Degeneration von Synapsen: Ursachen und Mechanismen

Neurodegenerative Erkrankungen stellen eine wachsende Herausforderung für Gesundheitssysteme weltweit dar. Sie sind durch einen fortschreitenden und irreversiblen Verlust von Nervenzellen gekennzeichnet, der überwiegend im höheren Lebensalter auftritt. Viele verschiedene Hirnerkrankungen, wie die Alzheimer-Krankheit, Morbus Parkinson oder die frontotemporale Demenz, können dazu führen. Bereits in frühen Krankheitsstadien lassen sich synaptische Fehlfunktionen und eine Aktivierung der Mikroglia beobachten. Die genauen Ursachen neurodegenerativer Erkrankungen sind jedoch bis heute weitgehend ungeklärt.

Dieser Artikel beleuchtet die komplexen Ursachen und Mechanismen der Synapsendegeneration, einem zentralen Aspekt vieler neurodegenerativer Erkrankungen. Dabei werden sowohl neuronale als auch äußere Faktoren, die synaptische und membranbezogene Fehlfunktionen begünstigen könnten, betrachtet.

Synaptische Degeneration im Kontext neurodegenerativer Erkrankungen

Synapsen, die Verbindungsstellen zwischen Nervenzellen, spielen eine entscheidende Rolle bei der Signalübertragung im Gehirn. Ihre Degeneration ist ein frühes und wichtiges Kennzeichen vieler neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson und Amyotrophe Lateralsklerose (ALS). Der Verlust von Synapsen korreliert oft stärker mit dem Ausmaß kognitiver Beeinträchtigungen als der Verlust von Nervenzellen selbst.

Experimentelle Untersuchungen der Tau- als auch Aβ-vermittelte synaptische Degeneration finden auf mehreren Ebenen statt - von Gewebekulturmodellen bis hin zu humanen neokortikalen Resektionspräparaten.

Ursachen der Synapsendegeneration

Die Ursachen für die Synapsendegeneration sind vielfältig und komplex. Sie umfassen sowohl genetische Faktoren als auch Umweltfaktoren und altersbedingte Veränderungen. Einige der wichtigsten Ursachen sind:

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• Ablagerung fehlgefalteter Proteine: Bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen kommt es zur intrazellulären Ablagerung fehlgefalteter Proteine wie Amyloid-beta (Aβ) bei Alzheimer, Alpha-Synuclein bei Parkinson und Huntingtin bei Chorea Huntington. Diese Ablagerungen können die Funktion der Synapsen beeinträchtigen und zu ihrem Abbau führen.
• Exzitotoxizität: Die Übererregung von Nervenzellen, auch Exzitotoxizität genannt, kann ebenfalls zur Synapsendegeneration beitragen. Dabei sterben die Motoneuronen sozusagen an Reizüberflutung.
• Entzündungsprozesse: Chronische Entzündungen im Gehirn, die durch aktivierte Mikroglia und andere Immunzellen verursacht werden, können ebenfalls die Synapsen schädigen. So zeigen Wissenschaftler, dass CD8+ T-Zellen wichtige Vermittler entzündlicher Schädigungen des alternden ZNS darstellen, beispielsweise auch nach Infektionen an weiter entfernten Stellen des Körpers. Ganz ähnliche T-Zellreaktionen wie in Mäusen konnten die Wissenschaftler schließlich auch in Autopsien der weißen Substanz aus dem zentralen Nervensystem älterer Menschen finden.
• Oxidativer Stress: Ein Ungleichgewicht zwischen der Produktion freier Radikale und der Fähigkeit des Körpers, diese zu neutralisieren, kann zu oxidativem Stress führen. Dieser kann die Synapsen schädigen und ihren Abbau beschleunigen.
• Mitochondriale Dysfunktion: Mitochondrien, die Kraftwerke der Zelle, spielen eine wichtige Rolle für die Energieversorgung der Synapsen. Eine Fehlfunktion der Mitochondrien kann die Synapsen schwächen und ihren Abbau fördern.
• Genetische Faktoren: Bestimmte genetische Mutationen können das Risiko für neurodegenerative Erkrankungen und damit auch für Synapsendegeneration erhöhen. So gilt die Genvariante ApoE4 schon lange als wichtigster genetischer Risikofaktor für eine im Alter auftretende Alzheimer-Demenz.

Mechanismen der Synapsendegeneration

Die Mechanismen, die zur Synapsendegeneration führen, sind komplex und noch nicht vollständig verstanden. Einige der wichtigsten Mechanismen sind:

• Verlust synaptischer Proteine: Bei der Synapsendegeneration kommt es zum Verlust wichtiger synaptischer Proteine, die für die Funktion der Synapse notwendig sind.
• Störung des axonalen Transports: Der Transport von Proteinen und anderen Molekülen entlang des Axons, dem langen Fortsatz der Nervenzelle, ist für die Funktion der Synapse unerlässlich. Eine Störung dieses Transports kann die Synapse schwächen und ihren Abbau fördern.
• Aktivierung von Abbauwegen: In den Nervenzellen gibt es verschiedene Abbauwege, die beschädigte oder nicht mehr benötigte Proteine und Zellorganellen abbauen. Eine übermäßige Aktivierung dieser Abbauwege kann zum Abbau von Synapsen führen.
• Veränderungen in der synaptischen Struktur: Die Struktur der Synapse ist entscheidend für ihre Funktion. Veränderungen in der synaptischen Struktur, wie z.B. eine Verkleinerung der synaptischen Spalte oder eine Veränderung der Anzahl der Rezeptoren, können die Funktion der Synapse beeinträchtigen und ihren Abbau fördern.

Spezifische Beispiele für Synapsendegeneration bei verschiedenen Erkrankungen

• Alzheimer-Krankheit: Bei der Alzheimer-Krankheit spielen Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen eine zentrale Rolle bei der Synapsendegeneration. Die Ablagerung von Amyloid-beta führt zur Aktivierung von Mikroglia und Astrozyten, die Entzündungsstoffe freisetzen und die Synapsen schädigen. Zudem führt die Inaktivierung von CREB durch Jacob zum Absterben von Synapsen und später auch Nervenzellen. Auch Astrozyten stehen im Verdacht, an der Verbreitung der giftigen Amyloid-beta-Oligomere und Tau-Fibrillen beteiligt zu sein.
• Amyotrophe Lateralsklerose (ALS): Bei der ALS kommt es zum Verlust von Motoneuronen, den Nervenzellen, die die Muskeln steuern. Die Synapsendegeneration an den neuromuskulären Endplatten, den Verbindungsstellen zwischen Motoneuronen und Muskelzellen, ist ein frühes Zeichen der Erkrankung. Ein besonderer Genregulator, der Transkriptionsfaktor „Serum Response Factor“ (SRF), der durch neuronale Aktivität aktiviert wird, hat eine neuroprotektive Wirkung. So konnten die Forschenden anhand eines Mausmodells der ALS experimentell zeigen, dass ein Ausschalten des Genregulators SRF nicht nur den Krankheitsverlauf beschleunigt, sondern auch dazu führt, dass die Krankheit früher eintritt. Im Umkehrschluss heißt dies: „Wir haben also einen Genschalter identifiziert, der Motoneuronen schützt und die potentiell positive Funktion der neuronalen Erregbarkeit vermittelt".
• Multiple Sklerose (MS): Bei der MS greift das Immunsystem die Myelinschicht an, die die Nervenfasern im Gehirn und Rückenmark umgibt. Die Entzündungsprozesse führen auch zu Schäden an den Synapsen in der grauen Substanz des Gehirns. Mit der Positronen-Emissionstomografie lässt sich der Synapsenverlust in den MS-Läsionen der Großhirnrinde abbilden.

Forschungsansätze und therapeutische Strategien

Die Erforschung der Ursachen und Mechanismen der Synapsendegeneration ist ein wichtiges Ziel der neurodegenerativen Forschung. Ein besseres Verständnis dieser Prozesse könnte zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien führen, die den Abbau von Synapsen verhindern oder verlangsamen und so den Verlauf neurodegenerativer Erkrankungen positiv beeinflussen. Aktuelle Forschungsansätze konzentrieren sich auf:

• Entwicklung von Medikamenten, die die Ablagerung fehlgefalteter Proteine verhindern oder reduzieren. Mit modernen Antikörper-Medikamenten ist es beispielsweise gelungen, die Amyloid-Plaques zu entfernen und damit den Krankheitsverlauf etwas zu verzögern - dauerhaft aufhalten lässt sich der kognitive Abbau jedoch nicht.
• Entwicklung von Medikamenten, die die Exzitotoxizität reduzieren. Mittlerweile gibt es viele pharmakologisch wirksame Substanzen, die die neuronale Erregbarkeit modulieren.
• Entwicklung von Medikamenten, die Entzündungsprozesse im Gehirn reduzieren.
• Entwicklung von Medikamenten, die den oxidativen Stress reduzieren.
• Entwicklung von Therapien, die die mitochondriale Funktion verbessern.
• Gentherapeutische Ansätze, die die Expression von Genen beeinflussen, die für die Funktion der Synapsen wichtig sind. Ziel ist die Entwicklung von neuen gentherapeutischen sowie pharmakologischen Ansätzen zur Förderung der axonalen Regeneration und somit der Wiederherstellung von verlorengegangenen Funktionen nach Schädigungen des Gehirns und Rückenmarks.
• Identifizierung von Biomarkern, die eine frühe Diagnose von Synapsendegeneration ermöglichen. Eine neue Studie zeigt, dass die Kombination zweier Blut-Biomarker - Neurofilament-Leichtketten (sNfL) und kardiales Troponin T (cTnT) - die diagnostische Genauigkeit bei ALS signifikant erhöht.

Neuronale Regeneration im ZNS: Eine besondere Herausforderung

Nach einer Verletzung können Neurone des ZNS geschädigte Nervenfasern, sogenannte Axone, nicht mehr regenerieren, sodass sie dauerhaft von ihren Zielgebieten abgeschnitten bleiben. Die Ursachen hierfür sind vielschichtig und liegen sowohl an den Neuronen selbst, da sie nicht in der Lage sind, ein regeneratives Wachstumsprogramm zu starten, als auch an einer für die regenerierenden Axone inhibitorischen Umgebung im verletzten ZNS. Schädigungen von Nervenfasern im Gehirn oder Rückenmark führen daher in der Regel immer zu irreversiblen Funktionsverlusten und damit lebenslangen Behinderungen, wie beispielsweise Querschnittslähmungen nach Rückenmarksverletzungen oder Erblindungen nach Sehnervschädigungen.

Forschungsschwerpunkte und experimentelle Methoden

Um die komplexen Mechanismen der Synapsendegeneration besser zu verstehen, werden vielfältige experimentelle Methoden eingesetzt, darunter:

• Organotypische Hirngewebekulturen: Diese Kulturen ermöglichen die Untersuchung von Synapsen in einer dreidimensionalen Umgebung, die der des Gehirns ähnelt.
• Whole-Cell-Patch-Clamp-Ableitungen an einzelnen Zellen: Diese Methode ermöglicht die Messung der elektrischen Aktivität von einzelnen Nervenzellen und Synapsen.
• Hochauflösende konfokale Mikroskopie: Diese Methode ermöglicht die Visualisierung von Synapsen und ihren Bestandteilen mit hoher Auflösung.
• Elektronenmikroskopie: Diese Methode ermöglicht die Darstellung der Ultrastruktur von Synapsen.
• Zytokin-Profilanalysen: Diese Analysen ermöglichen die Messung der Konzentration von Zytokinen, Entzündungsstoffen, im Gehirn.
• Single-Nucleus-Sequenzierung: Diese Methode ermöglicht die Analyse der Genexpression in einzelnen Zellkernen.
• CRISPR/Cas-basierte Geneditierung: Diese Methode ermöglicht die gezielte Veränderung von Genen, um ihre Funktion bei der Synapsendegeneration zu untersuchen.

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