Dopamin, ein wichtiger Neurotransmitter, spielt eine entscheidende Rolle in verschiedenen physiologischen und psychologischen Prozessen. Seine Ausschüttung aus Vesikeln in den synaptischen Spalt ist ein komplexer Mechanismus, der von zahlreichen Faktoren beeinflusst wird. Dieser Artikel beleuchtet die verschiedenen Aspekte der Dopamin-Ausschüttung, von der Synthese und Speicherung bis hin zur Freisetzung und Regulation.
Einführung in das dopaminerge System
Das dopaminerge System umfasst die Gesamtheit der Neuronen, die Dopamin zur Ausschüttung verwenden. Dopamin selbst ist ein Neurotransmitter, der chemisch dem Noradrenalin ähnelt und zu den Monoaminen zählt. Es wird in dopaminergen Nervenzellen aus der Aminosäure L-Tyrosin (oder deren Vorstufe L-Phenylalanin) synthetisiert.
Synthese und Speicherung von Dopamin
Die Synthese von Dopamin erfolgt in mehreren Schritten. Zunächst wird L-Phenylalanin aus der Nahrung zu L-Tyrosin umgewandelt. Anschließend wird L-Tyrosin zu L-Dopa und schließlich zu Dopamin umgewandelt. Alternativ kann Dopamin auch direkt aus L-Phenylalanin synthetisiert werden. Ein weiterer alternativer Syntheseweg erfolgt über Tyramin, das zu Dopamin umgewandelt wird.
Nach der Synthese im Zytosol wird Dopamin in Vesikel eingelagert. Dieser Prozess wird durch den vesikulären Monoamintransporter 2 (VMAT2) vermittelt. VMAT2 ist ein wichtiges Protein, das Dopamin aus dem Zytosol in die Vesikel transportiert. Dieser Transport ist abhängig von der zytosolischen Dopaminkonzentration und wird durch verschiedene Mechanismen reguliert, darunter die zytosolische Chloridkonzentration, die Ansäuerung durch V-ATPase, posttranslationale Modifikationen und die Dopaminmenge im Zytoplasma.
Dopamin-Ausschüttungsmechanismen
Die Dopaminausschüttung erfolgt hauptsächlich durch dopaminerge Nervenzellen in der Substantia nigra pars compacta und im ventralen Tegmentum (VTA). Diese Nervenzellen projizieren über ihre Axone in verschiedene Regionen des Gehirns, wie das Striatum und den präfrontalen Kortex (PFC), und beeinflussen dort verschiedene Funktionen wie Bewegung, Erlernen von Gewohnheiten, Belohnung und Motivation. Auch noradrenerge Nervenzellen können Dopamin ausschütten, insbesondere im präfrontalen Kortex.
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Dopamin wird aus synaptischen und nicht-synaptischen Varikositäten freigesetzt. Die Dopaminfreisetzung aus synaptischen Varikositäten erfolgt durch die Fusion der Vesikel mit der präsynaptischen Plasmamembran. Dieser Prozess wird durch den SNARE-Komplex ausgelöst, der aus verschiedenen Proteinen besteht, darunter Synaptobrevin, SNAP-25 und Syntaxin.
Die Fusion exozytischer synaptischer Vesikel mit der präsynaptischen Plasmamembran wird durch die Bildung des SNARE-Komplexes ausgelöst. Ein kleiner Teil der mit Neurotransmitter gefüllten Vesikel wird mittels Synapsin an das Aktinskelett der aktiven Zone in der Nähe spannungsgesteuerter Ca2+ Membran-Kanäle gebunden und dort aktiviert. Depolarisiert ein Aktionspotenzial die präsynaptische Plasmamembran, tritt Ca2+ durch diese Kanäle ein und löst mittels Synaptotagmin 1, 2 oder 9, die als Ca2+ Sensoren fungieren, die Fusion der Vesikel mit der Membran aus. Botulinumtoxin A und B spalten SNAP-25 und Synaptobrevin-2 und hemmen so das Andocken der Vesikel an die Zellmembran.
Regulation der Dopamin-Ausschüttung
Die Dopamin-Ausschüttung wird durch eine Vielzahl von Faktoren reguliert, darunter:
- Autorezeptoren: D2-Autorezeptoren, die in Mittelhirn-Dopamin-Neuronen exprimiert werden, hemmen die neuronale Zündung durch Öffnen von K+ Kanälen und Schließen von Ca2+ Kanälen.
- Heterorezeptoren: Die Dopaminfreisetzung kann auch durch Heterorezeptoren auf dopaminergen Neuronen reguliert werden, die durch andere Neurotransmitter aktiviert werden.
- Ionenkanäle: Spannungsgesteuerte Ca2+ Kanäle spielen eine entscheidende Rolle bei der Auslösung der Dopaminfreisetzung.
- Zink: Zink beeinflusst die Ausschüttung von Botenstoffen. Bei der Signalübertragung an Synapsen werden Botenstoffe (Neurotransmitter) aus Vorratsspeichern, den synaptischen Vesikeln, in den synaptischen Spalt ausgeschüttet und von der benachbarten Nervenzelle „erkannt“. Nach einer Zinkbehandlung war der gesamte in Vesikeln verpackte Gehalt an Neurotransmittern verringert, im Schnitt enthielten die Vesikel 27 % weniger Transmitter. Gleichzeitig blieb die bei Stimulation freigesetzte Transmittermenge konstant. Zink verändert die Dynamik der Freisetzung. Vor und nach der eigentlichen Öffnung eines Vesikels entsteht an der Berührungsstelle mit der Plasmamembran eine Pore.
Dopamin-Wiederaufnahme und Abbau
Nach der Freisetzung in den synaptischen Spalt wird Dopamin entweder an postsynaptische Rezeptoren binden oder durch verschiedene Mechanismen aus dem Spalt entfernt. Einer dieser Mechanismen ist die Wiederaufnahme von Dopamin in die präsynaptische Zelle durch den Dopamintransporter (DAT). DAT ist ein Membranprotein, das Dopamin aus dem synaptischen Spalt zurück in die präsynaptische Zelle transportiert.
Ein weiterer Mechanismus ist der Abbau von Dopamin durch Enzyme wie die Catechol-O-Methyltransferase (COMT) und die Monoaminooxidase (MAO). COMT zerlegt Dopamin im synaptischen Spalt, während MAO Dopamin in der präsynaptischen Zelle abbaut.
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Klinische Bedeutung der Dopamin-Ausschüttung
Die Dopamin-Ausschüttung spielt eine wichtige Rolle bei verschiedenen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen.
- Parkinson-Krankheit: Bei der Parkinson-Krankheit kommt es zu einem Verlust von dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra, was zu einem Dopaminmangel im Striatum führt. Dies führt zu den typischen Symptomen der Parkinson-Krankheit, wie Rigor, Tremor und Akinesie.
- Schizophrenie: Eine Überaktivität oder Überempfindlichkeit der Dopaminbindungsstellen im limbischen System wird mit der Positivsymptomatik der Schizophrenie in Verbindung gebracht.
- ADHS: Ein Dopaminmangel könnte bei einigen Betroffenen zu ADHS-Symptomen führen.
Pharmakologische Beeinflussung der Dopamin-Ausschüttung
Verschiedene Medikamente können die Dopamin-Ausschüttung beeinflussen und werden zur Behandlung verschiedener Erkrankungen eingesetzt.
- L-Dopa: L-Dopa ist ein Dopamin-Präkursor, der die Dopamin-Synthese erhöht und zur Behandlung der Parkinson-Krankheit eingesetzt wird.
- Dopaminagonisten: Dopaminagonisten stimulieren Dopaminrezeptoren und werden ebenfalls zur Behandlung der Parkinson-Krankheit und des Restless-Legs-Syndroms eingesetzt.
- Dopaminantagonisten (Neuroleptika): Dopaminantagonisten blockieren Dopaminrezeptoren und werden zur Behandlung von Schizophrenie und anderen psychotischen Erkrankungen eingesetzt.
- Psychostimulanzien (z.B. Amphetamin, Methylphenidat): Diese Substanzen erhöhen die Dopamin-Ausschüttung und/oder hemmen die Dopamin-Wiederaufnahme und werden zur Behandlung von ADHS eingesetzt.
- MAO-Hemmer: MAO-Hemmer verhindern den Abbau von Dopamin und erhöhen so die Dopamin-Konzentration im synaptischen Spalt.
Dopamin und Zink
Zink ist ein wichtiges Spurenelement, das an vielen zellulären Vorgängen beteiligt ist: Z.B. bei Lern- und Gedächtnis-Prozessen spielt es eine - bisher nicht verstandene - Rolle. Durch nanoelektrochemische Messungen konnten schwedische Forscher zeigen, dass Zink die Ausschüttung von Botenstoffen beeinflusst. Nach einer Zinkbehandlung war der gesamte in Vesikeln verpackte Gehalt an Neurotransmittern verringert, im Schnitt enthielten die Vesikel 27 % weniger Transmitter. Gleichzeitig blieb die bei Stimulation freigesetzte Transmittermenge konstant. Zink verändert die Dynamik der Freisetzung. Vor und nach der eigentlichen Öffnung eines Vesikels entsteht an der Berührungsstelle mit der Plasmamembran eine Pore.
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