Die Liquordiagnostik spielt eine entscheidende Rolle bei der Früherkennung und Differenzierung von Demenzerkrankungen, insbesondere der Alzheimer-Krankheit. Durch die Analyse des Nervenwassers (Liquor cerebrospinalis) können spezifische Biomarker identifiziert werden, die auf pathologische Veränderungen im Gehirn hinweisen, oft schon bevor klinische Symptome eindeutig erkennbar sind. Dieser Artikel beleuchtet die Definition und Bedeutung von Demenzmarkern im Liquor, die Durchführung der Liquordiagnostik sowie den aktuellen Stand der Forschung und Anwendung in der klinischen Praxis.
Einführung in die Liquordiagnostik bei Demenz
Die Demenzdiagnostik steht vor der Herausforderung, verschiedene Demenzformen sicher voneinander zu unterscheiden und die Ursache kognitiver Beeinträchtigungen frühzeitig zu erkennen. Die Liquordiagnostik hat sich als wertvolles Instrument etabliert, um Klarheit in unklaren Fällen zu schaffen und die Grundlage für eine gezielte Behandlung und Beratung zu legen. Insbesondere seit der Zulassung neuer Medikamente, die nur bei gesicherter Alzheimer-Demenz eingesetzt werden dürfen, ist die Bedeutung dieser Untersuchung weiter gestiegen.
Ablauf einer Liquorpunktion
Für die Liquordiagnostik wird das Nervenwasser durch eine Lumbalpunktion entnommen. Dabei liegt der Patient entweder auf der Seite mit angezogenen Knien oder sitzt leicht nach vorne gebeugt auf einer stabilen Unterlage, um die Entnahme zu erleichtern. Der Eingriff selbst dauert nur wenige Minuten. Nach der Entnahme sollte sich der Patient ausruhen, meist im Liegen, um Kopfschmerzen vorzubeugen. Vorübergehend können leichte Rückenschmerzen oder ein Druckgefühl auftreten.
Wichtige Demenzmarker im Liquor
Im Rahmen der Alzheimer-Erkrankung weisen bestimmte Biomarker im Liquor charakteristische Veränderungen auf. Zu den wichtigsten gehören:
- Amyloid-beta (Aβ42): Erniedrigte Werte dieses Proteins im Nervenwasser deuten darauf hin, dass sich Amyloid im Gehirn ablagert, was ein zentrales Kennzeichen der Alzheimer-Erkrankung darstellt. Insbesondere das Verhältnis von Aβ42 zu Aβ40 (Aβ42/40-Ratio) hat sich als aussagekräftig erwiesen, da es die pathologische Plaquebildung genauer widerspiegelt.
- Tau-Proteine: Sie zeigen, ob Nervenzellen geschädigt sind und ob sich Alzheimer-typische Ablagerungen gebildet haben. Vor allem eine bestimmte Form, das sogenannte Phospho-Tau (p-Tau), gilt als besonders aussagekräftig für das Vorliegen einer Alzheimer-Erkrankung. Eine Erhöhung der p-Tau-Protein-Konzentration ist relativ spezifisch für Alzheimer und differenziert gut zwischen Gesunden und Erkrankten.
- Neurofilament light chain (NfL): Dieser Marker weist auf Nervenzellschädigungen hin, ist aber nicht spezifisch für Alzheimer. Er kann jedoch wertvolle Informationen über das Ausmaß der neuronalen Schädigung liefern und zur Prognoseabschätzung beitragen.
Interpretation der Liquorbefunde
Der prototypische Liquorbefund im Rahmen einer Alzheimer-Erkrankung umfasst eine erniedrigte Aβ42-Peptid-Konzentration bzw. eine erniedrigte Aβ42/40-Ratio sowie erhöhte Tau- und p-Tau-Konzentrationen. In der klinischen Praxis liegen jedoch häufig Mischbefunde vor, die eine Herausforderung in der kontextualisierten Befundinterpretation darstellen. Ein negativer Liquorbefund schließt eine Alzheimer-Erkrankung mit großer diagnostischer Sicherheit aus, während ein positiver Liquorbefund das Vorliegen einer Alzheimer-Demenz nicht zwingend bestätigt. Dies ist auf die altersabhängig hohe Prävalenz einer Amyloidpathologie zurückzuführen, sodass eine neurodegenerative Komorbidität auch bei Alzheimer-typischer Liquorkonstellation möglich ist.
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Bedeutung der Biomarker-Kombination
Die kombinierte Bestimmung der Parameter Aβ42, Aβ40, Gesamt-Tau und Phospho-Tau wird stets empfohlen, da diese der Bestimmung einzelner Parameter überlegen ist. Metaanalytische Daten zeigen beispielsweise, dass die isolierte Aβ42-Bestimmung unzureichend in der Differenzierung verschiedener Demenzentitäten ist und das Risiko falsch-positiver Alzheimer-Demenz-Diagnosen erhöht. Auch die isolierten Gesamt-Tau- oder p-Tau-Werte weisen keine ausreichenden Sensitivitäten und Spezifitäten auf, um bei Patienten mit leichter kognitiver Störung eine Konversion zur Alzheimer-Demenz zu prognostizieren.
Differenzialdiagnostische Aspekte
Die Liquordiagnostik dient nicht nur der Diagnose der Alzheimer-Krankheit, sondern auch dem Ausschluss anderer Demenzursachen. Unter negativdiagnostischem Aspekt dient sie vorrangig dem Ausschluss entzündlicher Ursachen (z. B. Virusenzephalitiden, Lues, Morbus Whipple, Neuroborreliose, Neurosarkoidose, Vaskulitiden, Paraneoplasien) und, im Falle rasch progredienter demenzieller Syndrome, dem Ausschluss von Prionenerkrankungen.
Insbesondere bei Synukleinopathien wie der Parkinson- und der Lewy-Körperchen-Demenz ist die klinische Diagnosestellung aufgrund großer klinischer und pathologischer Überlappungen mit anderen neurodegenerativen Demenzerkrankungen anspruchsvoll, weshalb der Liquordiagnostik auch bei diesen Demenzätiologien eine hohe klinische Bedeutung zukommt. Im Vergleich zu den etablierten Alzheimer-Biomarkern im Liquor zeigt die Aβ42-Peptid-Erniedrigung auch hier robuste Zusammenhänge mit der Entwicklung bzw. einem Progress kognitiver Defizite im Rahmen der Parkinson- und Lewy-Körperchen-Demenz.
AT(N)-Klassifikation und biologisches Staging
Das AT(N)-Scoring-System dient dazu, die Alzheimerkrankheit auf Basis der neuropathologischen Veränderungen zu diagnostizieren. A steht für Amyloidbeta-Pathologie, T für Tau-Pathologie und N für neurodegenerative Prozesse, die aber nicht Alzheimer-spezifisch sind. Liquortests können mit hoher Genauigkeit zwischen neuropathologischen Veränderungen bei AD unterscheiden. Hierbei sind Verhältnismarker verlässlicher als „Stand alone“-Marker. Dementsprechend wurde das AT(N)-Scoring-System eingeführt und die Biomarker wurden in drei Kategorien eingeteilt.
Die biologische Diagnose einer AD kann mit A- und T-Biomarkern gestellt werden, dafür wurden Liquor- und Serumbiomarker entwickelt. Auch im Zusammenhang mit der Stadieneinteilung muss zwischen der Einteilung des Schweregrads der Alzheimerbiologie mit Biomarkern und der Einstufung des Schweregrads anhand klinischer Symptome unterschieden werden. Das biologische Stufensystem der Alzheimerkrankheit basiert ebenfalls auf Core-Biomarkern.
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Einsatz von Liquorbiomarkern bei MCI
Bei Patienten mit leichter kognitiver Störung (MCI) kann die Liquordiagnostik zur ätiologischen Zuordnung, zur Abschätzung des Konversionsrisikos und damit zur Demenzprädiktion eingesetzt werden. Bevor die Liquorbiomarkerbestimmung in derartigen Konstellationen erwogen wird, bedarf es jedoch neben einem ausführlichen Beratungsgespräch zunächst der testpsychometrischen Objektivierung des MCI-Syndroms, dessen testpsychometrischer Abgrenzung zu altersphysiologischen Gedächtnisdefiziten und des Ausschlusses möglicherweise behandelbarer Ursachen mittels Schädel-MRT, einer umfassenden laborchemischen Untersuchung, eines Ausschlusses relevanter psychiatrischer Komorbiditäten und der Überprüfung der Medikation hinsichtlich potenziell dyskognitiv wirkender Medikamente.
Eine alleinig biomarkerbasierte Risikovorhersage ist, aufgrund der unzureichenden Spezifität und der nichtlinearen Zusammenhänge zwischen Alter, kognitiver Verschlechterung und Amyloidpathologie, nicht statthaft. Diesbezüglich sind insbesondere Sättigungseffekte im höheren Lebensalter zu berücksichtigen, die mit einer altersabhängig weiter abnehmenden Spezifität derartiger Liquorparameterveränderungen verbunden sind.
Präanalytische und analytische Aspekte
Die Konzentration von Liquorbiomarkern, insbesondere β-Amyloid (1-42), wird in hohem Maße von der präanalytischen Handhabung beeinflusst. Daher ist ein validiertes präanalytisches Protokoll unerlässlich, um präanalytische Fehler auf ein Minimum zu reduzieren und genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu gewährleisten. Auch die mangelnde Standardisierung der Analytik selbst stellt ein Problem für die Vergleichbarkeit der Messwerte von verschiedenen Laboren dar.
Serumbiomarker als Alternative?
Die Biomarkerbestimmung im Blut ist inzwischen fast so gut wie diejenige im Liquor. Im Fokus stehen Amyloid Aβ42 und das Aβ42/40-Verhältnis sowie die phosphorylierten Tau-Proteine pTau-181, -217 und -231. Bei Menschen mit milden kognitiven Störungen hat der Marker pTau-217 im Blut herausragende Bedeutung. In einer Kohortenstudie konnte der Nachweis von pTau-217 im Blut einen Morbus Alzheimer genauso zuverlässig diagnostizieren wie die derzeitigen Liquormarker. Bei der Entscheidung, ob monoklonale Antikörper eingesetzt werden, könnten die meisten Liquor- durch Blutanalysen ersetzt werden.
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