Die Früherkennung und Behandlung von Demenzerkrankungen, insbesondere der Alzheimer-Krankheit, stellt eine der größten Herausforderungen in der modernen Medizin dar. Die Analyse von Liquoreiweißen, also der Proteine im Nervenwasser (Liquor), hat sich als vielversprechender Ansatz zur Diagnose und Risikobewertung entwickelt. Dieser Artikel beleuchtet die Bedeutung der Liquordiagnostik, insbesondere die Rolle von Beta-Amyloid und Tau-Proteinen, sowie die neuesten Fortschritte in diesem Bereich.
Die Rolle von Beta-Amyloid und Tau-Protein in der Alzheimer-Pathogenese
Beta-Amyloid und Tau-Protein spielen eine zentrale Rolle in der Entstehung der Alzheimer-Krankheit. Es kommt zu extrazellulären Ablagerungen von Beta-Amyloid (Plaques) und intrazellulären Anreicherungen von Tau-Protein (Neurofibrillenbündel).
Beta-Amyloid
Beta-Amyloide (Aβ) sind Peptide, die aus 36 bis 43 Aminosäuren bestehen. Sie entstehen durch die enzymatische Spaltung des Amyloid-Precursor-Proteins (APP), dessen genaue Funktion noch nicht vollständig geklärt ist. Eine Schlüsselrolle scheint hierbei das Pyroglutamat-Abeta-Peptid zu spielen. Das Absinken der Beta-Amyloid-(1-42)-Konzentration im Liquor korreliert mit der Bildung von Alzheimer-Plaques im Gehirn.
Tau-Protein
Bei der Alzheimer-Krankheit zerstört abnormes, überphosphoryliertes Tau-Protein durch Aggregation die intrazellulären Strukturen der Mikrotubuli. Die Initiierung dieses Prozesses erfolgt über veränderte Beta-Amyloid-Peptide, insbesondere das Pyroglutamat-Abeta-Peptid (pyroGlu Aβ).
Liquordiagnostik: Ein Fenster zum Gehirn
Die Liquordiagnostik hat sich als wertvolles Instrument zur Diagnose der Alzheimer-Krankheit etabliert. Der Vorteil dieser Methode besteht darin, dass eine wahrscheinliche Alzheimer-Erkrankung bereits diagnostiziert werden kann, bevor strukturelle Veränderungen im Gehirn, beispielsweise in einer Computertomographie (CT) oder einer Magnetresonanztomographie (MRT), sichtbar sind.
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Die Liquoruntersuchung
Um Liquor zu gewinnen, ist eine Lumbalpunktion erforderlich. Dabei führt der Arzt eine dünne Nadel meist zwischen den vierten und fünften Lendenwirbelkörper ein. Eine lokale Betäubung ist in der Regel nicht notwendig, da die Methode in der Regel nicht sehr schmerzhaft ist. Das Rückenmark wird nicht beschädigt, da es oberhalb der Punktionsstelle endet.
Nach der Entnahme von einigen Millilitern Liquor, der im natürlichen Zustand farblos und klar erscheint, ist die Lumbalpunktion bereits nach wenigen Minuten abgeschlossen. Meistens wird zusätzlich etwas Blut abgenommen. Nach der Punktion sollten sich die Patienten etwas ausruhen und viel Wasser trinken, um Kopfschmerzen und Schwindel vorzubeugen.
Analyse des Liquors im Labor
Im Labor werden verschiedene Parameter des Liquors analysiert, darunter die Zellzahl, die Eiweiß- und Zuckerkonzentrationen. Außerdem wird geprüft, ob bestimmte Krankheitserreger nachweisbar sind und ob die Blut-Liquor-Schranke gestört ist, die den Blutkreislauf vom Zentralnervensystem trennt.
Der wichtigste Test widmet sich der Bestimmung von Neurodegenerationsmarkern, zu denen Abbauprodukte von Nervenzellen (Tau-Proteine) sowie Amyloid-beta gehören. Die Konzentration der Neurodegenerationsmarker und deren Verhältnis zueinander können Aufschluss über neurodegenerative Veränderungen im Gehirn geben.
Neurodegenerationsmarker im Liquor
Die Analyse spezifischer Proteine im Liquor ermöglicht eine frühzeitige und präzise Diagnose der Alzheimer-Krankheit. Zu den wichtigsten Neurodegenerationsmarkern gehören:
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- Beta-Amyloid (1-42): Erniedrigte Werte dieses Proteins im Nervenwasser deuten darauf hin, dass sich Amyloid im Gehirn ablagert, was ein zentrales Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit ist. Bei der Alzheimer-Krankheit finden sich in der Regel deutlich erniedrigte Aβ(1-42)-Konzentrationen.
- Tau-Proteine: Sie zeigen an, ob Nervenzellen geschädigt sind und ob sich Alzheimer-typische Ablagerungen gebildet haben. Vor allem eine bestimmte Form, das sogenannte Phospho-Tau, gilt als besonders aussagekräftig. Typischerweise werden bei Alzheimer erhöhte hTau-Proteinkonzentrationen gefunden. Phospho-Tau-Protein ist spezifischer für die Alzheimer-Krankheit als das Gesamt-Tau-Protein und soll vor allem bei der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit nicht erhöht sein.
- Neurofilament light chain (NfL): Dieser Marker weist auf Nervenzellschädigungen hin, ist aber nicht spezifisch für Alzheimer.
Die Beta-Amyloid-(1-42)/(1-40)-Ratio
Die Beta-Amyloid-(1-42)/(1-40)-Ratio eliminiert Schwankungen des Gesamt-Amyloidspiegels und verbessert die diagnostische Aussagekraft für die Alzheimer-Krankheit im Vergleich zur alleinigen Bestimmung der Beta-Amyloid-(1-42)-Konzentration. Differenzialdiagnostisch sollte die Ratio in Kombination mit den Analyten Tau-Protein und Phospho-Tau-Protein im Liquor bestimmt werden.
Befundbewertung
Die Bewertung der Liquorbefunde erfolgt nach den Vorgaben der Deutschen Gesellschaft für Liquordiagnostik und Klinische Neurochemie. Dabei werden die Konzentrationen von Beta-Amyloid-(1-42)/(1-40)-Ratio, Tau-Protein und Phospho-Tau-Protein berücksichtigt:
| Beta-Amyloid-(1-42)/(1-40)-Ratio | Tau-Protein | Phospho-Tau-Protein | Befundbewertung |
|---|---|---|---|
| ●●● | ● | ● | Kein Hinweis auf organische ZNS-Erkrankung |
| ▼●● | ▲ | ▲ | Neurochemisch mögliche Alzheimer-Demenz |
| ●▲▲ | ● | ▲ ▲ | Verdacht auf rapid progrediente Neurodegeneration |
| ▼▲▲ | ▲ | ▲ ▲ | Neurochemisch wahrscheinliche Alzheimer-Demenz |
- ● Analyt im Normalbereich
- ▼ Analyt erniedrigt
- ▲ Analyt erhöht
- ▲ ▲ Analyt stark erhöht
Differenzialdiagnostische Bedeutung
Die Liquordiagnostik ist besonders wertvoll für Patienten mit einer leichten kognitiven Beeinträchtigung, die als Risikogruppe für die Entwicklung einer Demenzerkrankung angesehen werden kann. Auch wenn eine Demenzerkrankung bereits diagnostiziert wurde, kann sie nützlich sein - etwa zum Nachweis einer im Gegensatz zu Alzheimer-Demenzen meist rasch verlaufenden Creuzfeldt-Jakob-Erkrankung. Außerdem konnten aktuelle Studien zeigen, dass sich mittels der Liquordiagnostik auch Depressionen von Demenzerkrankungen besser abgrenzen lassen.
Neue Ansätze in der Liquordiagnostik
Neben den etablierten Biomarker-Tests werden auch neue Technologien erforscht, um die Früherkennung von Alzheimer zu verbessern. Ein vielversprechender Ansatz ist die Rasterkraftmikroskopie (AFM), die es ermöglicht, die für Alzheimer aussagekräftigen Proteine unter möglichst realitätsnahen Bedingungen sichtbar zu machen.
Rasterkraftmikroskopie (AFM)
Die AFM-Technologie ermöglicht morphologische Beobachtungen im Nanometerbereich, ohne dabei die Eiweiße zu zerstören. Mit dieser Methode konnten Forscher zeigen, dass sich bei Menschen in einer frühen Phase der Erkrankung lediglich kurze Eiweißfasern mit rund 100 Nanometern Länge finden, während in späteren Krankheitsphasen Fasern mit einer vielfach größeren Ausdehnung auftreten, die mehrere Mikrometer lang werden können.
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Die AFM-Technologie hat das Potenzial, die herkömmlichen Biomarker-Tests zu ergänzen und die Früherkennung von Alzheimer zu verbessern, da sie Informationen zur Struktur und Form von Eiweißansammlungen und damit zum Verlauf der Erkrankung liefern kann.
Bedeutung für die Behandlung
Gerade seit neue Medikamente zugelassen sind, die nur bei gesicherter Alzheimer-Demenz eingesetzt werden dürfen, ist die Liquordiagnostik wichtiger denn je. Die frühzeitige und präzise Diagnose ermöglicht eine gezielte Behandlung und Beratung der Patienten.