Aripiprazol: Wirkung, Anwendung und Besonderheiten des Dopamin-1A-Pharma-Wirkstoffs

Aripiprazol, ein atypisches Antipsychotikum, stellt eine bedeutende Therapieoption in der Behandlung von Schizophrenie und manischen Episoden dar. Es unterscheidet sich von anderen Antipsychotika durch seinen einzigartigen Wirkmechanismus als partieller Agonist am Dopamin-D2- und Serotonin-5-HT1A-Rezeptor. Dieser Artikel beleuchtet die Wirkweise, Anwendungsgebiete, Dosierung, Nebenwirkungen und weitere wichtige Aspekte von Aripiprazol.

Einleitung

Aripiprazol ist ein Atypikum, das zur Behandlung von Schizophrenie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 15 Jahren eingesetzt wird. Es wird auch bei manischen Episoden im Rahmen einer Bipolar-I-Störung angewendet und kann zur Prävention neuer manischer Episoden eingesetzt werden. Im Vergleich zu älteren Neuroleptika zeichnet sich Aripiprazol durch ein günstigeres Nebenwirkungsprofil aus, insbesondere hinsichtlich extrapyramidal-motorischer Störungen (EPS).

Wirkmechanismus von Aripiprazol

Partieller Agonismus am Dopamin-D2-Rezeptor

Im Gegensatz zu vielen anderen Neuroleptika, die als volle Antagonisten am Dopamin-D2-Rezeptor wirken, ist Aripiprazol ein partieller Agonist. Das bedeutet, dass es an den D2-Rezeptor bindet und ihn aktiviert, jedoch in geringerem Maße als der natürliche Neurotransmitter Dopamin. Dieser Mechanismus ermöglicht es Aripiprazol, die Dopaminaktivität zu stabilisieren:

• Bei Dopaminmangel: Wirkt Aripiprazol dopaminagonistisch und erhöht die Aktivität des Rezeptors.
• Bei Dopaminüberschuss: Wirkt Aripiprazol antagonistisch und reduziert die Aktivität des Rezeptors.

Im Tiermodell zeigten sich antagonistische Effekte bei dopaminerger Hyperaktivität und agonistische Eigenschaften bei Hypoaktivität.

Wirkung am Serotonin-5-HT1A-Rezeptor

Aripiprazol wirkt auch als partieller Agonist am Serotonin-5-HT1A-Rezeptor. Dieser Rezeptor spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation von Stimmung, Angst und Kognition. Die partielle Agonismus an diesem Rezeptor trägt möglicherweise zur Verbesserung der Negativsymptome der Schizophrenie und zur Stimmungsstabilisierung bei.

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Auswirkungen auf dopaminerge Bahnsysteme

Aripiprazol kann differenziell in mesolimbisch-mesokortikalen Bahnsystemen eingreifen:

• Mesolimbisches System: Bei einer Psychose wird zu viel Dopamin freigesetzt, Aripiprazol kann durch seine antagonistische Komponente die überschießende Dopaminwirkung aufheben.
• Mesokortikales System: Während einer schizophrenen Psychose wird zu wenig Dopamin freigesetzt, Aripiprazol kann es durch seine agonistischen Komponente das Dopamindefizit ausgleichen.

Somit ist die Substanz in der Lage, sowohl eine Hyper- als auch eine Hyposekretion von Dopamin regionenspezifisch günstig zu beeinflussen.

Anwendungsgebiete von Aripiprazol

Aripiprazol ist zugelassen für die Behandlung folgender Erkrankungen:

• Schizophrenie: Sowohl zur Behandlung akuter psychotischer Episoden als auch zur Rückfallprophylaxe bei chronisch verlaufender Schizophrenie.
• Manische Episoden der Bipolar-I-Störung: Aripiprazol kann sowohl zur Behandlung akuter manischer Episoden als auch zur Prävention neuer manischer Episoden eingesetzt werden.

Dosierung und Verabreichung

Die Dosierung von Aripiprazol variiert je nach Indikation und Patient. Die empfohlene Anfangsdosis bei Erwachsenen mit Schizophrenie beträgt 10 oder 15 mg Aripiprazol einmal täglich, die Erhaltungsdosis 15 mg täglich. Bei Erwachsenen mit manischen Episoden einer Bipolar-I-Störung betragen Anfangs- und Erhaltungsdosis 15 mg. Einzelne Patienten profitieren von einer höheren Dosis. Für Jugendliche ab 15 Jahren mit Schizophrenie oder Jungendliche ab 13 Jahren mit manischen Episoden einer Bipolar-I-Störung wird 10 mg Aripiprazol täglich als Erhaltungsdosis empfohlen.

Aripiprazol ist in verschiedenen Darreichungsformen erhältlich, darunter Tabletten, Schmelztabletten und Injektionslösungen. Die Tabletten und Schmelztabletten werden oral eingenommen, die Injektionslösung wird intramuskulär verabreicht. Die Resorption der Substanz wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

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Pharmakokinetik von Aripiprazol

Aripiprazol wird nach oraler Gabe gut resorbiert und erreicht nach 3 bis 5 Stunden maximale Plasmaspiegel. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 85 bis 90 %. Aripiprazol wird im gesamten Körper mit einem scheinbaren Verteilungsvolumen von 4,9 l/kg verteilt, was auf eine extensive extravaskuläre Verteilung hindeutet. Aripiprazol macht den Hauptanteil des Arzneimittels im systemischen Kreislauf aus. Der Anteil des aktiven Metaboliten Dehydro-Aripiprazol beträgt im Steady-State ca. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit liegt bei ca. 75 Stunden für Aripiprazol bei extensiven Metabolisierern über CYP2D6 und bei annähernd 146 Stunden bei „schlechten“ (= „poor“) Metabolisierern über CYP2D6. Die Gesamtkörper-Clearance, die hauptsächlich über die Leber stattfindet, beträgt 0,7 ml/min/kg. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 14C-markiertem Aripiprazol wurden ca. 27 Prozent der gegebenen Radioaktivität im Urin und annähernd 60 Prozent im Faeces gefunden.

Aripiprazol wird in der Leber metabolisiert und ist Substrat der Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzyme CYP2D6 und CYP3A4. Dehydroaripiprazol, ein aktiver Metabolit, ist pharmakologisch von Bedeutung, da dieser in vitro am D2-Rezeptor partialagonistische Wirkungen aufweist. Die Plasmahalbwertszeit von Aripiprazol beträgt etwa 75 Stunden, die des aktiven Metaboliten Dehydroaripiprazol etwa 95 Stunden.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Aripiprazol hat ein erhebliches Wechselwirkungspotenzial, da es über die Cytochrom-P450-Enzyme 3A4 und 2D6 verstoffwechselt wird.

• CYP2D6-Hemmstoffe: Bei gleichzeitiger Gabe von potenten CYP2D6-Hemmstoffen wie Chinidin, Fluoxetin oder Paroxetin muss die Aripiprazol-Dosis halbiert werden.
• CYP3A4-Hemmstoffe: Gleiches gilt bei paralleler Gabe von Ketoconazol oder HIV-Protease-Inhibitoren, die CYP3A4 blockieren.
• CYP3A4-Induktoren: Carbamazepin und andere CYP3A4-Induktoren (wie z. B.) können die Aripiprazol-Konzentration im Blut senken.

Klinisch relevante Interaktionen entstehen zum Beispiel bei Komedikation mit Carbamazepin, Fluoxetin und Paroxetin.

Nebenwirkungen von Aripiprazol

Häufigste Nebenwirkungen in Studien zu Aripiprazol waren Benommenheit, Schläfrigkeit, Akathisie, Tremor, verschwommenes Sehen, Kopfschmerzen und gastrointestinale Symptome.

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Weitere mögliche Nebenwirkungen sind:

• Extrapyramidale Symptome (EPS): Obwohl Aripiprazol ein geringeres Risiko für EPS aufweist als ältere Neuroleptika, können diese dennoch auftreten, insbesondere bei höheren Dosen.
• Metabolische Nebenwirkungen: Aripiprazol hat im Vergleich zu anderen Atypika ein geringeres Risiko für Gewichtszunahme, Diabetes und erhöhte Blutfettwerte.
• Hypersexualität: Das Auftreten einer Hypersexualität bzw. von verschiedenen Neuroleptika stellt eine Rarität dar.
• Impulskontrollstörungen: Aripiprazol kann auch anderen Impulskontrollstörungen wie dem pathologischen Spielen kommen.
• QTc-Verlängerung: Einige Antipsychotika, einschließlich Aripiprazol, können die QTc-Zeit des Herzens verlängern. Dies kann das Risiko für Herzrhythmusstörungen erhöhen.

Aripiprazol in Schwangerschaft und Stillzeit

Aripiprazol darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Patientin überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus. Neugeborene, die im 3. Trimenon einem Antipsychotikum einschließlich Aripiprazol exponiert waren, sollten nach der Geburt sorgfältig überwacht werden.

Aripiprazol geht in die Muttermilch über, weshalb eine Entscheidung darüber getroffen werden muss, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Aripiprazol zu verzichten ist/die Behandlung mit Aripiprazol zu unterbrechen ist.

Klinische Studien zu Aripiprazol

Die Wirksamkeit von Aripiprazol wurde in zahlreichen klinischen Studien untersucht.

Akute Phase der Schizophrenie

• Orale Gabe: In mehreren doppelblinden Kurzzeitstudien war Aripiprazol (15 oder 30 mg/Tag) in den PANSS- wie auch in den CGI-S-Scores gegenüber Plazebo signifikant überlegen. Auch in einer doppelblinden, randomisierten Studie bei akut exazerbierten Patienten mit Schizophrenie zeigte sich unter Aripiprazol (10, 15 und 20 mg) eine signifikante Verbesserung der PANSS- und CGI-S-Scores im Vergleich zu Plazebo. Bei therapieresistenten Patienten zeigten 25% der mit Aripiprazol behandelten Patienten ein Ansprechen auf die Behandlung (Abfall der PANSS-Scores gegenüber den Ausgangswerten um >30%).
• Intramuskuläre Gabe: Durch die Verfügbarkeit einer intramuskulär zu applizierenden Darreichungsform sind direkte Vergleiche zwischen Aripiprazol und einer Standardbehandlung agitierter Patienten, beispielsweise mit Haloperidol, möglich.

Langzeittherapie der Schizophrenie

Die offene, randomisierte QUALIFY-Studie verglich die monatliche Gabe von Aripiprazol-Depot und Paliperidonpalmitat bei Patienten mit Schizophrenie. Dabei zeigte sich Aripiprazol-Depot der Vergleichssubstanz im primären Endpunkt der Verbesserung der Lebensqualität, ermittelt mit dem QLS-Score, als signifikant überlegen.

Bedeutung der Lebensqualität in der Schizophrenie-Therapie

Mit der Entwicklung neuer Therapieoptionen wie den Zweitgenerations-Antipsychotika als orale und Depot-Formulierung und mit der stärkeren Partizipation schizophrener Patienten an der Behandlung rückten ehrgeizigere Erfolgskriterien wie Lebensqualität und Funktionsstatus vermehrt in den therapeutischen Fokus. Die Verbesserung der Lebensqualität ist daher heute neben der bestmöglichen Normalisierung des Funktionsniveaus ein wichtiges Behandlungsziel, damit die Patienten „ein Leben so normal wie möglich“ leben können.

Aripiprazol-Depot: Vorteile in der Langzeittherapie

Die QUALIFY-Studie zeigte, dass Aripiprazol-Depot im Vergleich zu Paliperidonpalmitat zu einer signifikanten Verbesserung der Lebensqualität und der Arbeitsfähigkeit bei Patienten mit Schizophrenie führte. Auch im Hinblick auf den klinischen Gesamteindruck (CGI-S) war die Verbesserung bei den Jüngeren stärker ausgeprägt.

Antipsychotika der ersten, zweiten und dritten Generation

Man unterscheidet Antipsychotika der ersten, zweiten und dritten Generation. Die Bezeichnung »atypische ­Antipsychotika« oder »Atypika« wird synonym für Antipsychotika zweiter und dritter Generation verwendet. Gemeinsam ist allen Wirkstoffen der Angriff am dopaminergen System. Diesem Wirkansatz zugrunde liegt die Dopamin-Hypothese. Diese besagt, dass es bei Psychosen im mesolimbischen System zu einem Dopamin-Überschuss kommt, den man mit den Antipsychotika über die D2-Blockade und den 5-HT2a-Antagonismus vermindern will.

Antipsychotika der ersten Generation

Die hoch potenten Antipsychotika der ersten Generation zeichnen sich durch eine sehr hohe antagonistische Wirkung am D2-Rezeptor aus. Durch die unspezifisch im gesamten dopaminergen Netzwerk verursachte D2-Blockade verstärken diese Wirkstoffe die Negativsymptomatik, zum Beispiel verminderte kognitive Leistungs­fähigkeit, reduzierter Antrieb und gedrückte Stimmung. Durch den Eingriff in das nigrostriatale System verursacht die D2-Blockade Parkinson-ähnliche Symptome (Parkinsonismus) sowie extrapy­ramidal-motorische Nebenwirkungen (EPS) und Spätdyskinesien. Durch die D2-Blockade im Tubero­infindibulären System kommt es zu einem Prolactin-Anstieg, der mit Nebenwirkungen wie Gynäkomastie, Galaktorrhö, Menstruationsstörungen, sexuellen Funktionsstörungen und Libidoverlust einhergehen kann. Wichtig für den Patienten: Die sexuellen Funk­tionsstörungen klingen bei Absetzen der Medikation wieder ab. Durch dauerhaft hohe Prolactin-Spiegel können ­Prolactinome entstehen. Neben diesen unerwünschten Wirkungen verlängern die Wirkstoffe der ersten Generation in besonderem Maß die QTc-Zeit des Herzens.

Antipsychotika der zweiten Generation

Das neue Wirkprinzip: die Blockade von 5-HT2a-Rezeptoren. Dadurch kommt es zu einer Modulation der Ausschüttung von Dopamin. Klinisch zeigt sich dies in einer Abschwächung der Positivsymptome und einer Verbesserung der Negativsymptome (3). Weiterer Vorteil: Unter diesen Wirkstoffen nimmt das Volumen an grauer Hirnsubstanz wieder zu, während der Schizophrenie-bedingte Abbau unter Erstgenerations-Antipsychotika fortschreitet. Die Wirkstoffe der zweiten Generation weisen ein geringes EPS- und Spätdyskinesie-Risiko auf. Die EPS-­Inzidenz pro Jahr beträgt bei Zweit­generations-Antipsychotika 0,8 Prozent, bei Erstgenerations-Wirkstoffen 5,4 Prozent (4). Spätdyskinesien treten bei 2,98 versus 7,7 Prozent der Patienten auf (5). Günstig für Patienten mit Herzpro­blemen oder Multimedikation ist, dass die Atypika die QTc-Zeit eher weniger beeinflussen (Ausnahmen: Sertindol und Ziprasidon). Neben der 5-HT2a-und der D2-Blockade scheint es durch die Histamin- und die Muskarin-Rezeptorblockade verstärkt zu metabo­lischen Nebenwirkungen zu kommen. Neben einer oft massiven Gewichts­zunahme können insbesondere das Dia­betesrisiko (Insulinresistenz) und die ­Lipidwerte steigen.

Antipsychotika der dritten Generation

Das neue Wirkprinzip: ein partieller D2-Agonismus. Damit wurde erneut ein Meilenstein in der Behandlung von Schizophrenie gesetzt. Durch die partiell agonistische Wirkung können die Negativsymptome besser als mit den Zweitgenerations-Stoffen behandelt werden. Deren metabolische Nebenwirkungen treten nicht auf. Allerdings wird aufgrund der langen Halbwertszeit von Aripiprazol erst nach 15 Behandlungstagen ein Steady State erreicht. Daher eignen sich orale Darreichungsformen nicht für die Akuttherapie. Hierfür steht eine Ampulle zur intramuskulären Applikation zur Verfügung, die einen sofortigen Wirkeintritt gewährleistet. Die häufigste Nebenwirkung ist - insbesondere in den ersten Behandlungstagen bei oraler Applikation - eine starke innere Unruhe. Diese führt im klinischen Alltag häufig zum Absetzen, bevor eine relevante Wirkung ­eintreten konnte (1). Die Unruhe verschwindet meist in den ersten drei Behandlungswochen. Der Patient sollte in dieser Zeit immer wieder motiviert werden, die Tabletten weiter einzunehmen. Studien mit Haloperidol und Aripiprazol wiesen eine gleichrangige antipsychotische Potenz nach Erreichen des Steady State bei deutlich geringeren Nebenwirkungen nach.

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