Diabetische Neuropathie: Leitlinien, Diagnose und Therapie in Deutschland

Einleitung

Die diabetische Neuropathie stellt eine bedeutende Herausforderung in der klinischen Praxis dar, sowohl in Bezug auf die Diagnose als auch auf die Therapie. Definitionsgemäß umfasst die Erkrankung eine Vielzahl von klinischen Manifestationen am peripheren oder autonomen Nervensystem, die im Rahmen des Diabetes mellitus auftreten und auf keine anderen Ursachen einer peripheren Neuropathie zurückzuführen sind. Die klinische Bedeutung der diabetischen Neuropathie wird oft unterschätzt. Studien zeigen, dass das Neuropathie-Screening in der allgemeinmedizinischen Praxis nicht ausreichend genutzt wird.

Im Jahr 2013 wurde die nationale Aufklärungsinitiative „Diabetes! Hören Sie auf Ihre Füße?” ins Leben gerufen. Im Rahmen dieser Initiative wurde die PROTECT-Studie durchgeführt, an der 1850 Personen mit und ohne Diabetes teilnahmen. Die Teilnehmer wurden von Podologen mithilfe von Screeningtests untersucht, darunter die Stimmgabel zur Messung der Vibrationsempfindung, das 10-g-Monofilament zur Bestimmung der Druckempfindung und der TipTherm zur Messung der Temperatursensibilität. Ziel war es, das Vorliegen einer distal symmetrischen sensomotorischen Polyneuropathie (DSPN) festzustellen, der häufigsten Form der diabetischen Neuropathie. Zusätzlich erfassten die Podologen typische neuropathische Symptome wie Schmerzen, Parästhesien und Taubheitsgefühl.

Die PROTECT-Studie ergab eine hohe Dunkelziffer von zuvor nicht diagnostizierter DSPN bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Viele Betroffene erhielten keine Pharmakotherapie gegen ihre neuropathischen Beschwerden. Eine Umfrage unter Ärzten im Rahmen des PROTECT Study Surveys zeigte, dass die Umsetzung von Leitlinien in der Praxis eine große Herausforderung bei der Untersuchung auf DSPN darstellt. Dies führt zu einer erhöhten Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten, Pflegebedürftigkeit, Arbeitsunfähigkeit und Amputationen an den unteren Extremitäten bei Diabetespatienten. Die DSPN erhöht auch das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen und die Mortalität.

Distal symmetrische sensomotorische Polyneuropathie (DSPN)

Die DSPN ist die häufigste Form der diabetischen Neuropathie und macht etwa drei Viertel aller Neuropathien bei Diabetespatienten aus. Gemäß der Definition der American Diabetes Association (ADA) liegt eine DSPN vor, wenn Menschen mit Diabetes Symptome und/oder Zeichen der peripheren Nervendysfunktion aufweisen und andere Ursachen ausgeschlossen wurden. Etwa 13 bis 26 % der Patienten mit Diabetes entwickeln eine schmerzhafte DSPN. Die Schmerzen werden von den Betroffenen oft als stechend, brennend oder einschießend beschrieben. Weitere typische Symptome sind Missempfindungen wie Kribbeln oder Taubheitsgefühl.

Bei bis zu 50 % der Betroffenen mit DSPN kann diese auch asymptomatisch sein. Bei der schmerzlosen Form besteht die Gefahr, dass sich durch unbemerkte Verletzungen Fußulzera oder Charcot-Füße entwickeln, was bis hin zur Amputation führen kann. Die DSPN kann die Lebensqualität erheblich einschränken, sowohl aufgrund neuropathischer Schmerzen als auch aufgrund schmerzloser Fußulzera. Bestimmte Faktoren prädisponieren für die Entstehung der schmerzhaften Form, die häufiger bei Frauen, bei bevorzugtem Befall der kleinen Fasern und in Verbindung mit höherem Schweregrad der DSPN auftritt. Auch inflammatorische Prozesse, Mutationen der Natriumkanäle und regenerative Vorgänge an den Nerven können bei der Schmerzentstehung eine Rolle spielen.

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Risikofaktoren und Ursachen

Zu den wichtigen Risikofaktoren für das Auftreten einer diabetischen Neuropathie gehören das Alter, die Diabetesdauer, eine unzureichende Diabeteseinstellung und Übergewicht/Adipositas. Weitere Risikofaktoren sind mangelnde Bewegung, Hypertonie im Rahmen des metabolischen Syndroms, Nervengifte wie Nikotin und Alkohol sowie Dyslipidämie. Komorbiditäten wie die periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) und weitere mikro- und makrovaskuläre Folgeschäden erhöhen das Risiko ebenfalls. Eine Neuropathie kann bereits im Stadium des Prädiabetes vorliegen, insbesondere bei gleichzeitigem Vorliegen einer gestörten Nüchternglukose (IFG) und gestörten Glukosetoleranz (IGT).

Screening

Aufgrund der schwerwiegenden Folgen der DSPN ist die Früherkennung wichtig. Mithilfe einfacher Screeningtests sollte bereits frühzeitig nach Hinweisen auf eine DSPN gesucht werden, um rechtzeitig eine Therapie einleiten zu können. Das Screening umfasst die Erfassung neuropathischer Plus- und Minussymptome, die Untersuchung auf eine pAVK und ggf. neurologische Untersuchungen.

Diagnostik

Im Rahmen eines Konsensus mit strukturiertem Delphi-Prozess von Experten wurden Empfehlungen für das Screening, die Diagnostik und das Management der DSPN in der klinischen Praxis publiziert. Als Minimalkriterium für das Screening werden zwei Tests vorgeschlagen: die Prüfung der Schmerz- und Vibrationsempfindung. Neuropathische Schmerzen können mithilfe von Fragebögen wie dem „Douleur Neuropathique 4”-(DN4)-Interview verifiziert werden, während Schmerzskalen der Quantifizierung der Schmerzstärke dienen. Ein Schmerzniveau von ≥4 Punkten auf der numerischen Ratingskala (NRS) gilt als klinisch relevanter Indikator für eine Schmerztherapie. Die klinische Diagnostik umfasst weitere Tests wie die Prüfung der Temperatur-, Druck- und Berührungsempfindung, der Propriozeption und der Achillessehnenreflexe. Zur Erfassung des Schweregrades der neuropathischen Symptome und Defizite können validierte Scores eingesetzt werden. Nur selten bedarf es einer Diagnosesicherung durch Messung der Nervenleitgeschwindigkeit und/oder Bestimmung der intraepidermalen Nervenfaserdichte mittels Hautbiopsie.

Differenzialdiagnose

Zu den weiteren möglichen Ursachen einer DSPN gehören Alkoholabusus, Niereninsuffizienz, Vitamin-B12-Mangel, Hypothyreose, entzündliche Prozesse und Paraproteinämie. Hinzu kommen eine Reihe von Metallen und Toxinen sowie Medikamente. Allerdings bleibt auch nach gründlicher Abklärung bei etwa einem Drittel der Patienten die Ursache der Neuropathie weiterhin unklar.

Therapie

Bei der kausalen Therapie steht im Vordergrund, den ätiologischen Faktor Hyperglykämie durch eine möglichst normnahe Diabeteseinstellung und, falls erforderlich, Lebensstiländerung auszuschalten. Es besteht Konsens, dass bei allen Diabetestypen Risikofaktoren für die Neuropathie und assoziierte Begleiterkrankungen erfasst und therapiert werden müssen. Hinzu kommt die pathogenetisch begründete Therapie, die sich von der Pathogenese der Neuropathie ableitet. Bei der schmerzhaften Form der DSPN kommt häufig eine symptomatische Schmerztherapie zum Einsatz.

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Kausale Therapie

Typ-1-Diabetes

Für Patienten mit Typ-1-Diabetes zeigte die DCCT/EDIC-Studie präventive Effekte einer intensiven im Vergleich zur konventionellen Insulintherapie auf die DSPN. Die Daten zeigen, dass sich die Entwicklung der DSPN zwar aufhalten, aber nicht vollständig verhindern lässt. Selbst bei sehr schwerer, fortgeschrittener DSPN kann eine kausale Therapie zu einer Besserung beitragen.

Typ-2-Diabetes

Beim Typ-2-Diabetes sind die Daten zur Prävention der DSPN durch eine kausale Therapie nicht eindeutig. In der Look-AHEAD-Studie schnitten Typ-2-Diabetespatienten mit Übergewicht oder Adipositas, die eine intensive Lebensstilintervention erhielten, bei jährlichen Befragungen zu neuropathischen Symptomen punktuell besser ab als die Gruppe ohne diese Intervention. Ähnliches gilt für die Effekte der intensiven Diabetestherapie beim Typ-2-Diabetes.

Pathogenetisch orientierte Therapie

Die zweite Säule der Therapie leitet sich aus der komplexen Pathogenese der diabetischen Neuropathie ab. Sie soll krankheitsmodifizierend in die verschiedenen Pathomechanismen eingreifen, um neuropathische Defizite und Symptome langfristig zu beheben. Bei der diabetischen Neuropathie spielen neben der Hyperglykämie weitere Faktoren eine ursächliche Rolle, dazu gehören u. a. Dyslipidämie, Insulinresistenz (Typ-2-Diabetes), inflammatorische Prozesse und Carbonyl-Stress. Ein zentraler Pathomechanismus ist die Überproduktion von Superoxid durch die mitochondriale Elektronentransportkette. Sie führt zu oxidativem Stress, der über verschiedene Stoffwechselwege die Nerven schädigt. In diesen Pathomechanismus können mehrere Wirkstoffe eingreifen: Alpha-Liponsäure, Benfotiamin und Actovegin.

Alpha-Liponsäure

Für Alpha-Liponsäure liegt die höchste Evidenz in Form von zahlreichen Metaanalysen vor. Sowohl die intravenöse als auch die orale Gabe der Substanz führt nach einigen Wochen zu einem signifikanten und klinisch relevanten Rückgang der Symptome und Defizite. In der NATHAN-1-Studie zeigten sich positive Effekte von Alpha-Liponsäure in der langfristigen Anwendung bei Patienten mit milder bis moderater, nahezu asymptomatischer DSPN.

Benfotiamin

In einer kürzlich publizierten Metaanalyse wurden erniedrigte systemische Spiegel von Thiamin (Vitamin B1) …

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Leitlinien

• NVL-Programm von BÄK, KBV, AWMF. Nationale VersorgungsLeitlinie Typ-2-Diabetes.
• Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG). S3-Leitlinie Therapie des Typ-1-Diabetes.
• Deutsche Gesellschaft für Neurologie. S1-Leitlinie Diagnostik bei Polyneuropathien.

Aktuelle Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie

Aktuelle Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie erleichtern das Management der Erkrankung in der Praxis. Die Therapie sollte auf drei Säulen ruhen:

• der kausalen Behandlung (z. B. Blutzuckereinstellung)
• der pathogenetisch orientierten Pharmakotherapie (z. B. Benfotiamin, Alpha-Liponsäure)
• der symptomatischen Therapie

Um das Management der DSPN in der Praxis zu erleichtern, wurde aktuell von internationalen Neuropathie-Expert:innen ein Konsensuspapier mit Empfehlungen zum Screening, zur Diagnose und Therapie der DSPN veröffentlicht. Das Expertengremium weist darauf hin, dass meist sowohl die kleinen als auch die großen Nervenfasern geschädigt sind. Deshalb sollten bei einem Screening auf DSPN geeignete Tests zur Beurteilung unterschiedlicher Nervenfasertypen eingesetzt werden. Da eine diabetische Neuropathie keineswegs eine Spätkomplikation des Diabetes mellitus ist, sollte das Screening frühzeitig erfolgen. Zum Screening auf DSPN gehören eine Anamnese, Inspektion und klinische Untersuchung der Füße, Erfassung der neuropathischen Symptome und Defizite sowie einfache neurologische Tests. Als einfaches Screeningtool zur Erstabklärung neuropathischer Schmerzen wird im Konsensuspapier der DN4-Fragebogen (Douleur Neuropathique en 4 Questions) empfohlen. Zur Beurteilung der Intensität neuropathischer Schmerzen kann die numerische 11-Punkt-Likert-Skala oder eine visuelle Analogskala eingesetzt werden.

Als Minimalkriterium für die Diagnose einer DSPN in der klinischen Praxis einigte sich die Expertengruppe auf den Nachweis einer beidseitigen Verschlechterung des Vibrationsempfindens der unteren Extremitäten und/oder des Schmerzempfindens. Empfohlen wird die Messung des Vibrationsempfindens dorsal auf der Großzehe. Für die Beurteilung des Druck- und Berührungsempfindens wird ein Test mit dem 10 g Monofilament empfohlen. Ein auffälliger Test auf dem Rücken der Großzehe liefert Hinweise für eine DSPN, ein auffälliges Ergebnis an der Fußsohle weist zudem auf ein erhöhtes Risiko einer Fußulzeration hin. Zur Beurteilung der Funktion der kleinen Nervenfasern werden primär Testungen des Schmerzempfindens des Fußes sowie des Temperaturempfindens empfohlen. Wer über entsprechende Geräte verfügt, kann zusätzlich zur Beurteilung der autonomen Nervenfunktion die Schweißproduktion oder die elektrochemische Leitfähigkeit der Haut messen. Zur Erfassung einer KAN sind laut Praxisempfehlungen der DDG mindestens zwei autonome Reflextests erforderlich: die Herzfrequenzvariabilität sowie der Orthostase-Test. Bei allen Patient:innen mit pathologischen Testergebnissen, auffälligen anamnestischen Befunden oder klinischen Symptomen werden weiterführende Untersuchungen empfohlen. Ergibt sich kein Verdacht auf eine Neuropathie, sollte das Screening einmal jährlich wiederholt werden.

Die diabetische Neuropathie ist eine Ausschlussdiagnose, da es sich um eine Schädigung der peripheren Nerven handelt, die infolge eines Diabetes mellitus ohne andere Ursachen auftritt. Aber: Nicht jede Neuropathie bei Diabetespatient:innen ist zwingend eine diabetische Neuropathie. Bei vielen Diabetiker:innen mit Nervenfunktionsstörungen liegt eine gemischte Pathogenese vor, z. B. mit einem Vitamin-B1-Mangel, der bei Diabetespatient:innen aufgrund der erhöhten Ausscheidung von Vitamin B1 im Urin ebenfalls häufig ist.

Die wichtigsten Ziele der Therapie sind die Linderung der oft stark lebensqualitätsmindernden Symptome, die Zurückbildung der Nervenschäden bzw. zumindest das Aufhalten der Progression der Erkrankung sowie die Prävention eines diabetischen Fußsyndroms. Da die Pathomechanismen einer diabetischen Neuropathie komplex sind, ist eine multifaktorielle Therapie notwendig. Ist die Intervention nicht erfolgreich, schreitet eine DSPN fort. Zu den wichtigsten Risikofaktoren für eine DSPN zählen neben Diabetesdauer die Ausprägung der Hyperglykämie, arterielle Hypertonie und Hyperlipidämie.

Es gibt großen Konsens, dass sowohl bei Typ-1- als auch Typ-2-Diabetiker:innen die Blutzuckerkontrolle optimiert werden sollte, um einer DSPN vorzubeugen bzw. die Progression einer bereits bestehenden DSPN zu verlangsamen. Gute Evidenz dafür gibt es bisher aber nur bei Typ-1-Diabetiker:innen. Bei Typ-2-Diabetiker:innen schützt eine intensivierte Diabetestherapie nach bisherigen Studien weniger eindeutig vor einer Neuropathie, umso wichtiger scheint eine multifaktorielle Lebensstilintervention zu sein. Ziel ist es, in die multifaktorielle Pathogenese der DSPN einzugreifen und pathogene Stoffwechselwege, die durch Hyperglykämien aktiviert werden - wie die Bildung reaktiver Sauerstoffradikale und AGEs, die Überaktivität der Proteinkinase C, den Polyol- und Hexosamin-Stoffwechselweg -, zu blockieren.

Für die klinische Anwendung stehen in Deutschland das Antioxidans Alpha-Liponsäure (ALA) und das fettlösliche Benfotiamin, ein Vitamin-B1-Prodrug, zur Verfügung. Beide Substanzen konnten in klinischen Studien Symptome der DSPN verbessern und haben auch in der Langzeittherapie ein gutes Sicherheitsprofil. Mit ALA, intravenös oder oral verabreicht, können sowohl neurologische Symptome als auch Defizite verbessert werden. Die pathogenetisch orientierte Pharmakotherapie, zusätzlich zu Lebensstilinterventionen und Optimierung der Blutzuckereinstellung, wird bei Patient:innen mit asymptomatischer DSPN, mit symptomatischer nichtschmerzhafter DSPN und bei schmerzhafter DSPN empfohlen und sollte bei Patient:innen mit ausgeprägten neuropathischen Schmerzen durch eine symptomatische Behandlung ergänzt werden.

In einzelnen Metaanalysen wurden Medikamente zur Behandlung neuropathischer Schmerzen - Antidepressiva, Antikonvulsiva, Opioide, Capsaicin-Pflaster - zum Teil unterschiedlich bewertet. Abhängig von der Intensität der Schmerzen und vom individuellen Risikoprofil der Patient:in sollte das am besten geeignete Medikament ausgewählt werden. Im Expertenkonsensus werden als Analgetika der ersten Wahl die Antikonvulsiva Gabapentin und Pregabalin und die Antidepressiva Duloxetin und Amitriptylin genannt; als Medikamente der zweiten Wahl werden Tramadol und der dritten Wahl stärkere Opioide empfohlen. Zusätzlich können topische Analgetika wie Capsaicin-Salbe oder -Pflaster (dritte Wahl) eingesetzt werden. Mit jeder Monotherapie wird laut klinischen Studien nur eine Ansprechrate von maximal 50 % erreicht. Deshalb ist häufig eine Kombination mehrerer Analgetika erforderlich, wobei sorgfältig auf das Risiko für Arzneimittelinteraktionen geachtet werden sollte. Eine ungenügende Wirksamkeit der Schmerztherapie sollte erst nach zwei- bis vierwöchiger Behandlungsdauer in adäquater Dosis festgestellt werden. Auch nichtpharmakologische Optionen, wie psychologische Unterstützung, Physiotherapie, transkutane, elektrische Nervenstimulation und Akupunktur, sollten trotz der relativ geringen Evidenzlage in Betracht gezogen werden, so die Empfehlung des Expertengremiums. Gedacht werden sollte bei Diabetiker:innen außerdem an häufige Mangelerscheinungen wie Vitamin-B12- oder Magnesiummangel, die ggf. ausgeglichen werden sollten. Patient:innen mit neurologischen Defiziten haben ein erhöhtes Risiko, ein diabetisches Fußsyndrom zu entwickeln.

Während der COVID-19-Pandemie gewinnen laut Expertenkonsensus auch telemedizinische Arzt-Patienten-Kontakte an Bedeutung.

Prävention von Risikofaktoren und Komplikationen

Regelmäßige Fußpflege und das Tragen von komfortablen, nicht zu engen Schuhen sind entscheidend. Bei Bedarf sind Diabetesschutzschuhe mit Weichpolstersohle indiziert. Alle Patient:innen mit diabetischer Neuropathie sollten, abhängig von der individuellen Krankheitssituation, zumindest halbjährliche Verlaufskontrollen erfolgen. Liegen zusätzlich eine pAVK und/oder Fußdeformitäten vor, werden alle drei Monate Kontrollen empfohlen.

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