Dendritische Zellen Impfung: Wirkungsweise und Bedeutung für die Immuntherapie

Die dendritische Zellen Impfung ist ein vielversprechender Ansatz in der Immuntherapie, der das körpereigene Immunsystem dazu anregen soll, Krebszellen zu erkennen und zu bekämpfen. Diese Methode nutzt dendritische Zellen, spezielle Immunzellen, die eine Schlüsselrolle bei der Aktivierung der T-Zellen spielen, um eine gezielte Immunantwort gegen Tumoren auszulösen.

Einführung in die Immuntherapie und dendritische Zellen

Die Immuntherapie hat sich in den letzten Jahren zu einer wichtigen Säule der Krebsbehandlung entwickelt. Sie zielt darauf ab, das Immunsystem des Körpers so zu modulieren, dass es Krebszellen effektiver erkennt und zerstört. Im Gegensatz zu traditionellen Behandlungsmethoden wie Chemotherapie und Strahlentherapie, die oft mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden sind, versucht die Immuntherapie, das körpereigene Abwehrsystem gezielt gegen den Krebs einzusetzen.

Dendritische Zellen (DCs) spielen eine zentrale Rolle im Immunsystem. Sie sind spezialisierte Antigen-präsentierende Zellen (APCs), die Fremdkörper und Tumorzellen erkennen, aufnehmen und deren Antigene den T-Lymphozyten präsentieren. Dies führt zur Aktivierung von T-Zellen, die dann in der Lage sind, die Krebszellen zu erkennen und zu zerstören.

Wirkungsweise der dendritischen Zellen Impfung

Die dendritische Zellen Impfung basiert auf der Nutzung dieser natürlichen Fähigkeit der DCs. Der Prozess lässt sich in mehrere Schritte unterteilen:

1. Gewinnung von dendritischen Zellen: Zunächst werden dem Patienten Blut entnommen, um daraus Vorläuferzellen der dendritischen Zellen zu isolieren.
2. Reifung und Beladung der DCs: Im Labor werden die Vorläuferzellen zu reifen dendritischen Zellen herangezogen. Anschließend werden diese DCs mit Tumorantigenen beladen. Diese Antigene können spezifische Proteine sein, die auf der Oberfläche der Krebszellen vorkommen oder aus Tumorzelllysaten gewonnen werden.
3. Aktivierung der T-Zellen: Die beladenen DCs präsentieren die Tumorantigene den T-Zellen, wodurch diese aktiviert werden. Die aktivierten T-Zellen sind nun in der Lage, die Krebszellen zu erkennen und zu zerstören.
4. Verabreichung der DCs: Die aktivierten und beladenen dendritischen Zellen werden dem Patienten zurückinjiziert. Dort wandern sie zu den Lymphknoten, wo sie weitere T-Zellen aktivieren und eine Immunantwort gegen den Tumor auslösen.

Adjuvanzien und ihre Bedeutung für die dendritische Zellen Impfung

Einige Totimpfstoffe benötigen Wirkverstärker, um einen ausreichenden Immunschutz zu induzieren. Diese Adjuvanzien wurden nun genauer charakterisiert. Die Zugabe eines Adjuvans zu einem Impfstoff ist erforderlich, wenn beispielsweise Spaltimpfstoffe oder inaktivierte Ganzvirus-Impfstoffe eingesetzt werden. Diese Antigene wirken auf das Immunsystem so schwach, dass ohne den Zusatz von Adjuvanzien keine ausreichende Immunantwort ausgelöst würde. Über die Wirkweise der Substanzen ist bislang wenig bekannt. Daher führten Wissenschaftler um Dr. Laura Roßmann vom Paul-Ehrlich-Institut (PEI) eine systematische Charakterisierung verschiedener Einzelkomponenten-Adjuvanzien in kultivierten menschlichen Immunzellen durch. Unter anderem wurden Adjuvanzien der ersten Generation, darunter Al(OH)3, aber auch neuere Substanzen und Adjuvanzien-Kandidaten, darunter MPL (ein TLR4-Ligand), Imiquimod (ein TLR7-Ligand) und Resiquimod (R848; ein TLR7/8-Ligand) funktional charakterisiert. Für ihre Untersuchungen verwendeten die Wissenschaftler Immunzellen, die sie aus dem Blut von 30 verschiedenen Spendern isoliert worden waren. Die Wissenschaftler konnten zeigen, dass die Adjuvanzien die Immunzellen unterschiedlich stark stimulieren und somit sehr individuelle Wirkungsprofile induzieren. Einige Adjuvanzien reagierten direkt mit den dendritischen Zellen. Andere entfalteten ihre optimale Wirkung an den dendritischen Zellen erst unter Beteiligung von Lymphozyten. Selbst wenn verschiedene Substanzen den gleichen Immunrezeptor ansteuern, ist es möglich, dass die Bindung die Freisetzung unterschiedlicher Botenstoffe (Zytokine und Chemokine) triggert. Die Rezeptoren, die hier im Fokus des Interesses standen, waren die Toll-like-Rezeptoren TLR4, TLR7 und TLR8. Als Konsequenz der Adjuvanzwirkung wird besonders die antigenspezifische Reifung von CD4- beziehungsweise CD8-positiven T-Zellen induziert. Für Adjuvanzien, die als Liganden von TLR7- und TLR7/8 fungieren, wurde ferner eine starke Stimulation von Antikörper-produzierenden B-Zellen nachgewiesen. Bekanntlich aktiviert die mRNA, die in den entsprechenden Covid-19-Impfstoffen eingesetzt wird, eben diese TLR7/TLR8-Rezeptoren. »Unsere Forschungsarbeiten liefern wichtige Erkenntnisse, die wir für eine zuverlässige Beurteilung der immunmodulierenden Eigenschaften von Adjuvanzien nutzen können« schreibt Professor Dr. Ger van Zandbergen in einer Pressemitteilung des PEI. Und er ergänzt: »Die von uns verwendeten Parameter können dazu dienen, weitere Kriterien für die Wirkungsweise und Sicherheit von Adjuvanzien zu definieren und zu kontrollieren.

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Fusionsproteine aus Antigenen und Flagellin

Fusionsproteine bestehend aus Antigenen sowie dem bakteriellen Adjuvans Flagellin sind vielversprechende Impfstoffkandidaten. Sie haben das Potenzial, gezielt und zuverlässig Immunantworten auszulösen und so vor Infektionskrankheiten zu schützen. Zusätzlich können sie fehlgeleitete Immunreaktionen günstig beeinflussen, beispielsweise im Rahmen der Allergiebehandlung. Forscher aus dem Paul-Ehrlich-Institut haben den Wirkmechanismus eines solchen Kandidaten für die Behandlung von Birkenpollenallergien aufgeklärt. Um bei einer Impfung eine ausreichend starke Immunantwort auszulösen, muss entweder das Antigen, gegen das die Immunantwort gerichtet ist (zum Beispiel Krankheitserreger beziehungsweise Bestandteile davon), selbst eine ausreichend starke Immunantwort auslösen oder es müssen zusätzlich Wirkverstärker (Adjuvanzien) verabreicht werden. Ein vielversprechendes Adjuvans ist das Protein Flagellin. Flagellin ist Hauptbestandteil langer spiralförmiger Proteinfäden auf der Oberfläche bestimmter Bakterien, sogenannter Flagellen. Sie dienen der Fortbewegung frei schwimmender Bakterien. Flagellin wird von dem Toll-like-Rezeptor 5 (TLR5) erkannt. TLR5 gehört zu einer Gruppe von "Mustererkennungsproteinen", die sich u.a. Flagellin hat den Vorteil, dass die für Flagellin kodierende Gensequenz mithilfe gentechnischer Verfahren mit Gensequenzen verschiedenster Antigene fusioniert werden kann. Hierdurch entstehen sogenannte Fusionsproteine, in denen das Antigen, gegen das eine Immunantwort ausgelöst werden soll, und Flagellin in einem Molekül fest miteinander verbunden sind. Zwar war schon mehrfach in Tiermodellen und klinischen Studien gezeigt worden, dass die Applikation solcher Fusionsproteine effizient Immunantworten gegen das enthaltene Antigen auslöst. Forschern aus dem Paul-Ehrlich-Institut um Dr. Stefan Schülke, Forschungsgruppe Molekulare Allergologie des Vizepräsidenten des Paul-Ehrlich-Instituts, Prof. Stefan Vieths, ist es im Verbund mit Forschern aus Mainz, Essen und Wien nun erstmals gelungen, den Wirkmechanismus eines solchen Fusionsproteins näher zu beschreiben. Anders als beim Schutz vor Infektionskrankheiten geht es bei der "Impfung" mit Allergenen, die beispielsweise Heuschnupfen verursachen, darum, das Immunsystem zu stimulieren, um zu einer Gewöhnung/Toleranz gegenüber dem Allergen zu führen. Nachdem die Forscher zeigen konnten, dass ihr Fusionsprotein - nicht aber die Mischung beider Einzelproteine - in der Lage war, die Entstehung allergischer Antworten im Mausmodell effizient zu verhindern, untersuchten sie den Wirkmechanismus ihres Fusionsproteins. Vorarbeiten hatten bereits Hinweise darauf gegeben, dass die beobachtete Unterdrückung allergischer Antworten nach Immunisierung mit dem Fusionsprotein wahrscheinlich über die Freisetzung des Botenstoffs Interleukin-10 (IL-10) vermittelt wird. Durch komplexe immunologische Untersuchungen fanden die Wissenschaftler heraus, dass dendritische Zellen das als Aggregat vorliegende Fusionsprotein sehr viel besser aufnahmen als die unfusionierte Mischung beider Einzelproteine. Dendritische Zellen sind wichtige Immunzellen für die Einleitung von Immunantworten. In weiterführenden Experimenten konnte das Forscherteam zeigen, dass es in dendritischen Zellen, die mit dem Fusionsprotein stimuliert worden waren, zu einer verstärkten Aktivierung des Zellstoffwechsels kam. Dieser als Warburg-Effekt bezeichnete Zustand einer erhöhten metabolischen Aktivität wurde durch die Aktivierung des mTOR1-Komplexes verursacht. Um die Rolle des mTOR1-Komplexes bei der durch das Fusionsprotein eingeleiteten Zytokinfreisetzung zu untersuchen, behandelten die Wissenschaftler dendritische Zellen mit Rapamycin, einem spezifischen Inhibitor der mTOR1-Aktivierung: Während sich die Freisetzung des entzündungshemmenden IL-10 durch Rapamycin hemmen ließ, war die Produktion entzündungsfördernder Zytokine von dieser Behandlung unbeeinflusst. "Dieses für uns überraschende Ergebnis zeigt zum ersten Mal, dass die immun­modulierende Aktivität eines Flagellin enthaltenden Impfstoffkandidaten durch die Aktivierung des Zellstoffwechsels vermittelt werden kann. Dr. Susanne Stöcker, Dr.

Klinische Anwendungen und Ergebnisse

Die dendritische Zellen Impfung wird in verschiedenen klinischen Studien für die Behandlung unterschiedlicher Krebsarten untersucht. Zu den vielversprechendsten Ergebnissen zählen:

• Melanom: Bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom konnte durch die dendritische Zellen Impfung eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens erreicht werden.
• Prostatakrebs: Studien haben gezeigt, dass die dendritische Zellen Impfung bei Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs das Tumorwachstum verlangsamen und die Lebensqualität verbessern kann.
• Glioblastom: Auch bei dieser aggressiven Form von Hirntumor gibt es Hinweise darauf, dass die dendritische Zellen Impfung das Überleben verlängern kann.

Es ist wichtig zu betonen, dass die dendritische Zellen Impfung in der Regel als Teil einer multimodalen Therapie eingesetzt wird, die auch andere Behandlungsformen wie Chemotherapie, Strahlentherapie oder andere Immuntherapien umfasst.

Vergleich mit anderen Immuntherapieansätzen

Die dendritische Zellen Impfung ist nur eine von vielen Immuntherapieansätzen, die derzeit in der Krebsbehandlung eingesetzt werden. Andere wichtige Methoden sind:

• Checkpoint-Inhibitoren: Diese Medikamente blockieren bestimmte Proteine, die das Immunsystem daran hindern, Krebszellen anzugreifen. Bekannte Checkpoint-Inhibitoren sind Anti-PD-1, Anti-PD-L1 und Anti-CTLA-4 Antikörper.
• CAR-T-Zelltherapie: Bei dieser Therapie werden T-Zellen des Patienten gentechnisch verändert, um einen chimären Antigenrezeptor (CAR) zu exprimieren, der spezifisch an Krebszellen bindet. Die CAR-T-Zellen werden dann vermehrt und dem Patienten zurückinjiziert, wo sie die Krebszellen zerstören.
• Therapeutische Krebsimpfstoffe: Diese Impfstoffe sollen das Immunsystem dazu anregen, eine spezifische Immunantwort gegen Krebszellen zu entwickeln. Im Gegensatz zu prophylaktischen Impfstoffen, die vor einer Infektion schützen, werden therapeutische Impfstoffe eingesetzt, um eine bestehende Krebserkrankung zu behandeln.

Jeder dieser Ansätze hat seine Vor- und Nachteile und ist für bestimmte Krebsarten und Patienten besser geeignet als andere.

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Herausforderungen und zukünftige Entwicklungen

Trotz der vielversprechenden Ergebnisse gibt es noch einige Herausforderungen bei der dendritischen Zellen Impfung:

• Hohe Kosten: Die Herstellung und Verabreichung der dendritischen Zellen Impfung ist aufwendig und teuer.
• Variabilität der Immunantwort: Die Immunantwort auf die dendritische Zellen Impfung kann von Patient zu Patient variieren.
• Tumorbedingte Immunsuppression: Tumoren können Mechanismen entwickeln, um die Immunantwort zu unterdrücken.

Zukünftige Entwicklungen zielen darauf ab, diese Herausforderungen zu überwinden und die Wirksamkeit der dendritischen Zellen Impfung zu verbessern. Dazu gehören:

• Verbesserung der DC-Reifung und -Aktivierung: Durch den Einsatz spezifischer Stimuli und Adjuvanzien soll die Reifung und Aktivierung der DCs optimiert werden.
• Kombination mit anderen Therapien: Die Kombination der dendritischen Zellen Impfung mit anderen Immuntherapien, Chemotherapie oder Strahlentherapie könnte die Wirksamkeit der Behandlung erhöhen.
• Personalisierte Impfstoffe: Die Entwicklung personalisierter Impfstoffe, die auf die individuellen Tumorantigene des Patienten zugeschnitten sind, könnte die Immunantwort verbessern.

Bedeutung für die personalisierte Medizin

Die dendritische Zellen Impfung hat das Potenzial, ein wichtiger Bestandteil der personalisierten Medizin in der Onkologie zu werden. Durch die Anpassung der Impfstoffe an die individuellen Eigenschaften des Tumors und des Immunsystems des Patienten kann eine gezielte und effektive Immuntherapie erreicht werden.

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