalische Methoden bis zur Molekularen Genetik erstrecken.
Ziel der Arbeiten ist es, neue Erkenntnisse darüber zu gewinnen, wie neurodegenerative Krankheiten wie Morbus Alzheimer und verwandte Demenzen entstehen und welche wirksamen Diagnoseverfahren und Therapien entwickelt werden können. Da wichtige neue Entdeckungen heute nur in der Grundlagenforschung erzielt werden können, wurde auch besonderer Wert auf diesen Forschungsbereich gelegt.