Duchenne-Muskeldystrophie: Neurologische Differentialdiagnose, Symptome, Ursachen und Behandlung

Die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist eine der häufigsten und schwerwiegendsten erblichen Muskelerkrankungen im Kindesalter. Sie ist durch eine fortschreitende Muskelschwäche gekennzeichnet, die in der Regel im frühen Kindesalter beginnt und zu schwerer Behinderung und verkürzter Lebenserwartung führt. Die neurologische Differentialdiagnose der DMD ist wichtig, um die Erkrankung frühzeitig zu erkennen und von anderen neuromuskulären Erkrankungen abzugrenzen.

Einführung in die Duchenne-Muskeldystrophie

Die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist eine X-chromosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die hauptsächlich Jungen betrifft. Sie wird durch Mutationen im Dystrophin-Gen verursacht, das sich auf dem X-Chromosom befindet. Dystrophin ist ein wichtiges Protein, das die Muskelzellen stabilisiert und vor Schäden schützt. Bei DMD-Patienten fehlt Dystrophin oder ist stark vermindert, was zu einer fortschreitenden Degeneration der Muskelfasern führt.

Ursachen des Duchenne-Hinkens

Das Duchenne-Hinken ist ein spezifisches Gangbild, das bei Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) auftritt. Es gibt verschiedene Ursachen für ein Duchenne-Hinken:

• Muskelschwäche oder -lähmung der Gluteus-Muskulatur: Der M. Gluteus medius und der M. Gluteus minimus sind die Hauptmuskeln, die das Becken während des Gehens stabilisieren.
• Hüftgelenksprobleme: Erkrankungen des Hüftgelenks, wie eine Hüftgelenksdysplasie, Hüftarthrose oder Entzündungen, können ebenfalls zu einem Duchenne-Hinken führen.
• Nervenverletzungen: Verletzungen oder Erkrankungen des N. gluteus superior, der diese Muskeln innerviert, können ebenfalls zu einer Schwäche führen.
• Muskeldystrophien: Erblich bedingte Muskelerkrankungen wie die Duchenne-Muskeldystrophie führen zu einer progressiven Muskelschwäche, die das Gangbild stark beeinträchtigen kann. Wenn eine Duchenne Hinken schon in frühen Jahren auftritt, muss auch an eine Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) gedacht werden. DMD wird durch eine Mutation im Dystrophin-Gen verursacht. Ohne ausreichend Dystrophin degenerieren die Muskelfasern und führen zu Muskelschwäche und -abbau.

Symptome der Duchenne-Muskeldystrophie

Die ersten Symptome der DMD zeigen sich häufig im frühen Kindesalter, meist zwischen dem 1. und 6. Lebensjahr. Zu den häufigsten Symptomen gehören:

• Verzögerte motorische Entwicklung: Kinder mit DMD erreichen motorische Meilensteine wie Krabbeln, Laufen und Springen später als Gleichaltrige.
• Muskelschwäche: Die Muskelschwäche beginnt typischerweise in den Hüft- und Oberschenkelmuskeln und breitet sich dann auf andere Muskelgruppen aus.
• Watschelgang: Aufgrund der Schwäche der Hüftmuskulatur entwickeln Kinder mit DMD einen charakteristischen Watschelgang.
• Gowers-Zeichen: Das Gowers-Zeichen ist ein typisches Zeichen der DMD. Es beschreibt die Schwierigkeit, sich aus dem Liegen oder Sitzen aufzurichten. Die Kinder müssen sich dabei mit den Händen an den Oberschenkeln abstützen und hochdrücken.
• Häufiges Hinfallen: Kinder mit DMD fallen häufig hin, da ihre Muskeln nicht stark genug sind, um sie zu stützen.
• Pseudohypertrophie der Waden: Die Wadenmuskeln können vergrößert erscheinen, da sie durch Fett- und Bindegewebe ersetzt werden. Dies wird als Pseudohypertrophie bezeichnet.
• Skoliose: Im Verlauf der Erkrankung kann sich eine Skoliose (Verkrümmung der Wirbelsäule) entwickeln.
• Kardiomyopathie: Viele Patienten mit DMD entwickeln eine Kardiomyopathie (Herzmuskelerkrankung), die zu Herzinsuffizienz führen kann.
• Atemprobleme: Im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung kann die Atemmuskulatur betroffen sein, was zu Atemproblemen und einer erhöhten Anfälligkeit für Atemwegsinfektionen führt.
• Kognitive Beeinträchtigungen: Einige Kinder mit DMD haben auch kognitive Beeinträchtigungen, wie z. B. Lernschwierigkeiten oder eine leichte Intelligenzminderung.

Ein Duchenne-Hinken selbst verursacht in der Regel keine Schmerzen, aber es kann andere Faktoren geben, die Schmerzen verursachen können. Die Diagnose setzt sich aus einer Blutuntersuchung mit einer erhöhten Kreatinkinase im Blut und einer DNA- Diagnostik zusammen. Bei bis zu 90% der Betroffenen kann ein Nachweis einer Mutation festgestellt werden. Zudem kann eine Muskelprobe, auch bezeichnet als Biopsie, entnommen werden. Die Laufanalyse kann bei der Diagnosestellung helfen und bezüglich der Erstellung eines Trainingsplans beraten.

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Mittels eines MRT Bildes kann man ganz genau Veränderungen und Pathologien erkennen.

Diagnose der Duchenne-Muskeldystrophie

Die Diagnose der DMD basiert auf einer Kombination aus klinischer Untersuchung, Familienanamnese, Laboruntersuchungen und genetischen Tests. Zu den wichtigsten diagnostischen Maßnahmen gehören:

• Kreatinkinase (CK)-Bestimmung: Die CK ist ein Enzym, das in Muskelzellen vorkommt. Bei DMD-Patienten ist der CK-Wert im Blutserum deutlich erhöht, oft um ein Vielfaches des Normalwerts.
• Gentest: Ein Gentest kann die Mutation im Dystrophin-Gen nachweisen, die die DMD verursacht. Dies ist die sicherste Methode zur Bestätigung der Diagnose.
• Muskelbiopsie: Eine Muskelbiopsie kann durchgeführt werden, um das Muskelgewebe zu untersuchen und das Fehlen oder die Verminderung von Dystrophin nachzuweisen.
• Elektromyographie (EMG): Das EMG ist eine Untersuchung, die die elektrische Aktivität der Muskeln misst. Bei DMD-Patienten zeigt das EMG typische Veränderungen, die auf eine Muskelerkrankung hindeuten.

Differentialdiagnose der Duchenne-Muskeldystrophie

Die Differentialdiagnose der DMD umfasst andere neuromuskuläre Erkrankungen, die ähnliche Symptome verursachen können. Zu den wichtigsten Differentialdiagnosen gehören:

• Becker-Muskeldystrophie (BMD): Die BMD ist eine mildere Form der Muskeldystrophie, die ebenfalls durch Mutationen im Dystrophin-Gen verursacht wird. Im Gegensatz zur DMD ist bei der BMD jedoch noch eine gewisse Menge an funktionsfähigem Dystrophin vorhanden, was zu einem langsameren Krankheitsverlauf führt.
• Gliedergürtel-Muskeldystrophien (LGMD): Die LGMD sind eine Gruppe von Muskeldystrophien, die verschiedene genetische Ursachen haben. Sie sind durch eine Muskelschwäche im Bereich des Schulter- und Beckengürtels gekennzeichnet.
• Spinale Muskelatrophie (SMA): Die SMA ist eine neuromuskuläre Erkrankung, die durch den Verlust von Motoneuronen im Rückenmark verursacht wird. Dies führt zu Muskelschwäche und -schwund.
• Kongenitale Muskeldystrophien (CMD): Die CMD sind eine Gruppe von Muskeldystrophien, die bereits bei der Geburt oder im frühen Säuglingsalter beginnen.
• Myopathien: Es gibt eine Vielzahl von anderen Myopathien, die Muskelschwäche verursachen können.

Behandlung der Duchenne-Muskeldystrophie

Es gibt derzeit keine Heilung für die DMD. Die Behandlung zielt darauf ab, die Symptome zu lindern, den Krankheitsverlauf zu verlangsamen und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern. Zu den wichtigsten Behandlungsmaßnahmen gehören:

• Kortikosteroide: Kortikosteroide, wie z. B. Prednison oder Deflazacort, können die Muskelkraft verbessern und den Krankheitsverlauf verlangsamen. Sie haben jedoch auch erhebliche Nebenwirkungen, wie z. B. Gewichtszunahme, Osteoporose und Wachstumsverzögerung.
• Physiotherapie: Physiotherapie ist wichtig, um die Muskelkraft und Beweglichkeit zu erhalten und Kontrakturen vorzubeugen.
• Ergotherapie: Ergotherapie kann den Patienten helfen, ihre Alltagsaktivitäten so lange wie möglich selbstständig auszuführen.
• Logopädie: Logopädie kann bei Schluck- und Sprachproblemen helfen.
• Atemtherapie: Atemtherapie ist wichtig, um die Atemfunktion zu erhalten und Atemwegsinfektionen vorzubeugen.
• Orthopädische Maßnahmen: Orthopädische Maßnahmen, wie z. B. Orthesen oder Operationen, können erforderlich sein, um Skoliose zu korrigieren oder Kontrakturen zu lösen.
• Kardiologische Betreuung: Patienten mit DMD benötigen eine regelmäßige kardiologische Betreuung, um Herzprobleme frühzeitig zu erkennen und zu behandeln.
• Gentherapie: Es gibt vielversprechende neue Therapien, die auf die genetische Ursache der DMD abzielen. Dazu gehören die Exon-Skipping-Therapie und die Gentherapie. Diese Therapien befinden sich jedoch noch in der Entwicklung und sind nicht für alle Patienten verfügbar.
• Unterstützende Maßnahmen: Zu den unterstützenden Maßnahmen gehören eine ausgewogene Ernährung, ausreichend Ruhe und Schlaf sowie die Vermeidung von Übergewicht.

Übungen bei Duchenne-Hinken

Es gibt verschiedene Übungen, die bei einem Duchenne-Hinken helfen können:

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• Statische Dehnübungen: Diese können helfen, die Muskeln und Sehnen zu dehnen und die Beweglichkeit zu verbessern.
• Laufbandtraining mit Unterstützung: Dies kann helfen, die Gehfähigkeit und -stabilität bei Duchenne-Muskeldystrophie zu verbessern.
• Beinstrecker-Übung: Diese zielt auf die Stärkung der Oberschenkelmuskulatur ab.
• Kniebeugen: Dies sind eine effektive Möglichkeit, um die Muskeln der Beine und des Gesäßes zu stärken.
• Ausfallschritte: Dies sind eine weitere Möglichkeit, die Muskeln der Beine und des Gesäßes zu stärken.
• Wadenheben: Dies sind eine hervorragende Möglichkeit, um die Wadenmuskulatur zu stärken.
• Seitheben: Dies ist eine Übung zur Stärkung der Hüftmuskulatur.
• Dehnübungen: Beispiele sind Oberschenkeldehnung im Stehen, Brustdehnung im Liegen und Adduktoren Dehnung im Sitzen.
• Faszientraining via Blackroll: Kann Faszien lösen und lockern und so dazu beitragen, dass sich die Flexibilität und Beweglichkeit der Muskeln beim Duchenne-Hinken verbessern.

Die Häufigkeit der Übungen hängt von der individuellen Situation ab, aber im Allgemeinen wird empfohlen, dass regelmäßig trainiert wird, um die besten Ergebnisse zu erzielen. Das bedeutet, dass die Übungen mehrmals pro Woche durchgeführt werden sollten. Wenn bei der Übung Schmerzen empfunden werden, sollte die Übung unbedingt sofort gestoppt werden und man sollte sich ausruhen. Übungen mit schweren Gewichten oder Widerstandsbändern sollten vermieden werden, da sie das Risiko von Verletzungen erhöhen und den Abbau von Muskelgewebe beschleunigen können. Auch Dehnübungen ohne Aufwärmen sollten gemieden werden.

Duchenne Hinken vs. Trendelenburg-Zeichen

Duchenne hinken ist ein Gangmuster, das beispielweise bei Patienten mit Muskeldystrophie Duchenne auftritt. Der Trendelenburg-Zeichen hingegen tritt auf, wenn die Muskeln, die das Becken stabilisieren, geschwächt sind. Dies kann durch eine Hüftgelenksarthrose oder eine Lähmung des Nervus gluteus medius verursacht werden. Wenn die Muskeln geschwächt sind, kann das Becken nicht stabilisiert werden, was dazu führt, dass es beim Gehen zur Seite absinkt.

Neurogenetik

Mittels neurogenetischer Diagnostik werden die erblichen Ursachen neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen abgeklärt. Das Ziel ist hierbei, Abweichungen vom Referenzgenom („Wildtyp“) festzustellen und dann ggf. zwischen neutralen Varianten und pathogenen Mutationen zu unterscheiden, die für die physiologische Entwicklung und störungsfreie Funktion des Nervensystems von Bedeutung sind. Die Vererbungsmuster neurogenetischer Erkrankungen stellen die Grundlagen der genetischen Beratung dar für die Patienten, Risikopersonen und betroffene Familien.

In den letzten 30 Jahren wurden mehrere hundert Gene charakterisiert, die neurogenetische Erkrankungen hervorrufen bzw. zur Entwicklung neurologisch/ psychiatrischer Leiden beitragen. Aktuelle Ergebnisse der neurogenetischen Forschung wirken sich unmittelbar auf das diagnostische Vorgehen im Labor und in der Aufklärung bzw. Beratung aus. Beispielsweise können Mutationen in unabhängigen Genen auf verschiedenen Chromosomen klinisch nicht differenzierbare, hereditäre motorisch- sensible Neuropathie-Formen hervorrufen. Andererseits führen verschiedene Mutationen in ein und demselben Gen, welches für eine Untereinheit eines Kalziumkanals kodiert, zu klinisch offenbar separierten Krankheitsentitäten (hemiplegische Migräne vs. episodische Ataxie vs. plus Umwelt-Faktoren)

Angeborene Fehlbildungen

Angeborene Fehlbildungen des Nervensystems erscheinen häufig sporadisch - gibt es eine genetische (Mit-)Ursache? Mehrere hundert vererbte neurologische/psychiatrische Leiden beruhen nachgewiesenermaßen auf genetischen Veränderungen und führen zu Störungen in den Proteinen, die Zentralnervensystem und periphere Nerven aufbauen. Die DNA-Diagnostik umfasst daher oftmals ein gestuftes Vorgehen, in dem zunächst die häufigsten Mutationen getestet werden, bevor durch umfangreiche und kostenintensive panel-Verfahren auch die ganz seltenen genetischen Ursachen in parallelen Ansätzen eruiert werden. Aufgefundene Mutationen bzw. Nachfolgend sind einige der häufigeren Krankheitsgruppen angeführt.

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Entwicklungsstörungen im Neugeborenen- und Kindesalter

In der Neuropädiatrie sind in der Mehrzahl der Leiden einzelne oder mehrere genetische Faktoren an der kausalen Pathogenese der Entwicklungsstörung ursächlich beteiligt. Oftmals sind numerische und strukturelle Chromosomenstörungen nachweisbar sowie mitunter auch Gen-Mutationen, die monogen vererbte Syndrome bedingen (z.B. das relativ häufige Fragile X-Syndrom). Diagnostische Gen panels für Entwicklungsstörungen umfassen bis zu mehrere hundert Gene, die parallel sequenziert werden. Analysiert werden zunächst nur diejenigen Gene, die mit dem klinischen Bild assoziiert erscheinen. Für diagnostische Fragestellungen können die einzelnen Gen panels separat oder in Kombination eingesetzt werden.

Neuromuskuläre Erkrankungen

Neuromuskuläre Erkrankungen betreffen die Muskulatur, die Vorderhornzellen des Rückenmarks oder die motorischen Endplatten und führen zum Leit-Symptom der Muskelschwäche. Die Differentialdiagnostik neuromuskulärer Erkrankungen erfordert neben der eingehenden klinischen Untersuchung im Muskelzentrum den detaillierten Familienstammbaum, Elektrophysiologie sowie Muskelbiopsie mit spezialisierter (Immun-)Histologie. In vielen Fällen erlaubt jedoch lediglich die molekulargenetische Analyse die exakte Diagnose festzulegen. Beispiele neuromuskulärer Erkrankungen sind die Dystrophinopathien (Morbus Duchenne, Becker), zahlreiche Formen der Gliedergürtel-Muskeldystrophien, Myotone Dystrophien, Muskelatrophien (spinal Muskelatrophie, SMA) und die spinobulbäre Muskelatrophie (Typ Kennedy; SBMA). Für die genannten und viele andere Erkrankungen dieses Formenkreises sind die Vererbungsmuster genau bekannt und die genetischen Defekte direkt nachweisbar. Sofern die klinische Diagnose weniger spezifisch bleibt, stehen mehrere Gen panels je nach Erkrankungsgruppe zur Verfügung.

Peripheres Nervensystem - Polyneuropathien

Die meisten Polyneuropathien sind nicht unmittelbar genetischen Ursprungs. Dennoch erlaubt oftmals nur die umfassende molekulargenetische Diagnostik eine eindeutige Festlegung der Diagnose bzw. der kausalen Pathogenese. Die hereditären Polyneuropathien sind durch Stoffwechsel- und Strukturdefekte bedingt; einige dutzend Gene (2017: >60) können bekanntermaßen mutiert sein, ohne dass die klinische Untersuchung incl. Labor eine Differentialdiagnostik erlauben würde. Hereditäre motorisch-sensible Neuropathien (HMSN oder CMT für Charcot-Marie-Tooth Erkrankung) werden je nach klinischem Verständnis in bis zu sieben Gruppen unterteilt. Abhängig von den klinischen Vorbefunden werden verschiedene umfangreiche Gen panels eingesetzt.

Epilepsien

Epileptische Anfälle sind bedingt durch episodische Funktionsstörungen von Nervenzellen, die durch exzessive neurale Entladungen infolge gesteigerter Erregbarkeit ausgelöst werden. Epilepsie ist eine häufige, klinisch und genetisch sehr heterogene Erkrankung, die bis zu 1% der Bevölkerung betrifft. Ungefähr ein Drittel der Fälle beruht auf exogenen Faktoren (Traumata, Tumore, Infektionen, Toxine etc.).

Bei beinahe zwei Drittel der Epilepsien bleibt die Ätiologie weitgehend kryptogen oder idiopathisch und ist wahrscheinlich meist multifaktoriell bedingt. Zunehmend mehr offensichtlich monogen bedingte Epilepsie-Formen wie die der Frontallappenepilepsien oder progressiven myoklonischen Epilepsien können molekulargenetisch abgeklärt werden. Diagnostische Gen panels für Epilepsie umfassen bis zu mehrere hundert Gene, die parallel sequenziert werden. Analysiert werden zunächst nur diejenigen Gene, die mit dem klinischen Bild assoziiert erscheinen. Für diagnostische Fragestellungen können die einzelnen Gen panels separat oder in Kombination eingesetzt werden.

Neurodegenerative Erkrankungen

Neurodegenerative Leiden sind mitunter monogen bedingte Erkrankungen des Kindes- bis Erwachsenenalters, die aufgrund vorzeitiger Degeneration bestimmter Zellen und Strukturen des Nervensystems zu entsprechenden neurologischen Symptomen führen. Hierzu zählt u.a. die Modellerkrankung Morbus Huntington, die autosomal-dominant vererbten spinozerebellären Ataxien incl. der Friedreich Ataxie. Daneben kann auch Morbus Alzheimer (Hälfte aller Demenzfälle; 4.-häufigste Todesursache in Industrieländern) in seinen allerdings seltenen hereditären Formen durch Mutationen in einigen Genen bestätigt werden, sofern nicht multifaktoriell bedingt.

Desweiteren können nach Mendel vererbte Parkinson-Formen sowie auch Amyotrophe Lateralsklerose angeführt werden. Aufgrund einer zentralen distalen Axonopathie im Rückenmark (Tractus corticospinalis, Hinterstränge) entstehen multiple Formen der hereditären spastischen Spinalparalyse, die gemäß unterschiedlicher Erbgänge weitergegeben werden. Aufgrund der extremen genetischen Heterogenität dieses klinischen Bilds kommen nach initialer Abklärung der häufigsten Typen zunehmend umfangreichere Gen panels in der DNA-Sequenzanalyse zum differentialdiagnostischen Einsatz. Trinukleotidblock-Expansionserkrankungen (M. Huntington, Spinocerebelläre Ataxien, FRAX-Syndrom etc.) werden durch Längenbestimmung des expandierten Blocks abgeklärt.

Phakomatosen (neurokutane Syndrome)

Haut und Nervensystem entwickeln sich jeweils aus dem Ektoderm. Neurokutane Syndrome zeichnen sich definitionsgemäß durch Symptomkombinationen mit unterschiedlichen Hautbefunden unter Beteiligung des peripheren und/oder zentralen Nervensystems aus.

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