Migräne ist eine weit verbreitete neurologische Erkrankung, die mit erheblichen Einschränkungen der Lebensqualität einhergeht. Die Therapie der Migräne umfasst sowohl die Akutbehandlung von Attacken als auch die Prophylaxe, um die Häufigkeit und Intensität der Anfälle zu reduzieren. In den letzten Jahren haben CGRP-Antagonisten eine neue Ära in der Migränebehandlung eingeläutet. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über diese Medikamente, ihre Wirkungsweise, Anwendung, Wirksamkeit und Sicherheit.
Die Rolle von CGRP bei Migräne
Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) ist ein Neuropeptid, das eine Schlüsselrolle in der Pathophysiologie der Migräne spielt. Es wirkt vasodilatativ und ist an der Entstehung und Chronifizierung von Migräne beteiligt. Während einer Migräneattacke wird CGRP vermehrt ausgeschüttet, was zu einer Entzündung im Bereich der Hirnhäute führt.
CGRP als Zielstruktur
Die Erkenntnis über die Bedeutung von CGRP bei Migräne hat zur Entwicklung von CGRP-Antagonisten geführt. Diese Medikamente blockieren entweder das CGRP-Molekül selbst oder dessen Rezeptor. Dadurch wird die Wirkung von CGRP unterbunden, was zu einer Reduktion der Migräneattacken führt.
CGRP-Antagonisten zur Akutbehandlung
Ubrogepant
Ubrogepant ist ein CGRP-Rezeptorantagonist, der zur Akutbehandlung von Migräneattacken eingesetzt wird. In einer Studie erzielten 100 mg Ubrogepant innerhalb von zwei Stunden bei 25,5 % der Patienten Schmerzfreiheit, was signifikant mehr ist als unter Placebo (8,9 %). Im Vergleich zu Triptanen traten weniger Nebenwirkungen auf.
Telcagepant
Telcagepant ist ein weiterer oral verfügbarer CGRP-Antagonist, der in Studien zur Akutbehandlung von Migräne eingesetzt wurde. Eine randomisierte, aktiv und Plazebo-kontrollierte Doppelblindstudie mit über 1300 Teilnehmern zeigte, dass Telcagepant in einer Dosis von 300 mg eine wirksame Therapie für akute Migräneattacken ist, mit vergleichbarer Wirksamkeit wie Zolmitriptan, aber weniger Nebenwirkungen.
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Studiendesign und Ergebnisse von Telcagepant
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Telcagepant bei einer akuten Migräneattacke wurden in einer randomisierten, Plazebo-kontrollierten doppelblinden Parallelgruppenstudie untersucht. Als aktive Vergleichssubstanz wurde Zolmitriptan eingesetzt. An der Studie nahmen 1380 Patienten mit Migräne teil. Sie behandelten eine Migräneattacke entweder mit 150 oder 300 mg Telcagepant, mit 5 mg Zolmitriptan oder mit Plazebo. Es gab fünf primäre Endpunkte: schmerzfrei nach 2 Stunden, Besserung der Kopfschmerzen nach 2 Stunden sowie Abwesenheit von Lichtempfindlichkeit, von Lärmempfindlichkeit und von Übelkeit nach 2 Stunden.
Das mittlere Alter der Patienten betrug 41 Jahre. 84% waren Frauen. Die meisten der Betroffenen behandelten ihre Attacken üblicherweise mit nichtsteroidalen Antirheumatika oder Triptanen. 60% hatten mittelschwere Kopfschmerzen und 40% schwere Kopfschmerzen.
Telcagepant war in der Dosierung 300 mg für alle Endpunkte signifikant wirksamer als Plazebo. Zwischen Telcagepant 300 mg und Zolmitriptan ergab sich kein Wirksamkeitsunterschied. Beide waren allerdings signifikant wirksamer als 150 mg Telcagepant. - Nebenwirkungen waren bei Telcagepant genauso häufig wie bei Plazebo und signifikant seltener als bei Zolmitriptan. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Mundtrockenheit, Benommenheit und systematischer Schwindel und Müdigkeit.
Vorteile von CGRP-Antagonisten in der Akuttherapie
Mit den CGRP-Antagonisten steht eine neue Substanzgruppe zur Behandlung akuter Migräneattacken zur Verfügung. Diese Substanzen können auch bei Patienten eingesetzt werden, die wegen vaskulärer Erkrankungen wie koronarer Herzkrankheit, transitorischer ischämischer Attacken oder Schlaganfall keine Serotoninagonisten benutzen können. In dieser Studie war die Wirksamkeit vergleichbar mit der von Zolmitriptan, bei deutlich besserer Verträglichkeit.
CGRP-Antagonisten zur Migräneprophylaxe
Atogepant (Aquipta®)
Atogepant (Aquipta®) ist der erste und einzige einmal täglich einzunehmende orale CGRP-Rezeptorantagonist in der Europäischen Union, der zur Prophylaxe sowohl der episodischen als auch der chronischen Migräne bei Erwachsenen mit mindestens vier Migränetagen pro Monat zugelassen wurde.
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Wirkungsweise von Atogepant
Atogepant blockiert den Calcitonin-Gene-Related-Peptide (CGRP)-Rezeptor. CGRP spielt eine Schlüsselrolle in der Migränepathophysiologie, da es die Schmerzbahnen im trigeminalen System aktiviert und Gefäßerweiterungen sowie neurogene Entzündungen fördert. Durch die Hemmung dieses Signalwegs kann Atogepant die Häufigkeit von Migräneattacken reduzieren.
Dosierung und Anwendung von Atogepant
Die empfohlene Dosierung beträgt 60 mg Atogepant einmal täglich. Die Einnahme der Tablette kann unabhängig von Mahlzeiten erfolgen. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4- oder OATP-Inhibitoren ist eine Dosisreduktion auf 10 mg einmal täglich erforderlich.
Klinische Studien zu Atogepant
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Atogepant wurden in mehreren Phase-III-Studien bestätigt. Die Studien belegen eine Reduktion der Migränetage im Vergleich zu Placebo. Zusätzlich zeigten sich signifikante Verbesserungen bei sekundären Endpunkten, darunter die Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage und die Anzahl der Tage mit Akutmedikation. In den klinischen Studien wurde Aquipta® gut vertragen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Übelkeit, Verstopfung, Fatigue.
Zulassung von Atogepant
Die Europäische Kommission hat Aquipta® Mitte August 2023 für die Migräneprophylaxe zugelassen, womit es eine neue Behandlungsoption für Betroffene bietet, die bisher nicht ausreichend auf andere Therapien angesprochen haben.
Monoklonale Antikörper gegen CGRP oder den CGRP-Rezeptor
Die Wirkstoffgruppe der CGRP-Inhibitoren umfasst rekombinant hergestellte monoklonale Antikörper, die sich gegen das Neuropeptid CGRP (calcitonin gene-related peptide) oder dessen Rezeptor richten. Die Anwendung erfolgt zur Migräneprophylaxe als subkutane Injektion. Zugelassen sind alle bislang verfügbaren Antikörper für Migränepatienten mit mindestens vier Migränetagen pro Monat.
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Verfügbare monoklonale Antikörper
Zu den in Deutschland verfügbaren monoklonalen Antikörpern gehören:
- Erenumab (Aimovig®): Ein Antikörper, der den CGRP-Rezeptor hemmt.
- Fremanezumab (Ajovy®): Ein Antikörper, der das CGRP-Molekül selbst blockiert.
- Galcanezumab (Emgality®): Ein weiterer Antikörper, der CGRP blockiert.
- Eptinezumab (Vyepti®): Ein Antikörper, der ebenfalls CGRP blockiert und intravenös verabreicht wird.
Wirkungsweise der monoklonalen Antikörper
Die CGRP-Inhibitoren verhindern die Effekte des Neuropeptids durch hoch spezifische und affine Antikörperbindung an ihr jeweiliges Target. Der Antikörper Erenumab bindet an den CGRP-Rezeptor, er weist dabei keine signifikante Aktivität gegen andere Calcitonin-Rezeptoren auf. Der IgG2-Antikörper Fremanezumab und der IgG4-Antikörper Galcanezumab fangen stattdessen den Liganden CGRP direkt ab. Aufgrund des Metabolismus der monoklonalen Antikörper über proteolytische Enzyme sind keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten.
Anwendung der monoklonalen Antikörper
Vor jeder Anwendung sollte das Aussehen der Injektionslösung überprüft werden, um Anzeichen eines Verfalls wie Trübungen und Farbveränderungen auszuschließen. Die subkutane Injektion der Antikörper erfolgt in Form von Fertigspritzen oder -Pens ins Abdomen, den Oberschenkel oder durch eine andere Person an der Außenseite des Oberarms. Die Injektion sollte nicht in empfindliche, verletzte, gerötete oder verhärtete Hautpartien erfolgen und die Injektionsstelle gewechselt werden. Die Arzneimittel sind im Kühlschrank bei 2 bis 8°C zu lagern und können vor der Injektion etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur aufbewahrt werden, um Reaktionen an der Injektionsstelle zu vermeiden.
Klinische Evidenz für monoklonale Antikörper
Alle monoklonalen Antikörper wurden in placebokontrollierten Studien zur Prophylaxe der episodischen Migräne untersucht. Zielparameter waren die Reduktion der Migränetage und eine 50-%-Responderrate (Reduktion der Kopfschmerz- bzw. Migränetage um mindestens 50 %). Die 50-%-Responderraten für die monoklonalen Antikörper lagen zwischen 39 % und 62 % bei episodischer Migräne, bei chronischer Migräne zwischen 27 % und 57 % bei allerdings unterschiedlichen Placeboraten in den einzelnen Studien. Die Reduktion der Migränetage im Vergleich zu Placebo liegt zwischen −1,3 und −1,9 Tagen für die episodische Migräne und bei −1,7 bis −2,5 Tagen für die chronische Migräne pro 4 Wochen.
Vergleich mit anderen Migräneprophylaktika
Leider hat keine der bisher durchgeführten Studien einen Vergleich mit den bisher verwendeten zugelassenen Migräneprophylaktika durchgeführt. Indirekte Vergleiche der 50-%-Responderraten lassen aber vermuten, dass die Wirksamkeit der monoklonalen Antikörper nicht besser ist als die der bisher verfügbaren Migräneprophylaktika. Die monoklonalen Antikörper wurden auch bei Patienten eingesetzt, bei denen die bisherige Migräneprophylaxe versagt hatte. Therapieversagen war definiert als ein Nichtansprechen auf die Therapie, Therapieabbruch wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen oder bestehende Kontraindikationen und andere Einschränkungen. Die monoklonalen Antikörper waren bei dieser Patientengruppe signifikant wirksamer als Placebo.
Wirkungseintritt und Therapiedauer
Die Wirkung der monoklonalen Antikörper setzt fast sofort ein. In den Studien konnte zum Teil bereits nach einer Woche ein signifikanter Unterschied zwischen Placebogruppe und Verumgruppe gezeigt werden. Da die Wirksamkeit im Zeitverlauf zuzunehmen scheint, ist ein Therapieversuch über 3 Monate gerechtfertigt, zeigt sich nach 3 Monaten kein Effekt, sollte die Therapie beendet werden. Für die klinische Anwendung wird daher empfohlen, die Therapie nach 6-9 Monaten zu unterbrechen, um zu überprüfen, ob eine Migräneprophylaxe noch notwendig ist. Aus den Langzeitstudien gibt es bisher keine Hinweise darauf, dass im Lauf der Zeit ein Verlust an Wirkung eintritt.
Sicherheit und Verträglichkeit
Monoklonale Antikörper wirken sehr spezifisch, was erklärt, warum sie ein sehr gutes Verträglichkeitsprofil haben. Die meisten Nebenwirkungen waren unter aktiver Therapie nicht häufiger als unter Placebo. Typische Nebenwirkungen sind Schmerzen an der Injektionsstelle und allergische Reaktionen bis hin zur Anaphylaxie. Gelegentlich werden auch eine Nasopharyngitis oder andere Infekte der oberen Atemwege beobachtet. Erenumab kann in seltenen Fällen zu einer schweren Obstipation führen, sodass Patienten auf diese Nebenwirkung hingewiesen werden müssen. Da monoklonale Antikörper die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden können, treten keine zentralen Nebenwirkungen auf.
Potenzielle Sicherheitsbedenken
In den randomisierten Studien wurden alle Patienten mit akuten oder schweren Begleiterkrankungen ausgeschlossen. Ebenfalls ausgeschlossen wurden Kinder und Jugendliche sowie Menschen im Alter über 65 Jahre. Daher gibt es keine Erfahrungen beim Einsatz der monoklonalen Antikörper in diesen Populationen. Da CGRP ein potenter Vasodilatator ist, sollten die Antikörper bei Patienten mit schwerwiegenden kardiovaskulären Erkrankungen oder einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse nicht eingesetzt werden. Die Risikogruppe umfasst Patienten mit koronarer Herzerkrankung, ischämischem Schlaganfall, TIA einer Subarachnoidalblutung, einer peripheren Arterienverschlusskrankheit und dem Morbus Raynaud. Bis weitere Sicherheitsdaten vorliegen, sollten auch Patienten mit einer COPD oder pulmonalen Hypertonie nicht behandelt werden. Dies gilt auch für Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen und Wundheilungsstörungen. Die monoklonalen Antikörper dürfen auch nicht in der Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden.
Voraussetzungen der Erstattung in Deutschland
Der Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (GBA) sieht eine Übernahme der Therapiekosten durch die gesetzliche Krankenversicherung bei Patienten mit episodischer Migräne vor, wenn mindestens die folgenden 5 zugelassenen medikamentösen Prophylaktika Betablocker (Metoprolol oder Propranolol), Flunarizin, Topiramat, Valproinsäure und Amitriptylin nicht wirksam waren, nicht vertragen wurden oder wenn gegen deren Einnahme Kontraindikationen oder Warnhinweise bestehen. Bei Patienten mit chronischer Migräne wird als zusätzliches Kriterium empfohlen, dass diese nicht auf eine Therapie mit OnabotulinumtoxinA angesprochen haben.
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