Die Abgrenzung verschiedener Demenzformen, insbesondere im Frühstadium, stellt eine große Herausforderung dar. Die Datscan-Untersuchung, auch bekannt als [123I]FP-CIT-SPECT, spielt hierbei eine wichtige Rolle, insbesondere in der Differenzialdiagnose zwischen Demenz mit Lewy-Körpern (DLK) und Alzheimer-Krankheit (AD). Dieser Artikel beleuchtet die Bedeutung der Datscan-Untersuchung im Kontext der Alzheimer-Genetik und DLK, unter Berücksichtigung aktueller Forschungsergebnisse und diagnostischer Kriterien.
Einführung
Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Form der Demenz, gefolgt von der Demenz mit Lewy-Körpern (DLK). Beide Erkrankungen können ähnliche Symptome aufweisen, was die Diagnose erschwert. Die DLK ist präzise definiert und richtet sich nach den Konsensuskriterien von 2017, die eine Unterscheidung in verschiedene Kategorien treffen, darunter Haupt-, Kern-, unterstützende klinische Merkmale, hinweisende/unterstützende Biomarker und Befunde, die eine Diagnose wenig wahrscheinlich machen. Die zeitliche Abfolge der Symptome spielt ebenfalls eine wichtige Rolle.
Die Diagnose der DLK und insbesondere die Abgrenzung von der Alzheimer-Krankheit kann im Frühstadium schwierig sein, wenn Kernmerkmale der Erkrankung nicht oder nur ungenügend ausgeprägt sind. Etwa die Hälfte der Patienten mit DLK-Pathologie zeigt klinisch das typische Bild einer DLK. Folglich gibt es eine hohe Anzahl an Fällen, die eine atypische Präsentation mit einer koexistierenden Alzheimer-Pathologie zeigen und somit klinisch schwer einzuordnen sind. Andererseits weisen auch viele Alzheimer-Patienten ein gewisses Maß an DLK-Pathologie auf.
Die Rolle der Genetik bei Alzheimer und DLK
Das Verständnis der Genetik bei der DLK ist derzeit noch unzureichend. Die DLK hat eine geschätzte genetische Komponente (Heritabilität) von ca. 36 %, was darauf hindeutet, dass genetische Varianten einen Einfluss auf pathophysiologische Pathways haben, die bei der DLK eine Rolle spielen. Das APOE-ɛ4-Allel ist ein bekannter Risikofaktor für die AD. Auch für die DLK konnte eine genetische Korrelation gezeigt werden.
Sechs verschiedene Missense-Mutationen sowie Multiplikationen (Du‑/Triplikationen des SCNA-Gens) sind bekannt, die eine Parkinson-Krankheit (PK) verursachen können. Genomische Triplikationen sind häufiger mit der DLK und PKD assoziiert. Homozygote Mutationen im GBA-Gen verursachen die Gaucher-Krankheit; aber auch heterozygote Träger dieser Varianten zeigten eine höhere Prävalenz für das Auftreten von Parkinson-Symptomen.
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Die Einführung von genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) und Next-Generation-Sequencing-Ansätzen hat die Identifizierung von Suszeptibilitätsfaktoren bei komplexen Erkrankungen wie der DLK beschleunigt. Im Falle der ersten GWAS bei DLK könnte der Beitrag von SNCA, APOE und GBA als bestimmende Risikofaktoren für DLK bestätigt werden.
GWAS in DLK replizierten für SNCA beispielsweise, dass PK und DLK differenzielle Assoziationsprofile im SNCA-Lokus haben. Bezüglich der Risikomodulation konnte für einige Varianten in GBA ein eindeutiger Zusammenhang festgestellt werden. Ferner führten erste Sequencing-Ansätze bei seltenen familiären DLK-Fällen oder nichtverwandten sporadischen DLK-Fällen zu der Identifizierung seltener kodierender Varianten in weiteren Genen, darunter Presenilin 1 (PSEN1), Presenilin 2 (PSEN2), Amyloidvorläuferprotein (APP), β‑Synuclein (SNCB), „leucine-rich repeat kinase 2“ (LRRK2), „microtubule-associated protein tau“ (MAPT).
Die Entdeckung seltener Varianten in AD-Genen (PSEN1, PSEN2 und APP) in Fällen von Demenz könnte jedoch zum Teil auch auf die falsche Diagnose zurückzuführen sein, insbesondere wenn ein neuropathologischer Befund nicht möglich war. Das gleichzeitige Auftreten von LK-Pathologie bei Alzheimer ist häufig und kann den Krankheitsphänotyp in Richtung DLK beeinflussen. Darüber hinaus sind einige der in diesen Studien identifizierten Varianten von unbekannter Pathogenität, was weitere Fragen zur Beteiligung dieser Gene an der DLK aufwirft.
Andererseits haben genetische Studien die Hypothese gestützt, dass Suszeptibilitätsgene, die bei Alzheimer und Parkinson eine Rolle spielen, auch zum DLK-Risiko beitragen könnten. So berichteten Cia et al. (2021) über die bisher größte GWAS-Studie zur DLK, die 2591 Patienten und 4027 Kontrollpersonen umfasste, und nutzten dabei genomweite Sequenzierungsdaten. In dieser Studie wurden fünf genetische Signale identifiziert, die ein genomweites Signifikanzniveau erreichten, wodurch der Beitrag von APOE, SNCA und GBA in der Kausalkaskade der DLK bestätigt wurde und zwei neue Signale, eines in BIN1 und das andere auf TMEM175, gemeldet wurden.
Während BIN1 mit der pathogenen Kaskade in Verbindung gebracht wird, die die Amyloid-β- und Tau-Pathologie bei Alzheimer moduliert, kodiert TMEM175 ein in den Lysosomen lokalisiertes Protein, und das Gen befindet sich an einem bekannten PK-Risikolokus. Trotz dieser interessanten Ergebnisse ist die Stichprobengröße, die in den aktuellen GWAS für DLK verwendet wird, immer noch begrenzt, um häufige Varianten mit kleinen Effektgrößen zu detektieren, sodass die meisten der häufigen Suszeptibilitätsvarianten für DLK unbekannt bleiben.
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Die Datscan-Untersuchung: Ein wichtiger Biomarker
Die SPECT mit dem Dopamintransporter(DAT)-Liganden [123I]FP-CIT dient der Visualisierung und Quantifizierung der Integrität des nigrostriatalen dopaminergen Systems. Sie spiegelt die präsynaptische striatale DAT-Dichte und damit das Ausmaß einer möglichen Degeneration der Substantia nigra, Pars compacta wider.
Die DAT-Dichte ist bei DLK häufig vermindert, während sie bei Patienten mit Demenz infolge AD in der Regel normal ist, sodass diese Untersuchung insbesondere in der Differenzialdiagnose dieser beiden Erkrankungen hilfreich ist. Übereinstimmend mit einer Metaanalyse, die eine hohe Sensitivität (87 %) und Spezifität (94 %) der [123I]FP-CIT-SPECT gegenüber der klinischen Referenzdiagnose beschrieb (DLK vs. Non-DLK), bestätigen auch mehrere Arbeiten mit Post-mortem-Verifikation eine sehr hohe diagnostische Genauigkeit (Sensitivität: 80-92 %; Spezifität 83-100 %).
Die DAT-SPECT wird daher gemäß den aktuellen klinischen Kriterien für DLK als „indikativer Biomarker“ eingestuft. Dies bedeutet z. B., dass bereits 1 Kernsymptom der DLK bei verminderter DAT-Verfügbarkeit die klinische Diagnose einer „wahrscheinlichen DLK“ bzw. eine verminderter DAT-Verfügbarkeit alleine die Diagnose einer „möglichen DLK“ rechtfertigt.
Es ist darauf hinzuweisen, dass eine unauffällige DAT-SPECT eine DLK aber nicht ausschließt (anders als bei der PK laut den aktuellen PK-Kriterien), da die Substantia nigra bei einer vorrangig kortikalen Lewy-Körper-Pathologie in Einzelfällen ausgespart sein kann. Bei fortbestehendem klinischem Verdacht auf eine DLK ist daher eine SPECT-Verlaufskontrolle zu erwägen, um eine oft im Verlauf von wenigen Jahren noch auftretende nigrostriatale Degeneration zu sichern. Jüngste Arbeiten unterstreichen auch die hohe prognostische Bedeutung der [123I]FP-CIT-SPECT.
Weitere bildgebende Verfahren
Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) kommen standardmäßig bei der DLK und der Diagnostik anderer Demenzformen zum Einsatz, insbesondere auch, um nicht neurodegenerative Ursachen auszuschließen. Die Atrophie der grauen Substanz zeigt sich bei der AD vorwiegend in den medialen Strukturen des Temporallappens und den temporoparietalen Assoziationskortizes; diese Strukturen sind bei der DLK weit weniger stark betroffen als bei der AD und können zur Abgrenzung verwendet werden.
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Weitere Veränderungen, wie z. B. in den subkortikalen Strukturen, Unterschiede in der Atrophierate oder der kortikalen Dicke in bestimmten Regionen eignen sich noch nicht für die differenzialdiagnostische Abgrenzung im klinischen Alltag.
Neuropsychologische Diagnostik
Laut Konsensuskriterien muss für eine klinische Diagnose einer DLK - den üblichen Demenzkriterien entsprechend - ein progressiver Abbau kognitiver Funktionen gegeben sein, der die Aktivitäten des täglichen Lebens z. B. im sozialen oder beruflichen Kontext beeinträchtigt. Wie auch bei anderen Demenzdiagnostikempfehlungen üblich, kann die neuropsychologische Diagnostik zur Abklärung einer DLK in zwei Stufen erfolgen.
In einer umfassenden Übersichtsarbeit von Walker et al. werden für die Level-I-Diagnostik verschiedene Screeningverfahren empfohlen, wobei nur der MoCA als generisches Screening und der PANDA als krankheitsspezifisches (eigentlich für Parkinson-Patienten entwickeltes) Instrument in deutschsprachigen Versionen verfügbar sind. McKeith et al. empfehlen weiterhin den Mini Mental Status Test (MMST), der weniger sensitiv als z. B. der MoCA ist, sich allerdings zur Verlaufsbeobachtung („Tracking“) bis in spätere Krankheitsstadien gut zu eignen scheint.
Für die Level-II-Diagnostik werden viele verschiedene Tests zur Erfassung der unterschiedlichen kognitiven Domänen empfohlen, wobei die einschlägige Literatur Inhomogenitäten aufweist, indem teilweise unterschiedliche Tests genannt werden und die Domänen anders geclustert sind als z. B. in den Empfehlungen zur Diagnostik der PK-MCI bzw. PKD (Parkinson-Krankheit mit Demenz) und damit auch die Zuordnung einzelner Tests zu einzelnen Domänen unklar ist.
Zur Erfassung kognitiver Fluktuationen, die insbesondere zur Abgrenzung zu anderen Demenzen wesentlich ist, stehen verschiedene klinische Skalen zur Verfügung mit Fragen, die entweder über Angehörige oder vom Kliniker beantwortet werden. Der Angehörigenfragebogen „Dementia Cognitive Fluctuation Scale“, für den 17 Items aus vormals bestehenden Skalen zusammengestellt wurden, eignet sich für die zeitökonomische und zuverlässige Einschätzung wohl sehr gut.
Eine zuverlässige Differenzialdiagnose mittels des neuropsychologischen Profils etwa zwischen der DLK und der PKD ist aufgrund der hohen Ähnlichkeit kaum möglich, klinisch aber auch weniger relevant, da sich die Diagnosen über das Zeitkriterium mit der „Einjahresregel“ zum relativen Beginn kognitiver bzw. motorischer Symptomen definiert. Dagegen besteht in der Unterscheidung der Alzheimer Demenz und DLK eine sog. „doppelte Dissoziation“, indem bei der Alzheimer-Krankheit typischerweise das Gedächtnis stärker als visuoperzeptive oder visuokonstruktive Leistungen betroffen ist und bei der DLK das umgekehrte Profil zu beobachten ist; für den Einzelfall insbesondere bei weiter fortgeschrittenen Demenzen ist dieses Profil jedoch wenig scharf.
Mit dem „Free and Cued Selective Reminding Test“ lassen sich Alzheimer-typische Gedächtnisstörungen von denen bei anderen Demenzen - auch der DLK - besonders gut abbilden. Für eine zukünftig verbesserte neuropsychologische Diagnostik der DLK wäre eine Homogenisierung der Testempfehlungen - und auch der Domänenzuordnungen - mit Spezifikation der im deutschsprachigen Raum verfügbaren Instrumente wichtig.
Epidemiologie
Lange Zeit wurde die DLK als zweithäufigste Demenz bezeichnet und in der älteren neuropathologischen Literatur wird eine Häufigkeit pathologischer Veränderungen im Sinne von Lewy-Körpern bei etwa 15-20 % aller Demenzfälle zitiert. Die Inzidenzraten reichen von 0,5-1,6 pro 1000 Personenjahre. In den Inzidenzstudien fanden sich etwa 3,2-7,1 % aller Demenzfälle. Punkt- und Periodenprävalenzschätzungen reichten von 0,02-63,5 pro 1000 Personen. Zunehmende Prävalenzschätzungen wurden mit zunehmendem Alter berichtet. In den Prävalenzstudien entfielen von allen Demenzfällen 0,3-24,4 % auf die DLK. Das Verhältnis Männer zu Frauen beträgt bei der DLK 1,5:1. Das mittlere Alter bei Diagnosestellung liegt in einer amerikanischen Studie bei ca. 70,8 ± 9,4 Jahren bzw. in einer taiwanesischen Studie bei 76,3 ± 9,8 Jahren.
Abgrenzung der Parkinson-Syndrome
Die Diagnose der verschiedenen Parkinsonsyndrome ist zunehmend sicherer geworden. Die Möglichkeit der Fehldiagnose besteht am ehesten in der Frühphase der Erkrankung. Das idiopathische Parkinsonsyndrom (IPS) ist mit einer Prävalenz von 100-200/ 100 000 Einwohnern in Deutschland nach der Demenz vom Alzheimertyp die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. Bei den über 65-Jährigen liegt die Prävalenz bei 1 800/100 000. Mit der Veränderung der Altersstruktur der Bevölkerung ist in Zukunft mit einer weiter steigenden Zahl von Betroffenen zu rechnen. Aus diesem Grund wird das IPS auch aus volkswirtschaftlichem Interesse zunehmend an Bedeutung gewinnen.
Das IPS ist dabei in der klinischen Praxis für etwa 75 Prozent der Parkinsonsyndrome (PS) verantwortlich. Die übrigen Patienten leiden entweder an einem symptomatischen (sekundären) PS oder einem PS im Rahmen anderer neurodegenerativer Erkrankungen (atypischen PS) mit jeweils unterschiedlicher klinischer Symptomatik und Prognose. Mit einer Prävalenz von 0,4 Prozent der älteren Bevölkerung tritt dabei die Demenz mit Lewy-Körpern (DLK) noch relativ häufig auf, seltener sind die Multisystematrophie (MSA, Prävalenz circa 5-10/100 000), die progressive supranukleäre Parese (PSP, Prävalenz circa 5-10/100 000) und die kortikobasale Degeneration (CBD, Prävalenz circa 1/100 000) zu diagnostizieren.
Zur Begriffsklärung sei ergänzt, dass Bewegungsstörungs-Experten von einem kortikobasalen Syndrom sprechen, wenn einer der vier klinischen Phänotypen vorliegt, von einer kortikobasalen Degeneration erst, wenn die typische Pathologie bestätigt wurde. Eine regelmäßige klinisch-syndromale und bildgebende Untersuchung von Patienten mit atypischen PS an spezialisierten Zentren sollte heute eine hinreichend gute Zuordnung zu diesen neuropathologisch definierten Krankheitsentitäten erlauben. Vielversprechend erscheinen dabei auch molekular basierte Diagnoseverfahren wie die Tau-Positronenemissionstomografie.
In der Abgrenzung zur Parkinsonkrankheit haben neben den häufig bereits routinemäßig durchgeführten bildgebenden Verfahren (in erster Linie Schädel-Magnetresonanztomographie, cMRT) in den letzten Jahren zunehmend auch einfach und rasch durchzuführende, nicht invasive und kostengünstige Zusatzuntersuchungen wie die Hirnparenchymsonografie und Riechtests in der Früh- und Differenzialdiagnose von PS an Bedeutung gewonnen. Benchmark für die Diagnosestellung bleibt aber weiterhin die klinische Einschätzung des mit Bewegungsstörungen erfahrenen Experten, der den Betroffenen regelmäßig befragt und standardisiert untersucht. Die hierfür vorgeschlagene Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie und aktuelle Vorschläge einer internationalen Expertengruppe sollen im Folgenden besprochen werden.
Ein Parkinson-Syndrom ist nach den derzeit gebräuchlichen Kriterien der „United Kingdom Parkinson᾽s Disease Society Brain Bank“ definiert durch die obligate Akinese (besser: Hypo-/Bradykinese) und mindestens eines der folgenden, in unterschiedlicher Gewichtung auftretenden Kardinalsymptome: Rigor, Ruhetremor (4-6 Hz, selten bis 9 Hz, Auftreten in Ruhe, Abnahme bei Bewegungen) und/oder Posturale Instabilität. Fakultative Begleitsymptome können sensorisch, vegetativ, psychisch und kognitiv sein.
Die neurodegenerativen PS werden heute auch nach pathologischen Kriterien in Synucleinopathien (IPS, MSA, DLK) und Tauopathien (PSP, CBD) klassifiziert. Die aktuell gültige Definition der Parkinson-Krankheit sah die oben genannte internationale Expertengruppe durch folgende Punkte herausgefordert: Bislang galt als klassische Pathologie des IPS der Verlust dopaminerger Neurone mit häufig typischen intrazytoplasmatischen Einschlusskörpern (Lewy-Körper). Diese Lewy-Körper enthalten verschiedene Proteine, darunter auch Alpha-Synuclein. Nun gibt es aber auch Patienten, insbesondere mit genetisch bedingten PS, bei denen keine Alpha-Synuclein-Ablagerungen nachgewiesen wurden. Andererseits fand man auch eine hohe Prävalenz von Lewy-Körpern als Zufallsbefund in den Gehirnen klinisch gesunder Patienten.
Problematisch erscheint die Unterscheidung zwischen Parkinsondemenz und der Demenz mit Lewy-Körpern. Hier könnte überlegt werden, ob die Demenz als Ausschlusskriterium für eine Parkinsonkrankheit herauszunehmen wäre. Offensichtlich gibt es eine deutlich höhere Heterogenität von IPS-Subtypen, die man zukünftig auch formal diagnostisch klarer fassen sollte. Auch das zunehmende Wissen über nicht motorische Zeichen in Prodromal- und Frühstadien des IPS erfordert neue diagnostische Kriterien.
Daher schlug man folgendes Vorgehen vor: Eine internationale Organisation von Experten für Bewegungsstörungen entwickelt formale diagnostische Kriterien für die klinische Diagnosestellung eines IPS. Parkinsonismus sollte als Kernsymptom, basierend auf den weiter oben unter „Begriffsdefinition“ genannten Kardinalzeichen weiter bestehen bleiben. Diese Kardinalsymptome sollten aber klar definiert werden und Anleitungen zu standardisierten Untersuchungen entwickelt werden. Benchmark für die Diagnosestellung sollte die klinische Untersuchung durch einen Experten sein und der diagnostische Prozess sollte soweit standardisiert werden, dass er auch für weniger Erfahrene beziehungsweise zwischen Ärzten spezialisierter Zentren reproduzierbar ist. Diagnosekriterien sollten sowohl klare Ausschlusskriterien als auch die Diagnose positiv unterstützende Punkte beinhalten. Diese Kriterien sollten gewichtet werden, so dass hochspezifische Kriterien von „Red flags“ abgegrenzt werden können. Die Diagnosekriterien sollten eine zeitliche Komponente beinhalten; dabei steigt die Diagnosesicherheit mit der Dauer der Erkrankung. Die Kriterien sollten verschiedene Grade der Diagnosesicherheit beinhalten, zum Beispiel „klinisch definierte Parkinsonkrankheit“ oder „mögliche Parkinsonkrankheit“. Als Zusatzdiagnostik sollten solche Tests Berücksichtigung finden, die als spezifische diagnostische Marker gelten und ausreichend gut geprüft sind.
Die klinische Diagnose in fünf Schritten
Die klinische Diagnose erfolgt in fünf Schritten:
Diagnose eines Parkinsonsyndroms: Die motorischen Kardinalsymptome der Parkinsonkrankheit können vor allem zu Beginn klinisch nicht immer zuverlässig von den Symptomen atypischer PS unterschieden werden. Auch die anfängliche klinische Manifestation verschiedener heterogener genetisch determinierter neurodegenerativer Syndrome kann zu differenzialdiagnostischen Problemen führen. Häufig bereitet im klinischen Alltag auch die Abgrenzung von anderen Tremor-Erkrankungen, insbesondere dem essenziellen Tremor, Schwierigkeiten.
Anamnestische Kriterien, die auf ein symptomatisches PS oder häufige Differenzialdiagnosen hinweisen können: Entscheidend ist in diesem Schritt die gezielte Anamneseerhebung, in der speziell auch die Medikamentenanamnese beziehungsweise Exposition gegenüber Toxinen in zeitlichem Zusammenhang mit der Erstmanifestation der Parkinsonsymptome eruiert werden sollte. Remissionen über längere Perioden weisen auf die sehr selten psychogenen PS hin. Bei jedem Patienten sollte zur Diagnosestellung eine Basis-Laborchemie gehören. Bei Erkrankungsbeginn vor dem 50. Lebensjahr und Verdacht auf Morbus Wilson können die Bestimmung von Kupfer- und Coeruloplasmin im Serum sowie die Bestimmung der Ausscheidung von Kupfer im 24-Stunden-Sammelurin sinnvoll sein. Auch der augenärztliche Ausschluss eines Kayser-Fleischer-Kornealrings gehört dann zur Abklärung. Jeder Patient sollte außerdem zu Erkrankungsbeginn einmalig eine zerebrale Bildgebung, mindestens eine cCT, besser eine cMRT erhalten.
Warnsymptome, die auf ein atypisches PS hinweisen: Grundsätzliche Charakteristiken eines atypischen PS, die hellhörig machen sollten, sind eine nur vorübergehende, unzureichende oder fehlende Antwort auf Levodopa (L-Dopa) auch in ausreichenden Dosen, eine rasche Progredienz der Erkrankung, verbunden mit einer deutlich verkürzten Lebenserwartung sowie krankheitsspezifische Zeichen und Beschwerden, die das klinische Bild prägen und zum Teil diesen Erkrankungen ihre Namen gegeben haben. Tritt innerhalb des ersten Erkrankungsjahres eine Demenz auf, fallen Fluktuationen in Wachsamkeit und Aufmerksamkeit oder wiederholt visuelle Halluzinationen auf, ist an eine Demenz mit Lewy-Körpern (DLK) zu denken.
Vorliegen einer familiären Form des IPS: Diese Diagnose ist möglich beziehungsweise wahrscheinlich, wenn der Patient von einer positiven Familienanamnese berichtet beziehungsweise bei besonders frühem Krankheitsbeginn vor dem 40. Lebensjahr. Sie kann gesichert werden durch eine nachgewiesene pathogene Mutation für eine familiäre Form der Parkinsonkrankheit.
Unterstützende Kriterien für ein IPS: Wenn mindestens drei der folgenden Symptome gegeben sind, spricht dies im Erkrankungsverlauf für ein klinisch sicheres IPS: Einseitiger Beginn und/oder persistierende Asymmetrie im Krankheitsverlauf einschließlich L-Dopa-induzierter Dyskinesien, Ruhetremor, Eindeutig positives Ansprechen auf L-Dopa mit Verbesserung von über 30 Prozent motorisch in der sogenannten Unified Parkinson᾽s Disease Rating Scale (UPDRS) Teil 3, Nicht durch neurologische Zusatzsymptome zum Beispiel im Sinne einer pyramidalen oder zerebellären Beteiligung oder Störungen der Okulomotorik komplizierter klinischer Verlauf von zehn oder mehr Jahren.
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