Periphere Neuropathien, auch Polyneuropathien (PNP) genannt, umfassen eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die periphere motorische, sensorische und autonome Nerven betreffen. Die Ursachen sind vielfältig und reichen von infektiösen und immunvermittelten Prozessen bis hin zu metabolischen, toxischen, vaskulären, genetischen und idiopathischen Faktoren. Klinische Bilder können sich überschneiden, und Kombinationen verschiedener Krankheitsmechanismen sind möglich. Dieser Artikel beleuchtet die Ursachen der dominanten sensorischen Polyneuropathie, wobei ein besonderer Fokus auf genetischen Aspekten liegt.
Genetische Ursachen hereditärer Neuropathien
Zu den erblichen Formen peripherer Nervenschädigungen gehören die Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung (CMT), hereditäre sensorische und autonome Neuropathien (HSAN), hereditäre motorische Neuropathien (HMN) und Small-Fiber-Neuropathie (SFN). Insgesamt sind Mutationen in über 70 Genen als Ursache hereditärer Neuropathien und differenzialdiagnostischer Erkrankungen beschrieben. Diese werden autosomal-dominant, autosomal-rezessiv sowie X-chromosomal vererbt. Auch erbliche Mitochondriopathien können als periphere Neuropathie imponieren. Durch Hochdurchsatzsequenzierung steigt die Zahl ursächlich bekannter Gendefekte stetig.
Bedeutung der molekulargenetischen Diagnostik
Angesichts der zunehmenden Komplexität der Genetik von Neuropathien ist ein systematischer Ansatz für die molekulargenetische Diagnostik entscheidend. Die Fortschritte der molekulargenetischen Forschung haben ältere Klassifikationssysteme überholt, da identische Phänotypen verschiedenen Genen zugeordnet werden konnten und variable Phänotypen bei Mutationen im gleichen Gen gefunden wurden.
Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung (CMT)
Unter dem Akronym CMT sind inzwischen mehr als 70 Gene identifiziert worden. 40-50 % der Erkrankungsfälle fallen dabei in die Gruppe CMT1 und je 10-15 % in die Gruppen CMT2 und CMTX. Die Klinik entspricht dem klassischen Charcot-Marie-Tooth-Syndrom (CMT) mit symmetrischer Schwäche und Atrophie der distalen Beinmuskeln, Abschwächung der Muskeleigenreflexe und neurogenem Hohlfuß. Distale Sensibilitätsstörungen sind in der Regel gering ausgeprägt. Die Expression der Krankheit ist außerordentlich variabel. Meist manifestiert sie sich in den ersten zwei Lebensjahrzehnten mit Fußfehlstellung und Fußheberschwäche, selten Schmerzen im Bereich der Waden.
Genetische Typen der CMT1
Die verschiedenen genetischen Typen der CMT1 sind klinisch nicht voneinander zu unterscheiden. Bei der häufigsten, autosomal-dominanten Gruppe handelt es sich um eine demyelinisierende Polyneuropathie durch primär abnormes Myelin (CMT1). Bei der elektrophysiologischen Untersuchung ist die mNLG an oberen und unteren Extremitäten auf minimal 6-7 m/s vermindert. Bei den X-chromosomal-rezessiven Formen (CMTX) nimmt man heute eine primär axonale, sekundär demyelinisierende Pathogenese mit entsprechend gemischten elektrophysiologischen Befunden an. Zur Diagnosesicherung sollte neben Klinik und Elektrophysiologie auch auf molekulargenetische Untersuchungen zurückgegriffen werden, die mit Gendosisanalyse, gegebenenfalls gefolgt von Einzelgen-Sequenzierung bei CMT1 in 70 % und bei CMTX in 90 % der Fälle zur Diagnose führen.
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Axonale Variante des CMT-Syndroms
Das Manifestationsalter der dominant erblichen Formen der axonalen Variante des CMT-Syndroms ist etwas später als bei CMT1 und der Verlauf leichter, mit allerdings manchmal ausgeprägteren Sensibilitätsstörungen und Muskelkrämpfen. Eine nur klinische Unterscheidung von der demyelinisierenden CMT ist aber nicht möglich. Bei meist normaler mNLG erfordert die Diagnose eine Elektromyografie, vor allem auch zur Erfassung subklinisch betroffener Familienangehöriger. Die molekulargenetische Sicherung der Diagnose gelingt auch bei breit angelegter Diagnostik bisher nur in 20-30 % der Fälle.
Autosomal-rezessive CMT-Typ-2-Krankheiten
Autosomal-rezessive CMT-Typ-2-Krankheiten sind sehr selten. Definition und Klassifikation dieser Syndrome werden noch nicht ganz einheitlich gehandhabt. Der Erbgang ist autosomal-rezessiv, die Pathophysiologie kann axonal oder demyelinisierend sein. Früher wurden besonders früh einsetzende Krankheitsbilder als Dejerine-Sottas-Syndrom (DJS) bezeichnet. Elektrophysiologisch wurde zur Abgrenzung von CMT1 eine auf unter 10, besser unter 6-7 m/s reduzierte mNLG am N. medianus vorgeschlagen. Mutationen in Genen der CMT1-, CMT4- und intermediären Gruppe wurden nachgewiesen, meist als Punktmutationen.
Kongenitale Polyneuropathien
Kongenitale Polyneuropathien manifestieren sich klinisch als Floppy-Baby-Syndrom wie bei kongenitalen Myopathien, gelegentlich mit angeborenen Kontrakturen und neonataler Ateminsuffizienz. Die mNLG ist ebenfalls extrem, auf unter 6-7 m/s erniedrigt. Pathologisch und klinisch kann eine Form nahezu ohne peripheres Myelin (amyelinating PNP) mit infauster Prognose und eine Form mit verminderter Myelinisierung (hypomyelinating PNP, Lyon-Typ) mit langem Überleben und normaler geistiger Entwicklung, jedoch persistierender signifikanter Behinderung unterschieden werden.
Hereditäre sensorisch-autonome Neuropathien (HSAN)
Als hereditäre sensorisch-autonome Neuropathien (HSAN) wird eine Gruppe von extrem seltenen hereditären Polyneuropathien klassifiziert, die klinisch in erster Linie durch distal betonte sensible Funktionsstörungen und evtl. autonome Symptome und nur durch allenfalls geringe motorische Störungen charakterisiert ist. Die weitere Unterteilung in 5 Typen richtet sich nach Genetik, Klinik und bioptischen Befunden. Auch hier wurden in den vergangenen Jahren verantwortliche Gene und pathophysiologische Prinzipien identifiziert.
HSAN1-Erkrankungen
Die autosomal-dominant vererbten HSAN1-Erkrankungen (HSAN1A-F) beginnen frühestens im 2. Lebensjahrzehnt und sind zu Beginn durch Störungen des Schmerz- und Temperatursinns charakterisiert. Später treten der Ausfall anderer sensibler Qualitäten und spontane Schmerzen hinzu.
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HSAN-Typen 2-5
Die HSAN-Typen 2-5 werden autosomal-rezessiv vererbt und manifestieren sich bereits im Säuglingsalter. Beim Typ 2 führt die Einschränkung sämtlicher sensibler Qualitäten früh zu schmerzlosen Verletzungen, Akrodystrophie und Gelenkdegeneration. Der HSAN-Typ 3 ist auch als Riley-Day-Syndrom bekannt. Hier stehen autonome Regulationsstörungen und eine mentale Retardierung im Vordergrund, Sensibilitätsstörungen sind aber ebenfalls nachweisbar. Auf der Zunge fehlen die fungiformen Papillen. Die Diagnose kann durch einen negativen Histamintest erhärtet werden. Beim Typ 4 dominiert eine generalisierte Anhidrose mit unklaren Fieberschüben schon im Säuglingsalter, begleitet von Verlust der Schmerzempfindung und mentaler Retardierung. In der Suralisbiopsie fehlen die unbemarkten Nervenfasern. Der HSAN-Typ 5 ist ebenfalls durch einen Verlust der Schmerzempfindung und Anhidrose bei normaler Berührungs- und Lageempfindung charakterisiert.
Elektrophysiologisch sind diese Krankheiten durch einen Verlust der sensorischen Nervenaktionspotenziale und durch geringere Veränderungen auch motorischer Parameter gekennzeichnet. Differenzialdiagnostisch abzugrenzen ist die kongenitale Indifferenz gegenüber Schmerzreizen, bei der durch normale elektrodiagnostische Befunde und eine normale Suralisbiopsie eine Neuropathie ausgeschlossen ist.
Nicht-genetische Ursachen metabolischer Polyneuropathien
Im Kindes- und Jugendalter spielen nichtgenetisch bedingte metabolische Polyneuropathien vor allem bei der chronischen Niereninsuffizienz und beim Diabetes mellitus eine Rolle. Bei langem Verlauf können sie durch Sensibilitäts- und autonome Störungen zum Krankheitsbild beitragen. Vitaminmangelneuropathien kommen bei Fehlernährung, Resorptionsstörungen und parenteraler Ernährung durch Mangel des Vitamin-B-Komplexes (B1, B2, B6, B12) und von Vitamin E zustande. Die Prophylaxe und Behandlung besteht in der Therapie der Grundkrankheit und Substitution. Die Pathophysiologie ist die einer axonalen Schädigung mit unterschiedlichen zellulären Angriffspunkten.
Toxische Ursachen
Eine toxische Ursache ist bei chronischen Polyneuropathien immer zu erwägen. Diagnostische Hinweise geben die Anamnese und gezielte Laboruntersuchungen. Die periphere Neurotoxizität von Vincristin ist obligat und gilt als dosislimitierender Faktor. Eine Isoniazidneuropathie im Rahmen der Tuberkulosebehandlung tritt vor allem bei Individuen mit langsamer Inaktivierung der Substanz in Erscheinung. Aktuell und auch für das Kindes- und Jugendalter relevant sind Neuropathien als Folge des missbräuchlichen Schnüffelns von Lösungsmitteldämpfen.
Chemotherapie-induzierte Polyneuropathie (CIPN)
Eine typische Nebenwirkung vieler moderner Zytostatika und Biologicals ist eine periphere Polyneuropathie. Die in der Regel distal betonte symmetrische Schädigung peripherer Nerven geht typischerweise mit sensorischen strumpf- und handschuhförmigen Ausfällen, Parästhesien und brennenden Schmerzen einher. Der typische Pathomechanismus der Platinderivate ist die Demyelinisierung. Bei Oxaliplatin löst dies typischerweise akut kälteabhängige Dysästhesien aus, später eine kumulative sensorische Neuropathie. Bei Cisplatin steht die sensomotorische Polyneuropathie im Vordergrund, die Ototoxizität des Cisplatins beruht ebenfalls auf einer Demyelinisierung.
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Von der Demyelinisierung ist der Pathomechanismus der axonalen Degeneration abzugrenzen. Prinzipiell weist die axonale Degeneration eine schlechtere Prognose auf. Die axonale Degeneration liegt der Polyneuropathie bei Vinca-Alkaloiden und Taxanen zugrunde.
Differentialdiagnose
Differentialdiagnostisch sind andere Ursachen einer Polyneuropathie abzugrenzen. Alkoholmissbrauch, ein vorbestehender Diabetes mellitus aber auch andere Stoffwechselstörungen (wie z.B. eine Niereninsuffizienz) können eine chemotherapieinduzierte Polyneuropathie begünstigen. Infektionskrankheiten (HIV, Diphterie, Borreliose, Herpes Zoster) können ebenfalls Ursache einer Polyneuropathie sein. In der Onkologie ist darüber hinaus an paraneoplastische Syndrome, MGUS aber auch Resorptionsstörungen von Vit. B12 bzw. Folsäure im Rahmen von Mangelernährung zu denken. Neben den Tumortherapien können aber auch Medikamente wie Metronidazol, INH, Amiodaron und Diphenylhydantoin eine Polyneuropathie auslösen.
Prävention und Rehabilitation
Um einem schweren Bild der Polyneuropathie mit den typischen Komplikationen vorzubeugen empfehlen sich aktive Präventionsstrategien mittels Sensorimotortraining.
Hereditäre motorisch-sensible Neuropathien (HMSN)
Die hereditären motorisch-sensiblen Neuropathien (HMSN), auch als Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung bezeichnet, lassen sich unter klinischen und genetischen Aspekten in verschiedene Untergruppen einteilen. Charakteristisch ist bei allen Formen eine progressive Schwäche und Lähmung der unteren Extremität, die sich auch auf die obere Extremität ausweiten kann. Dazu kommen Sensibilitätsstörungen. Bei einer peripheren Neuropathie müssen jedoch auch die aber sehr häufigen, exogenen Ursachen ausgeschlossen werden (z.B. Alkohol-Abusus, diabetische Neuropathie und viele andere).
Einteilung nach Nervenleitgeschwindigkeit (NLG)
Durch die Bestimmung der motorischen und sensiblen Nervenleitgeschwindigkeiten (NLG) kann eine Einteilung in demyelinisierende und axonale Formen vorgenommen werden. Bei den demyelinisierenden Formen (Typ I+III) ist die NLG stark vermindert, bei den axonalen Formen (Typ II) in der Regel nicht.
HMSN Typ I
Als HMSN Typ I werden autosomal dominante, demyelinisierende Formen der HMSN bezeichnet. Klinisch findet man charakteristische Deformationen der Füße in Form von Hohlfußbildung und Krallenzehen. Hinzu kommen charakteristische Storchenbeine. Insgesamt verläuft die Erkrankung langsam progressiv. Histopathologisch findet man die Zeichen einer demyelinisierenden peripheren Neuropathie mit sog. onion bulbs, d. h. Zwiebelschalen-Konformation durch De- und Remyelinisierung. Elektrophysiologie: stark reduzierte NLG.
HMSN I A
Dies ist die häufigste Form der HMSN. Ursächlich ist meist eine Duplikation des PMP22-Gens. Es kodiert für das peripheral myelin protein, welches in den Myelinscheiden exprimiert wird. In seltenen Fällen wurden auch Punktmutationen in diesem Gen gefunden (HMSN I E).
HMSN I B
Mutationen im MPZ/P0-Gen; HMSN I B kann bezüglich der NLG auch auf eine axonale Form hindeuten. Mit Déjérine-Sottas-Syndrom wurde eine besonders schwere Verlaufsform der HMSN Typ I bezeichnet mit Manifestation bereits in der frühen Kindheit. Es gibt sowohl autosomal dominante wie auch rezessive Formen. Beim Déjérine-Sottas-Syndrom wurden Mutationen in den Genen PMP22, MPZ, EGR2 und PRX gefunden. Diese Gene können auch bei anderen, leichteren Verlaufsformen von HMSN verändert sein.
HMSN Typ II
Als Typ II werden die axonalen Formen der HMSN bezeichnet, bei denen die NLG in der Regel nicht verringert ist. Die HMSN Typ II folgt einem autosomal dominanten Vererbungsmodus. Mutationen im MFN2-Gen sind die häufigsten bekannten Ursachen einer HMSN Typ II. Allerdings wird in Bezug auf die NLG die phänotypisch eher axonale Form häufig durch Mutationen in den Genen GJB1/Cx32 (X-chromosomale Vererbung) und MPZ/P0 verursacht.
Diagnostische Empfehlungen
In Abhängigkeit von der Familienanamnese und der Symptomatik kann es sinnvoll sein, erst die GJB1/Cx32- und MPZ/P0-Gene zu untersuchen. Bei Verdacht auf axonale Neuropathie wird erst die Untersuchung des GJB1/Cx32-Gens empfohlen. Liegt eine Vererbung von Vater zu Sohn vor, sollte zuerst das MPZ/P0-Gen untersucht werden. Bei weiterhin bestehendem Verdacht auf eine eher axonale Form ist eine Untersuchung des MFN2-Gens sinnvoll (nach Rücksprache).
Seltene Ursachen
Eine seltene Ursache der axonalen HMSN mit überwiegend motorischer Komponente stellt die HMSN Typ II L dar. Dieser Typ wird durch Mutationen im HSPB8/HSP22-Gen verursacht, welches für das small 22kDa heat shock Protein kodiert. Mutationen in diesem Gen können auch für die distale hereditäre motorische Neuronopathie Typ II A (dHMN2A) ursächlich sein, beide Krankheitsbilder weisen einen überlappenden Phänotyp auf. Die HMSN Typ II F wird durch Mutationen im HSPB1/HSP27-Gen verursacht, welches für das small 27kDa heat shock Protein kodiert. Die Untersuchung der beiden small heat shock protein-Gene kann nach Rücksprache durchgeführt werden.
HMSN X1
Mutationen im GJB1/Cx32-Gen, welches für das Connexin32-Protein kodiert, sind die zweithäufigste Ursache hereditärer Neuropathien. Diese Form wird dominant vererbt, es findet keine Vererbung von Vater zu Sohn statt. Die NLG von Patienten mit HMSN X1 variieren interindividuell aber auch intraindividuell sehr stark und können im Bereich der HMSN I oder der HMSN II liegen. Generell ist bei Männern meist eine schwerere Ausprägung, bei Frauen ein meist milderer Verlauf der HMSN X1 charakteristisch.
Hereditäre Neuropathie mit Neigung zu Druckläsionen (HNPP)
Bei dieser Erkrankung, auch tomakulöse Neuropathie genannt, kommt es zu intermittierenden Paresen, insbesondere bei mechanischer Belastung. Dazu kommt ein charakteristisches histologisches Bild in der Nervenbiopsie. Die Erkrankung wird autosomal dominant vererbt und häufig durch eine Deletion im Bereich des PMP22-Gens (siehe HMSN Typ IA), seltener durch eine Punktmutation im PMP22-Gen verursacht.
Diagnostische Verfahren
EDTA-Blutproben für molekulargenetische Untersuchungen können in der Regel ungekühlt mit der Post verschickt werden. Bitte beschriften Sie alle Probengefäße eindeutig mit Namen und Geburtsdatum des Patienten. Nicht eindeutig beschriftete Proben können nicht bearbeitet werden. Bitte benutzen Sie unsere Anforderungsscheine (incl. Patienteneinverständnis-Erklärung). Hier können alle erforderlichen Angaben zur Anforderung von Untersuchungen eingetragen werden. Schriftliche Einwilligungserklärung gemäß GenDG ist erforderlich!
Genetische Beratung
Bei humangenetischen Untersuchungen ist wichtig, ob es sich um eine diagnostische Abklärung bei einem Erkrankten oder um (prädiktive) Testung einer Risikoperson auf Anlageträgerschaft für eine in der Familie bekannte Mutation handelt. Bei prädiktiven genetischen Untersuchungen ist gemäß GenDG eine vorherige genetische Beratung verpflichtend gefordert.
MLPA und Punktmutationssuche
Multiplex ligation dependent probe amplification (MLPA) - Duplikations- bzw. Deletions-screening in den Genen: PMP22 (HMSN I A/HNPP), MPZ/P0 (HMSN I B bzw. Zusätzlich sind die Gene Bestandteil unseres NGS-Neuropathiepanels. Die genetische Abklärung der klinischen Verdachtsdiagnosen HMSN Typ I, II, III bzw.
Klinische Symptome der HMSN
Typische Symptome der HMSN sind Muskelschwäche beziehungsweise Lähmungen (Paresen) in den Extremitäten und Muskelschwund (Atrophie), meist beginnend in Fuß und Unterschenkel. Die Unterschenkel verlieren aufgrund des Muskelabbaus an Masse und es kommt zu sogenannten Storchenbeinen. Auch die oberen Extremitäten können betroffen sein, insbesondere die kleinen Handmuskeln. Aufgrund zahlreicher beteiligter Nerven können Empfindungs- sowie Durchblutungsstörungen (sensorische, autonome, vegetative Störungen) auftreten. Axonale/neuronale HMSN: Die Nervenfaser (der die Signale weiterleitende Teil der Nervenzellen) ist betroffen und stirbt vollständig ab.
Klassifikation der HMSN
Die HMSN sind die am häufigsten auftretenden erblichen neurologischen Erkrankungen, die in unterschiedlichen Ausprägungen bereits 1886 von Jean-Martin Charcot, Pierre Marie und Howard Tooth (daher auch Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung) sowie 1893 von Déjérine und Sottas beschrieben wurden.
Typ 1 (HMSN1/CMT1)
Die demyelinisierende und häufigste Form entwickelt sich bis zum 35. Lebensjahr und ist durch einen meist langsamen und gutartigen Verlauf gekennzeichnet, der zu teilweise deutlichen Einschränkungen führt, die jedoch nur selten einen Rollstuhl erforderlich machen.
Typ 2 (HMSN2/CMT2)
Die axonale Form ähnelt Typ 1, wobei das Erkrankungsalter höher liegt und sie durch einen noch langsameren Verlauf sowie mögliche Zusatzsymptome gekennzeichnet ist.
Typ 3 (Déjérine-Sottas-Krankheit)
Die demyelinisierende und seltene Form entwickelt sich bereits in den ersten zehn Lebensjahren und schreitet rasch voran. Sie ist oft mit einer verzögerten motorischen Entwicklung verbunden. Lähmungen der Extremitäten und ein allgemeiner Reflexverlust sowie ausgeprägte Empfindungsstörungen sind typisch, ebenso Pupillenstörungen und Skelettveränderungen. Häufig treten schmerzhafte Missempfindungen auf. Möglich sind wiederkehrende (rezidivierende) Verläufe.
Hereditäre Neuropathie mit Neigung zu Druckläsionen (HNPP)
Die seltene Form kann klinisch der HMSN1 nahezu gleichen und beginnt im frühen Erwachsenenalter, meist nach dem 20. Lebensjahr. Sie ist durch eine erhöhte wiederkehrende (rezidivierende) Empfindlichkeit der peripheren Nerven gegenüber minimalem Druck, beispielsweise durch längere knieende Haltung, gekennzeichnet.
Therapieansätze bei Polyneuropathien
Polyneuropathien müssen schnell behandelt werden, um bleibende Schäden zu verhindern und die Lebensqualität der Patienten wiederherzustellen. Dabei ist es wichtig, die zugrunde liegende Ursache zu kennen. Bei toxisch oder medikamentös bedingten Formen besteht die wichtigste Maßnahme darin, die Exposition möglichst zu beenden. Hinzu können symptomlindernde oder rehabilitative Therapien kommen. Nährstoffmängel, vor allem von B-Vitaminen, sollten ausgeglichen werden.
Schmerzbehandlung
Zur Schmerzbehandlung sind trizyklische Antidepressiva (TCA), Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI und SNRI) oder Gabapentinoide meist besser geeignet und wirksamer als Analgetika wie nicht steroidale Antirheumatika (NSAR). Trizyklika wie Amitriptylin und Nortriptylin sollten in niedrigen Dosen begonnen und langsam gesteigert werden, um anticholinerge Nebenwirkungen zu vermeiden. Duloxetin, ein selektiver Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, kann ebenfalls zur Schmerzlinderung eingesetzt werden und hat ein günstigeres Nebenwirkungsprofil als TCA. Gabapentinoide wie Gabapentin und Pregabalin blockieren Calciumkanäle und haben eine eher geringe Nebenwirkungsrate. Schwindel und Schläfrigkeit treten jedoch häufig auf.
Weitere Therapien
Physiotherapie hilft, Muskelkraft und Koordination zu erhalten. Orthopädische Hilfsmittel wie Schienen oder Spezialschuhe verbessern die Mobilität. Verfahren wie transkutane elektrische Nervenstimulation (TENS) und chiropraktische Behandlungen zeigen bei einzelnen Patienten positive Effekte.
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