Neurologische Komplikationen bei EHEC-Infektionen

Einführung

Enterohämorrhagische Escherichia coli (EHEC) sind Shigatoxin-produzierende E. coli (STEC), die beim Menschen Krankheiten verursachen können, die von leichtem Durchfall bis hin zur hämorrhagischen Colitis (HC) mit schweren blutigen Durchfällen, oft verbunden mit Bauchkrämpfen, Übelkeit, Erbrechen und Fieber, reichen. Als lebensbedrohliche Komplikation kann sich insbesondere bei Kindern unter sechs Jahren, älteren Menschen oder abwehrgeschwächten Personen in 5 bis 10 % der Erkrankungen im Anschluss an die Darmsymptome ein hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) entwickeln. Es ist hauptsächlich gekennzeichnet durch eine Schädigung der Blutgefässe, der roten Blutkörperchen und der Nieren, was häufig eine Dialyse erforderlich macht.

Im Frühsommer 2011 kam es in Deutschland zu dem bisher größten EHEC-Ausbruch. Insgesamt waren deutschlandweit 3842 Patienten betroffen, von denen 855 Erkrankte ein hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) entwickelten. Neu an dieser EHEC-Infektion waren zum einen das Auftreten vornehmlich bei jungen gesunden Frauen und zum anderen neurologische Komplikationen bei etwa jedem zweiten Patienten mit HUS.

Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS)

Eine mögliche schwere Komplikation einer EHEC-Erkrankung ist das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS). Dabei kommt es unter anderem zu akutem Nierenversagen. Ein HUS besteht meist nur kurzfristig und bildet sich später wieder zurück.

Ursache des HUS sind Bakterientoxine, die Erythrozyten zerstören. Folge der Hämolyse sind Blutarmut und Niereninsuffizienz, da Zelltrümmer die feinen Blutgefäße verkleben.

Wenn sich die Giftstoffe, die die EHEC-Bakterien produzieren, über den Darm hinaus weiter im Körper ausbreiten, kann ein HUS entstehen. Die Giftstoffe greifen dabei vor allem die Wände kleiner Blutgefäße an, die sich überall im Körper befinden. Das HUS ist deshalb eine Erkrankung, die mehrere Organe gleichzeitig betreffen kann. Typischerweise macht sich die Erkrankung als erstes und am stärksten an den Nieren und im Magen-Darm-Trakt bemerkbar. Aber auch das Gehirn und die Nerven, die Bauchspeicheldrüse sowie die Skelett- und Herzmuskulatur können betroffen sein.

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Neurologische Komplikationen während der EHEC-Epidemie 2011

Ein überraschend hoher Anteil der Patienten, die im Mai und Juni schwer an EHEC erkrankt waren, hatte auch neurologische Komplikationen wie epileptische Anfälle oder fielen ins Koma. Wer sich erholte, überstand die Infektion aber meist ohne Spätfolgen.

Eine Auswertung aus drei großen Hamburger Kliniken zu 217 EHEC-Patienten mit hämolytisch urämischen Syndrom (HUS) stellte Professor Christian Gerloff beim Kongress der Deutschen Gesellschaft für Neurologie in Wiesbaden vor. Die Hälfte der HUS-Patienten hatte massive neurologische Probleme. 104 der 217 HUS-Patienten (48 Prozent, 73 Frauen und 31 Männer) hatten auch massive neurologische Probleme. Sie begannen mit Abgeschlagenheit, Nervosität und Vigilanzminderung, es folgten Aphasie, Apraxie, Paresen, Myoklonien, epileptische Anfälle, schließlich Koma, im Schnitt vier Tage nach HUS-Beginn. Bei einzelnen kam es aber auch schon vor HUS zu Neuro-EHEC. Die neurologischen Symptome seien also nicht die Folge des HUS, sondern unabhängig davon. Auch gingen die neurologischen Symptome nicht unbedingt zurück, sobald sich Nierenwerte und Blutbild nach Plasmapherese und Hämodialyse besserten.

Symptome

Die häufigsten Index-Symptome waren eine Aphasie (50%) beziehungsweise eine Koordinationsstörung (35%). Im Verlauf entwickelten 73% der Erkrankten eine Okulomotorikstörung, 58% der Patienten waren desorientiert. Epileptische Anfälle traten in 46% der Fälle und Vigilanzstörungen in 42% der Fälle auf.

MRT-Befunde

Im MRT waren bei drei Viertel der Patienten Auffälligkeiten zu erkennen, meist weiße Flecken im Stammhirn und dunkle Veränderungen in der weißen Substanz. MRT-Untersuchungen wurden bei 18 Patienten durchgeführt. Unter den pathologischen Befunden waren überwiegend geringe symmetrische Hyperintensitäten hauptsächlich in der DWI-Wichtung und fakultativ in der FLAIR-Wichtung in folgenden Lokalisationen: Thalamus (50%), Kortex (50%), Balken (44%) und Stammganglien (28%). Follow-Up bei N=13, dabei im Verlauf rückläufige Befunde bei N=5 und vollständige Remission bei N=4.

Liquor- und EEG-Befunde

Drei von 4 Patienten wiesen eine Eiweißerhöhung im Liquor auf. Bei der EEG-Untersuchung fielen bei 9 von 11 Betroffenen Veränderungen in Form von Allgemeinveränderung, Herdbefunden und Krampfpotentialen auf.

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Therapie und Outcome

Als erfolgreich erwies sich die Therapie mit dem Antikörper Eculizumab, der die Zerstörung von Erythrozyten bremst, indem er ein Komplementprotein inaktiviert. 68 der 104 Neuro-EHEC-Patienten wurden damit behandelt. Fünf Patienten starben, einer im Status epilepticus. Bis auf drei Patienten haben sich aber alle Überlebenden komplett von den neurologischen Symptomen erholt, die meisten sehr schnell. "Es war erstaunlich zu sehen, dass jemand sieben Tage nach dem Koma wieder zu einer normalen Unterhaltung fähig war", so Gerloff. Bei 77% der Patienten waren die Symptome reversibel. 15% der Betroffenen zeigten bei Entlassung weiterhin Symptome. 8% der Patienten verstarben.

Forschungsansätze zur Ursache neurologischer Komplikationen

Forschern der Universität Münster gelang eine wichtige Entdeckung: Sie entschlüsselten, wie das von den EHEC-Bakterien produzierte Zellgift Shiga-Toxin 2 neurologische Komplikationen auslöst. Es zeigte sich, dass sieben Patientinnen neurologische Symptome und Gewebeschädigungen im Gehirn aufwiesen. „Das Zellsterben fand sich insbesondere in einem bestimmten Teil des Zwischenhirns, dem Thalamus. Und auch einige der krankhaften Veränderungen des Gehirns wurden offenbar dort ausgelöst.“ Der Ort der Krankheit war damit gefunden. Experimentelle Studien an Ratten lieferten dann den entscheidenden Hinweis darauf, was die gefährliche Schädigung verursacht: „Wir fanden im Thalamus weiblicher Ratten den Rezeptor für das EHEC-Gift Shiga-Toxin 2 in deutlich größerer Menge als in allen anderen Teilen des Gehirns. Zugleich tritt der Rezeptor stärker auf als im Thalamus männlicher Tiere“, erläutert Sven Meuth die zentrale Erkenntnis der Wissenschaftler. Rezeptoren sind spezialisierte Zellen, die bestimmte chemische oder physikalische Reize in eine für das Nervensystem „verständliche“ Form bringen. Gibt es mehr „passende“ Rezeptoren für Shiga-Toxin 2, kann das Gift somit besser wirken - mit fatalen Folgen. Denn das Gift führt zu einer Zunahme des elektrischen Potenzials in der Zellaußenhaut und dazu, dass Nervenzellen große Mengen Kalzium anreichern. Beides löst den Zelltod aus. Die Forschungsergebnisse zeigen also, dass Shiga-Toxin 2 die Zellen direkt schädigt. Ein Zusammenhang mit den krankhaften Veränderungen sowie neurologischen Komplikationen des hämolytisch-urämischen Syndroms ist wahrscheinlich.

Mediziner der Universitätskliniken Greifswald und Bonn haben Hinweise auf die Ursache schwerer Krankheitsverläufe bei EHEC-Patienten mit HU-Syndrom gefunden. Vieles deute darauf hin, dass neben dem Giftstoff Shigatoxin auch die Bildung von Autoantikörpern für schwere Schädigungen verantwortlich sei, sagte der Greifswalder Transfusionsmediziner Andreas Greinacher. Autoantikörper sind Antikörper, die sich nicht gegen fremde sondern gegen körpereigene Stoffe richten. Die nun beschriebenen Autoantikörper verursachten einen Anstieg eines Gerinnungsfaktors, wodurch die Durchblutung wichtiger Gehirnregionen und der Nebennieren eingeschränkt sei. In den Gefäßzellen von Hirn und Nebennieren der betroffenen Patienten werde ein für die Gerinnung verantwortliches Protein, der Von-Willebrand-Faktor, nicht wie im Normalfall in kleine Stücke zerlegt, sondern sammele sich an und verstopfe die Kapillaren, also die kleinsten Gefäße. Nach Angaben Greinachers und seines Bonner Kollegen Bernd Pötzsch bilden sich die Autoantikörper erst im Verlauf der EHEC-Erkrankung. «Die Autoantikörper entstehen frühestens fünf Tage nach der EHEC-Infektion.

EHEC: Verbreitung und Prävention

EHEC sind in vielen Ländern der Erde, auch in Deutschland, verbreitet. Der Darm von Rindern und kleinen Wiederkäuern ist das natürliche Reservoir für diese Keime. Verschiedene Studien in Europa und den USA ergaben, dass in bis zu 70 % der Rinderbestände die Tiere zeitweise STEC mit dem Kot ausscheiden. Des Weiteren ist STEC auch bei vielen Wildtieren (insbesondere Wildwiederkäuern) verbreitet. Auch bei anderen Tierarten (Schweine, Hühner, Kaninchen, Hunde, Katzen, Pferde, Vögel) wurden STEC nachgewiesen. Bei direktem Kontakt mit Tieren (z. B. Streichelzoo) und deren Ausscheidungen kann eine Keimübertragung auf den Menschen erfolgen. Gesunde Menschen können - ohne selbst zu erkranken - EHEC-Bakterien zeitweise ausscheiden und auf empfängliche Personen übertragen.

EHEC-Infektionen können durch Lebensmittel tierischen Ursprungs ausgelöst werden. Vor allem rohe bzw. nicht durchgegarte Rind- und Wildfleischprodukte sowie Rohmilch und daraus hergestellte Erzeugnisse (Rohmilchkäse) können mit STEC kontaminiert sein. Durch Schmierinfektion kann der Keim auf andere Lebensmittel übertragen werden. Daneben können auch rohes, im Boden oder bodennah wachsendes Obst und Gemüse über Rinderdung mit EHEC belastet sein.

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Gründliches Kochen und Braten tötet EHEC-Bakterien ab. Voraussetzung ist, dass für mindestens zwei Minuten eine Temperatur von 70 °C oder darüber im Kern des Lebensmittels erreicht wird. Fleisch sollte also gut durchgegart werden. Das gilt insbesondere für Gerichte aus Hackfleisch, bei dem beim Zerkleinern die Keime von der Oberfläche tief ins Innere gelangen. Kleinkinder, ältere und abwehrgeschwächte Menschen sollten vorsorglich auf den Verzehr von rohen Lebensmitteln tierischer Herkunft (z. B. Tartar, Bratwurstgehäck, Carpaccio, Rohmilch, Rohmilchkäse etc.) verzichten.

Um einer Ansteckung vorzubeugen, helfen folgende Hygieneregeln:

• regelmäßiges Händewaschen mit Seife nach dem Toilettengang, vor dem Essen und vor dem Zubereiten von Speisen
• gründliche Reinigung der Hände nach dem Kontakt mit Tieren in einem Streichelzoo oder auf einem Bauernhof: insbesondere bei Kleinkindern, bevor sie die Finger in den Mund nehmen oder etwas essen
• auf eine gute Küchen- und Lebensmittelhygiene achten
• wenn möglich, den engen Kontakt mit erkrankten Personen meiden. Das gilt vor allem für Geschwisterkinder.

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