Dendritische Zellen (DZ) spielen eine zentrale Rolle bei der Steuerung von Immunantworten. Sie patrouillieren in den Geweben des Körpers, nehmen dort Antigene auf und präsentieren diese den T-Zellen, wodurch eine spezifische Immunantwort ausgelöst wird. Neueste Forschungsergebnisse haben gezeigt, dass dendritische Zellen einen bestimmten Reifungsschritt durchlaufen müssen, um besonders effektive Immunantworten hervorrufen zu können.
Was sind dendritische Zellen?
Dendritische Zellen, benannt nach den zahlreichen Verzweigungen ihrer Oberfläche, sind spezialisierte Immunzellen, die im gesamten Körper vorkommen. Sie sind essenziell für die Erkennung von Krankheitserregern und Tumorzellen und die anschließende Aktivierung des Immunsystems.
Die Rolle der dendritischen Zellen im Immunsystem
Dendritische Zellen fungieren als eine Art "Scharfmacher" des Immunsystems. Sie nehmen Antigene auf, verarbeiten sie und präsentieren sie auf ihrer Oberfläche in Verbindung mit MHC-Molekülen (Major Histocompatibility Complex) den T-Zellen. Diese Präsentation aktiviert die T-Zellen, die dann in der Lage sind, infizierte oder entartete Zellen zu erkennen und zu zerstören.
Die Antigen-MHC-I-Moleküle bleiben mehrere Tage stabil und dienen in dieser Zeit dazu, unreife (naive) T-Zellen zu aktivieren und in schlagkräftige Killerzellen (zytotoxische T-Zellen) umzuwandeln.
Untergruppen dendritischer Zellen
Dendritische Zellen sind keine homogene Zellpopulation, sondern bestehen aus verschiedenen Untergruppen, die sich in ihren Funktionen unterscheiden. Eine wichtige Untergruppe sind die cDC1 (konventionellen dendritischen Zellen Typ 1), die eine heterogene Mischung aus verschiedenen Reifungsstadien darstellen.
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Vorläufer dendritischer Zellen: Die Entwicklung zu vollen Effektorfunktionen
Die Forschung hat gezeigt, dass cDC1 einen zusätzlichen Reifungsschritt durchlaufen können, bei dem sie einen bestimmten Rezeptor (XCR1) auf ihrer Oberfläche tragen. Nur diese XCR1-positiven cDC1 produzieren Botenstoffe, die andere Immunzellen, wie natürliche Killerzellen, aktivieren und Körperzellen vor Virusinfektionen schützen.
Der Reifungsprozess
Unreife dendritische Zellen können durch bestimmte Wachstumsfaktoren zu cDC1 mit vollen Effektorfunktionen differenziert werden. Dieser Differenzierungsvorgang scheint ein ständig stattfindender Prozess im Körper zu sein, der jedoch von Erregern und Tumorzellen negativ beeinflusst werden könnte.
Die Bedeutung von TAP für die Antigenpräsentation
Das Beladen der HLA-Rezeptorstrukturen mit Proteinfragmenten ist von einem Transportmolekül namens TAP (transporter associated with antigen processing) abhängig. Bei der Entwicklung von Vorläuferzellen in dendritische Immunzellen nimmt die Menge an TAP-Molekülen zu, wohingegen die Transportfunktion abnimmt. Die verringerte Funktion des TAP-Transporters wirkt sich positiv auf die Interaktion zwischen den dendritischen Zellen und den T-Zellen aus. Interessanterweise präsentieren die fertigen dendritischen Zellen Antigene viel besser als die Vorläuferzellen und sind damit auch die effektiveren T-Zell-Aktivatoren.
Dendritische Zellen und Tumortherapie
Dendritische Zellen spielen eine wichtige Rolle in der Krebsimmuntherapie. Sie können antigenspezifische Immunantworten gegen Tumorzellen initiieren und regulieren. Diese Fähigkeit kann genutzt werden, um Immunantworten gegen bestimmte Proteine von Tumorzellen zu generieren und so mit dem Immunsystem Tumoren zu bekämpfen.
Tumorvakzinierung mit dendritischen Zellen
Für die Generierung einer Tumorvakzine können dendritische Zellen aus dem peripheren Blut von Tumorpatienten gewonnen werden. In klinischen Studien wurde die prinzipielle Wirksamkeit einer Vakzinierung mit dendritischen Zellen bezüglich immunologischer und - in Einzelfällen - klinischer Endpunkte belegt. Die Therapieerfolge waren in der Regel jedoch nur von kurzer Dauer. Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden nicht beschrieben.
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Herausforderungen und zukünftige Forschung
Für die Entwicklung einer effizienten Tumorvakzine ist die Identifizierung geeigneter Tumorantigene sowie die Generierung von dendritischen Zellen mit optimaler T-Zell-stimulatorischer Aktivität entscheidend. Um den Stellenwert der bisher experimentellen Tumortherapie mit dendritischen Zellen zu definieren, bedarf es weiterer Grundlagenforschung und kontrollierter klinischer Studien.
Dendritische Zellen bei Neugeborenen und Kindern
Neugeborene und Kinder besitzen weniger dendritische Zellen als Erwachsene, zudem bilden die frühen dendritischen Zellen geringere Mengen antigenpräsentierender Komplexe. Die Forscher zeigen, dass frühe dendritische Zellen zwar andere Eigenschaften besitzen als diejenigen erwachsener Tiere, aber durchaus eine Immunreaktion auslösen können.
Altersabhängige Unterschiede
Die Zellen stammen je nach Alter aus unterschiedlichen Quellen: Bei Neugeborenen stammen sie von Vorläuferzellen aus der fötalen Leber ab und werden dann mit zunehmendem Alter durch Zellen aus myeloiden Stammzellen des Knochenmarks ersetzt.
Dennoch unterscheiden sich die frühen cDC2 Zellen funktionell von denjenigen erwachsener Tiere: Wie die Wissenschaftler nachwiesen, gibt es jeweils spezifische Muster der Genaktivität. Diese werden dadurch hervorgerufen, dass die Zellen altersabhängig auf Botenstoffe des Immunsystems reagieren.
Die Rolle der dendritischen Zellen bei der Unterscheidung zwischen Fremd und Eigen
Eine der Funktionen von dendritischen Zellen ist die Antigenpräsentation in erster Linie für CD4- und CD8-Effektor-T-Zellen. Naive T-Zellen differenzieren nach Interaktion mit APC je nach Zytokinmuster zu Th1- oder Th2-Effektor-T-Zellen. CD4-Th1-Lymphozyten sezernieren Zytokine wie IFN-γ, IL-2 und TNF-α. Sie interagieren über ihren CD4/TCR-Komplex mit dem an MHC II gebundenen Antigen auf der Zellmembran der Makrophagen. Zusätzlich entsteht eine Interaktion über kostimulatorische Moleküle auf CD4-Zellen (CD40) und den Liganden (B7, CD40L) auf Makrophagen. IFN-γ bindet an den zellständigen Rezeptor und aktiviert die Makrophagen. B-Zellen erkennen Antigene über membranständige Immunglobuline. Dabei reichen geringe Antigenkonzentrationen aus, die internalisiert und auf MHC-II-Molekülen präsentiert werden. Die Zellen kooperieren bei der Präsentation auf MHC-II-Molekülen vor allem mit CD4-Effektor-T-Zellen, die zu Th2-Zellen differenzieren. Die T-Zellen binden mit dem CD4/TCR-Komplex an die MHC-II-Moleküle auf der B-Zelle. Die kostimulatorischen Moleküle (CD28, CD40) auf den T-Zellen binden ihre Liganden (B7, CD40L) auf den B-Zellen und aktivieren die CD4-Effektorzellen zur Sekretion von verschiedener Zytokine.
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