Dopamin-Rezeptor-Antagonisten: Ein umfassender Überblick

Dopamin-Rezeptor-Antagonisten sind Substanzen, die die Wirkung von Dopamin blockieren, einem wichtigen Neurotransmitter im Gehirn. Dopamin spielt eine entscheidende Rolle bei der Steuerung von Bewegungen, der Verarbeitung von Emotionen und der Vermittlung von Belohnungseffekten. Die Beeinflussung von Dopamin-Rezeptoren durch sogenannte Agonisten bzw. Antagonisten hat weitreichende Auswirkungen auf verschiedene physiologische Prozesse und kann therapeutisch genutzt werden.

Dopamin-Rezeptoren: Vielfalt und Funktion

Der Dopamin-Rezeptor ist die Empfangseinheit für Signale durch den Neurotransmitter Dopamin. Dieser Rezeptor befindet sich auf der Zelloberfläche von Neuronen und speziellen glatten Muskelzellen, beispielsweise in Nierengefäßen. Man kennt heute fünf unterschiedliche Formen des Dopamin-Rezeptors: D1, D2, D3, D4 und D5. Die mengenmäßig häufigsten Unterformen sind D1- und D2-Rezeptoren.

Signalwege der Dopamin-Rezeptoren

Die verschiedenen Dopamin-Rezeptoren unterscheiden sich in ihren intrazellulären Signalwegen und ihrer pharmakologischen Beeinflussbarkeit.

• D1-Rezeptoren: Bei Stimulation dieser Rezeptoren-Gruppe durch Dopamin erfolgt die intrazelluläre Signalübermittlung zuerst über ein sogenanntes stimulatorisches G-Protein. Dieses aktiviert das Enzym Adenylatzyklase, was die Umwandlung von intrazellulärem ATP in cAMP (zyklisches AMP) bewirkt. cAMP aktiviert wiederum andere intrazelluläre Proteine. Diese Signalkaskade dient vor allem der Verstärkung des Signals, das von einem Rezeptor ausgeht, da auf jeder Aktivierungsstufe mehrere folgende Proteine aktiviert werden. D1 kommt auf glatten Muskelzellen von Nieren- und Mesenterialgefäßen, Basalganglien, dem Nucleus accumbens und der Großhirnrinde vor.
• D2-Rezeptoren: Bei Stimulation dieser Rezeptoren-Gruppe durch Dopamin erfolgt die intrazelluläre Signalübermittlung zuerst über ein sogenanntes inhibitorisches, d. h. hemmendes G-Protein. Dieses Protein hemmt die Adenylatzyklase, wodurch weniger cAMP hergestellt und somit der nachfolgende Signalweg gehemmt wird. Außerdem aktiviert diese Gruppe Kalium-Kanäle, was z. B. das Ruhepotential von Nervenzellen stabilisiert und eine Erregung einer Nervenzelle unwahrscheinlicher macht. D2 findet sich im Corpus striatum, dem Hypophysenvorderlappen und der Area postrema.

Bedeutung der Dopamin-Rezeptor-Subtypen

Insgesamt sind fünf Dopaminrezeptortypen aus zwei dopaminergen Unterfamilien bekannt. Die Unterfamilie der dopaminergen D1-Rezeptoren besteht aus D1- und D5-Subrezeptoren, die mit Dyskinesien assoziiert sind. Die Unterfamilie der dopaminergen D2-Rezeptoren besteht aus D2-, D3- und D4-Subrezeptoren, die mit einer Verbesserung der Symptome von Bewegungsstörungen in Verbindung gebracht werden. Agonistische Aktivitäten, die spezifisch für Rezeptoren der D2-Subfamilie sind, hauptsächlich D2- und D3-Rezeptor-Subtypen, sind die primären Ziele von dopaminergen Antiparkinson-Mitteln.

Pharmakologie der Dopamin-Rezeptor-Antagonisten

Dopamin-Rezeptor-Antagonisten (auch bekannt als Dopaminantagonisten oder Dopamin-Blocker) sind eine Klasse von Medikamenten, die die Wirkung von Dopamin blockieren, indem sie an Dopamin-Rezeptoren binden, ohne diese zu aktivieren. Dadurch verhindern sie, dass Dopamin an den Rezeptor binden und seine normale Wirkung entfalten kann. Klinisch bedeutsam sind D2-Antagonisten (auch: D2-Rezeptorantagonisten), die z. T. in unterschiedlichem Ausmaß auch D1-artige Dopaminrezeptoren antagonisieren, d. h., nicht D2-selektiv sind. Die unterschiedliche Pharmakologie der Substanzen erklärt sich unter anderem durch die unterschiedliche Verbreitung der Stoffe ins Hirn über die Blut-Hirn-Schranke.

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Anwendungsgebiete von Dopamin-Rezeptor-Antagonisten

Dopamin-Rezeptor-Antagonisten werden in verschiedenen Bereichen der Medizin eingesetzt:

• Schizophrenie und andere psychotische Erkrankungen: Bei schizophrenen oder sonstigen psychotischen Patienten ist meist in bestimmten Hirnregionen die Dopamin-Konzentration erhöht. Hier werden Hemmer des Botenstoffs (Dopamin-Antagonisten) eingesetzt. Sie zählen zu den Antipsychotika. Eine hohe dopaminerge Aktivität im mesolimbischen Weg des Gehirns verursacht Halluzinationen und Wahnvorstellungen.
• Manien im Rahmen bipolarer affektiver Störungen: Dopamin-Rezeptor-Antagonisten können helfen, die manischen Symptome zu reduzieren.
• Übelkeit und Erbrechen: Einige Dopamin-Rezeptor-Antagonisten wirken antiemetisch und werden zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen eingesetzt.
• Hypersexualität: In einigen Fällen werden Dopamin-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Hypersexualität eingesetzt.

Beispiele für Dopamin-Rezeptor-Antagonisten

Es gibt verschiedene Dopamin-Rezeptor-Antagonisten mit unterschiedlichen Wirkprofilen und Anwendungsgebieten:

• Metoclopramid und Domperidon: Metoclopramid blockiert unter anderem den D2-Rezeptor in der Area postrema und hemmt dadurch das Auslösen von Erbrechen. Domperidon aktiviert wohl unter anderem durch den D2-Rezeptor die Magenbewegung in Richtung Duodenum.
• Haloperidol, Acepromazin und andere Neuroleptika: Diese hemmen überwiegend den D2-Rezeptor (evtl. auch D4 und D3).
• Clozapin: Clozapin ist ein atypisches Neuroleptikum und hemmt vor allem den D4-Rezeptor.

Dopamin-Rezeptor-Agonisten

Dopamin-Rezeptor-Agonisten imitieren Dopamin im Körper und gleichen so den Mangel des Botenstoffs aus, indem sie dieselben Dopaminrezeptoren (D-Rezeptoren) stimulieren wie der körpereigene Neurotransmitter, der aus den Aminosäuren Tyrosin und Phenylalanin hergestellt wird. Im Gegensatz zu L-Dopa müssen Dopaminagonisten nicht im menschlichen Körper umgewandelt werden, um zu wirken. Sie können ihre Wirkung direkt an den entsprechenden Empfängerstellen (Rezeptoren) im Gehirn entfalten.

Dopamin und Parkinson-Krankheit

Parkinson beschleunigt das Absterben spezieller Neuronen in der „Schwarzen Substanz“ (Latein: Substantia nigra) des Gehirns. Dies betrifft insbesondere die Nervenzellen, die an der Produktion von Dopamin beteiligt sind (dopaminerge Neurone). Dieser Neurotransmitter steuert zahlreiche motorische Abläufe im Körper, weshalb ein Dopaminmangel unter anderem zu den typischen Parkinson-Symptomen wie Rigor, Tremor und Akinese führt. Medikamente wie Levodopa gleichen diesen Dopaminmangel aus, indem sie, als Vorstufe des körpereigenen Dopamins verabreicht, die Blut-Hirn-Schranke überwinden und dort zu Dopamin umgewandelt werden.

Dopaminagonisten in der Parkinson-Therapie

Dopaminagonisten imitieren an den Nervenzellen die Wirkweisen des Neurotransmitters Dopamin. Im Frühstadium sind die Symptome von Morbus Parkinson oft noch weniger stark ausgeprägt, weshalb es nicht sofort erforderlich sein muss, das wirksamste Medikament, also Levodopa, bei der Erstmedikation einzusetzen. Welches Medikament jedoch im Einzelfall wann verschrieben wird, hängt von zahlreichen weiteren Faktoren ab, zum Beispiel von der Ausprägung und der Schwere des Verlaufs einzelner Symptome, vom Körpergewicht und weiteren etwaigen Kontraindikationen von Levodopa und Dopaminagonisten. Deshalb erfolgen im Verlauf einer Parkinson-Erkrankung meist zahlreiche Anpassungen der Medikation und Dosierung. Allgemeingültige Regeln gibt es nicht.

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Dopaminagonisten helfen, L-Dopa einzusparen, um die Fluktuationen so lange wie möglich zu verzögern. Sie sind vor allem in frühen Behandlungsphasen von Bedeutung. Sie können aber sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Parkinson-Medikamenten eingenommen werden und sind besonders für die Erstmedikation im Frühstadium der Erkrankung das Mittel der Wahl.

Arten von Dopaminagonisten

Fachleute unterscheiden Dopaminagonisten auf Basis ihrer chemischen Struktur als „ergolin“ oder „nicht ergolin“. Erste Untersuchungen lassen vermuten, dass ergoline Dopaminagonisten häufiger zu bestimmten Nebenwirkungen führen können. Zum Beispiel zu einer Verdickung der Herzklappen. In der Parkinson-Therapie spielen deshalb vor allem nicht ergoline Dopaminagonisten wie Rotigotin, Apomorphin oder Piribedil eine Rolle.

• Apomorphin: Apomorphin aktiviert D2-Rezeptoren und löst damit in der Area postrema Erbrechen aus. der stärkste Dopaminagonist, kann aber nicht über den Magen-Darm-Trakt aufgenommen werden. Es wird daher mehrmals am Tag unter die Haut gespritzt oder über eine kleine Pumpe kontinuierlich gegeben.
• Bromocriptin: Bromocriptin aktiviert den D2-Rezeptor. Einsatz unter anderem bei Morbus Parkinson, zum Abstillen (hemmt Prolactin-Bildung).

Weitere Aspekte der Dopamin-Pharmakologie

Dopamin und seine Rolle im Körper

Der Wirkstoff Dopamin gehört zur Gruppe der Katecholamine und wird therapeutisch bei Schockzuständen eingesetzt. Außerdem kommt er als Nervenbotenstoff natürlicherweise im Körper vor. Dopamin vermittelt motivations- und antriebssteigernde Effekte. Bei zu niedrigen oder zu hohen Spiegeln kann es zu parkinsonartigen oder manieförmigen Symptomen kommen. Dopamin dient im Gehirn der Kommunikation der Nervenzellen untereinander, ist also ein Nervenbotenstoff (Neurotransmitter). In bestimmten „Schaltkreisen“ vermittelt er dabei positive Gefühlserlebnisse („Belohnungseffekt“), weswegen er - so wie auch Serotonin - als Glückshormon gilt. Im Vergleich zu Serotonin bewirkt Dopamin aber eher eine längerfristige Motivationssteigerung und Antriebsförderung.

Anwendung von Dopamin

Für neurologische Indikationen (wie Parkinson) wird Dopamin nicht direkt eingesetzt. Stattdessen verabreicht man Vorläufer oder Analoga davon, da diese im Unterschied zu Dopamin die Blut-Hirn-Schranke überwinden können. Zur Kreislaufstabilisierung wird der Wirkstoff bei Schockzuständen oder drohenden Schockzuständen eingesetzt. Diese können beispielsweise in folgenden Fällen auftreten: Herzversagen und Herzinfarkt, schweren Infektionen, plötzlichem, starkem Blutdruckabfall.

Nebenwirkungen von Dopamin-Rezeptor-Antagonisten und Agonisten

Die Behandlung mit Dopaminagonisten hat heute einen festen Platz in der Therapie der Parkinson-Erkrankung. Leider scheinen diese Medikamente besonders häufig eine Störung der Durchblutung in den kleinen Gefäßen zu bewirken und im Körper Flüssigkeitseinlagerungen zu verursachen. Unter der Behandlung mit Dopaminagonisten kann es bei bis zu 30 % der Betroffenen zu solchen Flüssigkeitseinlagerungen kommen. Viel spricht auch dafür, dass die Häufigkeit des Auftretens mit der Menge an verabreichtem Medikament zunimmt. Eventuell spielt bei der Entstehung dieser Flüssigkeitseinlagerungen die Aktivierung von bestimmten Dopamin-Rezeptoren (Rezeptor = bestimmte Andockstellen im Körper) in der Gefäßwand eine Rolle.

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Bekannte Nebenwirkungen von Dopaminagonisten sind Übelkeit, Kopfschmerzen, Blutdruckabfall und Müdigkeit. Einige Patientinnen und Patienten können unter Schlafstörungen, Unruhe oder Somnolenz leiden. Weitere mögliche Nebenwirkungen sind Schwindel, Inkontinenz und die bereits erwähnte Bildung von Ödemen. Seltener kommt es zu medikamenten-induzierten Psychosen und/oder Halluzinationen. Das Risiko auf Wesensveränderungen wie Punding, exzessives Essen oder allgemeine Impulskontrollstörungen, sowie Psychosen, ist bei erhöhter Dosierung von Dopaminagonisten besonders hoch, verglichen mit L-Dopa oder anderen Parkinson Medikamenten.

Gegenanzeigen für Dopaminagonisten

Dopaminagonisten sollten nicht bei Organfibrosen eingesetzt werden, da sie das Risiko einer Fibrosierung (Umbau von Organgewebe) der Herzklappen erhöhen können. Auch ein Pleuraerguss und hoher Blutdruck sind Kontraindikationen. Der Einsatz von Dopaminagonisten bei einer Leberinsuffizienz ist ebenfalls kontraindiziert.

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