Dopamin-Beta-Hydroxylase: Reaktionsmechanismus, Funktion und Einflussfaktoren

Einführung

Dopamin ist ein lebenswichtiges Hormon und Neurotransmitter, das eine Schlüsselrolle in zahlreichen Prozessen im menschlichen Körper spielt. Es gehört zu den biogenen Aminen und wird gemeinsam mit Adrenalin und Noradrenalin der Gruppe der Catecholamine zugeordnet. Die Synthese von Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin ist ein komplexer Prozess, der von verschiedenen Enzymen, Faktoren und Gehirnregionen reguliert wird. Eines dieser Enzyme ist die Dopamin-Beta-Hydroxylase (DBH), die für die Umwandlung von Dopamin in Noradrenalin verantwortlich ist. Dieser Artikel beleuchtet den Reaktionsmechanismus der Dopamin-Beta-Hydroxylase, ihre Funktion im Körper und die Faktoren, die ihre Aktivität beeinflussen.

Dopamin: Ein Überblick

Die Molekülformel von Dopamin ist C₈H₁₁NO₂. Es ist ein Hormon, das auch als Neurotransmitter wirkt und chemisch zu den biogenen Aminen gehört. Gemeinsam mit Adrenalin und Noradrenalin wird es der Gruppe der Catecholamine zugeordnet. Der Name Dopamin setzt sich aus DOPA und Amin zusammen. Als Neurotransmitter ist Dopamin an vielen lebensnotwendigen Steuerungs- und Regelungsvorgängen beteiligt, insbesondere an Emotionen und Kognition, indem es eine Schlüsselrolle für die Funktion des limbischen Systems und seine Verknüpfung mit der Hirnrinde (Cortex) spielt.

Dopaminsynthese und -freisetzung

Die Dopaminsynthese findet hauptsächlich im Nebennierenmark und in den Neuronen des zentralen Nervensystems statt. Dopamin kann die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden, weshalb das in der Nebenniere produzierte Hormon nicht direkt ins Gehirn gelangen und dort als Neurotransmitter wirken kann. Im zentralen Nervensystem unterscheidet man zwei Modi der Dopaminfreisetzung: tonisch und phasisch. Die Neuronen in den cortico-striatalen Bahnen des Gehirns steuern die tonische Freisetzung, die den Dopaminspiegel im extrazellulären Raum zwischen den Synapsen bestimmt. Die phasische Ausschüttung wird durch den tonischen Dopaminspiegel beeinflusst.

Dopamin und das Belohnungssystem

Dopamin vermittelt das Erleben lustvoller Erfahrungen, sei es beim Essen oder beim Konsum von Substanzen wie Nikotin, Kokain oder Heroin, sowie im Kontext sexuellen Begehrens. Das dopamingesteuerte Belohnungssystem ist ein Schlüsselfaktor für motiviertes Verhalten. Die Dopaminausschüttung erfolgt zunächst bei Eintritt der tatsächlichen "Belohnung", später bereits in Erwartung derselben. Unser Gehirn lernt also, welches Verhalten in bestimmten Situationen eine Belohnung einbringt, bewertet die Güte der Belohnung und regelt, wie intensiv wir danach streben. Dieser Lern- und Motivationsprozess greift auch bei negativen Belohnungen.

Dopamin und kognitive Funktionen

Der Dopaminspiegel beeinflusst auch die kognitive Kontrolle, also wie konsequent wir ein gesetztes Ziel im Arbeitsgedächtnis behalten, wie gut wir zwischen Aufgaben wechseln können bzw. wie schnell wir uns ablenken lassen. Ein Zuviel an Dopamin intensiviert die Wahrnehmung von Sinneseindrücken, Körperempfindungen und Gedanken. Diese gestörte Informationsverarbeitung kann zu verfälschten Wahrnehmungen führen, während zu wenig Dopamin zur Entstehung depressiver Verstimmungen beitragen kann. Störungen des Dopaminsystems werden auch als Ursachen von ADHS diskutiert. Dopaminmangel kann auch zur Entwicklung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen führen. Dopamin steht in enger Wechselbeziehung mit den zirkadianen Rhythmen unseres Gehirns. Am höchsten ist der Wert morgens nach dem Aufstehen.

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Dopamin-Beta-Hydroxylase (DBH): Die zentrale Rolle bei der Noradrenalinsynthese

Die Dopamin-Beta-Hydroxylase (DBH) ist ein Enzym, das die Oxidation von Dopamin zu Noradrenalin katalysiert. Dies ist der letzte Schritt in der Biosynthese des Hormons und Neurotransmitters Noradrenalin. DBH wurde nur in Säugetieren gefunden, wo sie vor allem in den Nebennieren und im Nervensystem lokalisiert ist. Dopamin wird zu Noradrenalin hydroxyliert. DBH tritt in einer zytosolischen und einer Membran-Isoform auf.

Reaktionsmechanismus der DBH

Der Neurotransmitter Noradrenalin wird in den Zellen aus der Vorstufe Dopamin gebildet. Das Enzym Dopamin-β-Hydroxylase (DBH) katalysiert diese Reaktion, wobei Ascorbinsäure und Sauerstoff benötigt werden und Dehydroascorbinsäure und Wasser als Nebenprodukte entstehen. Noradrenalin besitzt eine zusätzliche OH-Gruppe. Das dazu erforderliche O-Atom entstammt dem Sauerstoff O2. Das zweite O-Atom des O2-Moleküls wird dann zur Bildung von Wasser H2O verwendet.

Die DBH benötigt Ascorbinsäure als Kofaktor. Ascorbinsäure (Vitamin C) ist ein wichtiges Antioxidans im wässrigen Milieu unseres Körpers. Als „free radical scavenger“ (Radikalfänger) fängt es insbesondere toxische Sauerstoffradikale ab. Bei der Reaktion mit DBH fungiert Ascorbinsäure als Elektronendonator.

Einfluss von DBH auf die Katecholaminsynthese

Die Aktivität der DBH beeinflusst direkt die Konzentrationen von Dopamin und Noradrenalin im Körper. Eine erhöhte DBH-Aktivität führt zu einer schnelleren Umwandlung von Dopamin in Noradrenalin, was den Dopaminspiegel senken und den Noradrenalinspiegel erhöhen kann. Umgekehrt führt eine verminderte DBH-Aktivität zu einem Anstieg des Dopaminspiegels und einem Abfall des Noradrenalinspiegels.

Funktion von Noradrenalin

Noradrenalin wirkt vor allem über α-Adrenozeptoren und führt zu einer Vasokonstriktion, wodurch der Blutdruck ansteigt. Im Gehirn ist Noradrenalin entscheidend für Wachheit, Aufmerksamkeit und Stressreaktionen.

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Substanzen, die die Dopamin-Beta-Hydroxylase beeinflussen

Verschiedene Substanzen können die Aktivität der Dopamin-Beta-Hydroxylase beeinflussen und somit die Synthese von Noradrenalin modulieren. Zu diesen Substanzen gehören:

• Nepicastat-Hydrochlorid: Ein selektiver Inhibitor der Dopamin-beta-Hydroxylase (DBH), der die Biosynthese von Katecholaminen beeinflusst. Seine einzigartige Molekülstruktur ermöglicht spezifische Bindungsinteraktionen mit dem Enzym und moduliert dessen Aktivität.
• Disulfiram: Wirkt als starker Inhibitor von Aldehyd-Dehydrogenase und weist einzigartige molekulare Wechselwirkungen auf, die Stoffwechselwege stören. Seine Thiolgruppen gehen eine kovalente Bindung mit den aktiven Stellen des Enzyms ein, was zu einer irreversiblen Hemmung führt.
• Fusarsäure: Zeichnet sich durch ihre Fähigkeit aus, spezifische Enzymwege durch kompetitive Hemmung zu modulieren. Ihre einzigartigen strukturellen Merkmale ermöglichen eine selektive Bindung an die Zielenzyme, wodurch deren katalytische Effizienz verändert wird.
• L-Mimosin: Zeichnet sich durch seine Fähigkeit aus, Metallionen zu chelatisieren und damit verschiedene biochemische Prozesse zu beeinflussen. Seine einzigartige Struktur ermöglicht spezifische Wechselwirkungen mit Proteinen, wodurch deren Konformation und Funktion verändert werden können.
• Disulfiram-d20: Zeichnet sich durch seine einzigartige Isotopenmarkierung aus, die seine molekularen Interaktionen und Reaktionskinetik verändert. Als starker Inhibitor der Dopamin-beta-Hydroxylase geht es eine spezifische Bindung mit dem Enzym ein, was zu einer deutlichen Modulation der Katecholamin-Synthesewege führt.
• Pseudohypericin: Zeigt ein faszinierendes molekulares Verhalten als Dopamin-beta-Hydroxylase-Hemmer, das durch seine Fähigkeit gekennzeichnet ist, stabile Komplexe mit dem Enzym zu bilden. Diese Wechselwirkung beeinflusst die enzymatische Umwandlung von Dopamin in Noradrenalin und wirkt sich auf das Gleichgewicht der Neurotransmitter aus.
• Bis-(4-Methyl-1-homopiperazinylthiocarbonyl)disulfid: Weist eine bemerkenswerte Reaktivität als Dopamin-beta-Hydroxylase-Inhibitor auf, indem es selektive Wechselwirkungen mit Thiolgruppen in Proteinen eingeht.

Vitamin C und Hydroxylierungsreaktionen

Vitamin C bzw. Ascorbinsäure ist neben Eisen-Ionen ein wichtiger Cofaktor bei der Hydroxylierung von Prolin und Lysin zu Hydroxyprolin und Hydroxylysin. Die verantwortlichen Enzyme heißen Prolyl- bzw. Lysyl-Hydroxylase. Die Hydroxylierung dieser beiden Aminosäuren ist ein schönes Beispiel für die postranslationale Modifikation von Proteinen.

Ascorbinsäure fungiert als Cofaktor der Dopamin-Beta-Hydroxylase und ist somit ein wesentlicher Bestandteil bei der Hydroxylierung von Dopamin zu Noradrenalin. Während dieser Reaktion wird L-Ascorbinsäure unter Abgabe von Wasserstoff zu Dehydroascorbinsäure (DHA) oxidiert.

Weitere Hydroxylierungsreaktionen, die Vitamin C benötigen

• Kollagenbiosynthese: Im kollagenen Binde- und Stützgewebe kommt es unter Mitwirkung von Vitamin C zur Hydroxylierung von Prolin zu Hydroxyprolin und von Lysin zu Hydroxylysin. Diese Eiweißbestandteile des Kollagens tragen sowohl zu dessen Stabilisierung durch Ausbildung einer Tripelhelix als auch zur Ausbildung von Quervernetzungen bei.
• Steroidbiosynthese: L-Ascorbinsäure wird bei Hydroxylierungsreaktionen von Steroiden und für die Bildung der Cholesterol-7-hydroxylase - ein überaus notwendiges Enzym beim Abbau von Cholesterol zu Gallensäuren - benötigt. Die Synthese der Glucocorticoide in der Nebenniere ist ebenfalls ascorbinsäureabhängig.
• Folsäuresynthese: L-Ascorbinsäure ist bei der Überführung von Folsäure in die aktive Form - Tetrahydrofolsäure - beteiligt und schützt das B-Vitamin vor Oxidation.
• Aminosäuresynthese: Des Weiteren ist Vitamin C für den Stoffwechsel verschiedener Aminosäuren, wie Tryptophan, Serotonin und Tyrosin, erforderlich.
• Carnitinsynthese: L-Carnitin wird aus den beiden Aminosäuren Lysin und Methionin gebildet. Bei diesem chemischen Prozess darf L-Ascorbinsäure nicht fehlen.

Weitere Faktoren, die die Dopaminsynthese beeinflussen

Die Synthese von Dopamin erfolgt in mehreren Schritten, beginnend mit der Umwandlung von L-Phenylalanin zu L-Tyrosin. Anschließend wird L-Tyrosin zu L-Dopa und schließlich zu Dopamin umgewandelt. Die Aktivität der Dopaminsynthese wird durch verschiedene Enzyme und Faktoren reguliert, darunter:

• Tyrosinhydroxylase (TH): Das geschwindigkeitslimitierende Enzym der Dopaminsynthese.
• Tetrahydrobiopterin (BH4): Ein Kofaktor, der die Tyrosinhydroxylase fördert.
• Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC): Ein Enzym, das L-Dopa in Dopamin umwandelt.
• Pyridoxalphosphat (Vitamin B6): Ein Kofaktor für die AADC.
• Sauerstoffkonzentration: Die intrazelluläre O2-Konzentration im Gehirngewebe beeinflusst Synthese und Stabilität von Dopamin.

Klinische Relevanz

Störungen im Dopaminsystem können zu verschiedenen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen führen. Ein Dopaminmangel in den Basalganglien ist die Hauptursache für die motorischen Symptome des Morbus Parkinson. Therapeutisch wird dieser Mangel durch die Gabe von Levodopa ausgeglichen. In der Psychiatrie wird eine Überaktivität dopaminerger Systeme mit Schizophrenie in Verbindung gebracht, während Störungen der noradrenergen Neurotransmission bei Depressionen und Aufmerksamkeitsdefiziten eine Rolle spielen.

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