Einführung
Neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson und Chorea Huntington stellen eine große Herausforderung für die moderne Medizin dar. Ein gemeinsames Merkmal dieser Erkrankungen ist die Akkumulation von Proteinablagerungen im Gehirn, die zu Schäden an Nervenzellen führen. Dieser Artikel beleuchtet die komplexen Zusammenhänge zwischen Eiweißablagerungen, Proteostase, zellulärer Abfallentsorgung und neuronaler Funktion bei neurodegenerativen Erkrankungen.
Proteostase und Eiweißfehlfaltung
Eiweißablagerungen entstehen als Folge von Eiweißfehlfaltung, wodurch sich die dreidimensionale Struktur der Eiweiße verändert. Jede Zelle verfügt über ein ausgeklügeltes Abwehrsystem gegen Eiweißfehlfaltung, das als Proteostase bezeichnet wird. Dieses System umfasst Faltungshelfer-Moleküle, die geschädigte Eiweiße erkennen und entweder reparieren oder ihren Abbau fördern. Ziel ist es, die stabile Funktion der Eiweiße in der Zelle zu gewährleisten. Es wird angenommen, dass die Effizienz dieses Abwehrsystems im Laufe des Lebens abnimmt, was zu Proteostasestörungen und Eiweißablagerungen führt und somit neurodegenerative Erkrankungen begünstigt.
Visualisierung von Proteostasestörungen
Forschern ist es gelungen, den Proteostase-Zustand in Nervenzellen sichtbar zu machen, indem sie einen fluoreszierenden Sensor einsetzten. Wenn das Fehlfaltungsabwehrsystem überfordert ist, bildet der normalerweise diffus verteilte Sensor kleine Punkte innerhalb der Zellen. Diese Methode ermöglicht es, Proteostasestörungen bei verschiedenen Krankheiten genauer zu untersuchen und die Wirksamkeit potenzieller Therapien zu beurteilen.
Defekte Abfallentsorgung in Nervenzellen
Mithilfe von hochauflösender Elektronenmikroskopie wurde die Struktur von Nervenzellen mit Eiweißablagerungen im Detail untersucht. Dabei wurden Veränderungen an den Lysosomen festgestellt, den zellulären Strukturen, die für die Abfallentsorgung zuständig sind. In Anwesenheit von Eiweißablagerungen waren die Lysosomen angeschwollen und schienen unverdautes Material zu enthalten. Biochemische Analysen zeigten, dass mehrere wichtige Eiweiße von den Ablagerungen „aufgefangen“ werden und an ihnen kleben bleiben, darunter auch ein Eiweiß, das am Transport struktureller Komponenten der Lysosomen beteiligt ist. Dies führt vermutlich zu einer unzureichenden Funktion der Lysosomen und folglich zu einem Stau im zellulären Entsorgungssystem.
Auswirkungen auf die neuronale Kommunikation
Eiweißablagerungen beeinträchtigen auch die Kommunikation der Nervenzellen untereinander innerhalb der neuronalen Netzwerke. Mithilfe intravitaler Mikroskopie, bei der Veränderungen im lebenden Gewebe mikroskopisch sichtbar gemacht werden können, wurde die Aktivität der Nervenzellen in der motorischen Hirnrinde von Mäusen, die an Chorea Huntington erkrankt waren, über mehrere Wochen hinweg wiederholt gemessen. Überraschenderweise konnte bereits vor dem Eintreten der krankheitsbedingten Verhaltensänderungen eine erhöhte Aktivität der Nervenzellen festgestellt werden. Histologische Untersuchungen in Chorea Huntington-Mäusen und in humanem Chorea Huntington-Gehirngewebe sowie biochemische Analysen wiesen darauf hin, dass diese Hyperaktivität der Nervenzellen möglicherweise mit unzureichender synaptischer Hemmung im Zusammenhang steht.
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Die Rolle von Tau-Proteinen
Tauopathien sind neurodegenerative Erkrankungen, bei denen sich sogenannte Tau-Proteine im Gehirn ansammeln. Das Tau-Protein ist ein wichtiges Strukturprotein im Gehirn, das die Nervenzellen stabilisiert und den Transport von Nährstoffen und anderen Materialien in den Zellen unterstützt. Bei neurodegenerativen Krankheiten wie Alzheimer und frontotemporaler Demenz bilden sich jedoch veränderte Formen des Tau-Proteins, die als hyperphosphoryliertes Tau-Protein bezeichnet werden. Dabei binden sich Phosphatgruppen an das Protein, wodurch es seine Funktion verliert und sich zu Filamenten und Ablagerungen ansammelt. Diese Ansammlungen stören die Funktion der Nervenzellen und führen zum fortschreitenden Verlust von Gehirnfunktionen.
Hemmung von PREP als Therapieansatz
Ein Forschungsteam hat untersucht, ob die Hemmung eines beteiligten Enzyms, der Serinprotease PREP, vor den schädlichen Wirkungen von Tau schützt. Wurde PREP mit einem Inhibitor blockiert, reduzierte sich die Ansammlung von Tau-Protein in den Zellen, und die Beseitigung von unlöslichem Tau verbesserte sich. Bei einem Mausmodell der frontotemporalen Demenz führte die Hemmung von PREP dazu, dass sich die Krankheitssymptome verringerten und die normalen kognitiven Fähigkeiten wiederhergestellt werden konnten. Zudem stellten die Forscher eine Verringerung von oxidativem Stress im Gehirn fest. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Hemmung von PREP dazu beitragen kann, die neurodegenerative Schädigung des Gehirns bei Tauopathien zu reduzieren.
Amyloid-Plaques und die Amyloid-Hypothese
Bei Alzheimer-Patienten bilden sich schon lange vor den ersten Symptomen regelrechte Amyloid-Klumpen im Gehirn. Diese Plaques bestehen aus einem Eiweiß namens beta-Amyloid und setzen sich zwischen den Nervenzellen ab. Sie stören die Signalübertragung zwischen den Nervenzellen und leiten letztendlich eine für Nervenzellen tödliche Kaskade ein.
Die Amyloid-Kaskade und therapeutische Interventionen
Die Amyloid-Hypothese besagt, dass Amyloid der Auslöser der Alzheimer-Demenz ist. Viele Forscher arbeiten an Medikamenten, die am Amyloid ansetzen, um die Verklumpung in einem frühen Stadium zu verhindern und so möglicherweise die Erkrankung zu verhindern. Ein vielversprechender Ansatz ist die Verwendung von Antikörpern wie Lecanemab, die im Gehirn die Plaques erkennen und so deren Abbau durch Immunzellen einleiten. In einer klinischen Studie konnte Lecanemab den Gedächtnisverlust um 34 Prozent reduzieren und gleichzeitig die Ansammlung von Tau und den Nervenzelltod verringern. Dies untermauert die Amyloid-Hypothese und zeigt, dass eine Anti-Amyloid-Therapie die Kaskade unterbrechen und den Gedächtnisverlust verlangsamen kann.
Früherkennung von Amyloid-Plaques
Voraussetzung für die Wirksamkeit von Anti-Amyloid-Therapien ist, dass Patienten schon zu einem sehr frühen Zeitpunkt behandelt werden. Daher ist es wichtig, Amyloid-Plaques frühzeitig zu erkennen. Neben dem aufwendigen und teuren Amyloid-PET könnten sogenannte Blut-Biomarker eine Lösung sein. Dabei handelt es sich um eine Art Indikator, die sich bei einer Blutprobe ermitteln lassen. Sind also bestimmte Substanzen in einer bestimmten Konzentration im Blut vorhanden, deutet das auf die Verklumpung von Amyloid beta im Gehirn hin.
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Entzündungsprozesse im Gehirn
Alzheimer, Parkinson und andere neurodegenerative Erkrankungen gehen mit Entzündungsprozessen im Gehirn einher. Dabei spielen sogenannte Mikroglia eine wichtige Rolle. Als „Müllschlucker“ schützen diese Zellen normalerweise unser Gehirn vor schädlichen Erregern und Substanzen. Im Fall einer neurodegenerativen Erkrankung sind sie jedoch chronisch aktiv und schütten selbst Stoffe aus, die Entzündungen fördern.
Biomarker für Entzündungsprozesse
Tübinger Forschern ist es gelungen, eine Gruppe von Eiweißen im Hirnwasser zu identifizieren, die Rückschlüsse auf solche Entzündungsvorgänge geben könnten. Als sogenannte Biomarker könnten diese Eiweiße künftig helfen, Krankheitsprozesse besser zu verstehen und die Wirkung potenzieller Medikamente gegen diese Entzündungen zu testen. Die Möglichkeit, die Entzündungsreaktionen im Hirnwasser zu messen, wäre ein großer Fortschritt für die Entwicklung neuer Therapien.
Stresskörperchen als Schutzmechanismus
In Hefezellen bilden sich bei Stressfaktoren wie Nahrungsentzug oder Hitze Proteinklumpen, die sogenannten Stresskörperchen. Diese Klumpen dienen als Zwischenlager für Proteine und stellen für die Zelle Energie bereit. Einmal in ein solches Aggregat eingebunden, wird das Enzym Cdc19 inaktiv, und es ist nicht mehr in der Lage, Brennstoff für die Zelle zu erzeugen. Sobald der Stress vorbei ist, lösen sich die Stresskörperchen auf, und das Enzym kann seine Arbeit im Zuckerstoffwechsel wiederaufnehmen. Die Klumpen schützen die Moleküle vor dem Abbau durch die zelleigene Entsorgungsmaschinerie. Es scheint, dass die funktionelle Aggregation von bestimmten Proteinen ein weitverbreiteter Regulationsmechanismus darstellt.
MLP und Nervenregeneration
Geschädigte Nervenfasern des Zentralen Nervensystems (ZNS) im Gehirn, Sehnerv oder Rückenmark sind normalerweise nicht regenerationsfähig. Grund dafür ist unter anderem, dass Nervenfasern die Proteine, die für ihr Nachwachsen notwendig sind, nicht oder nur unzureichend bilden. Forscher konnten zeigen, dass unter bestimmten Bedingungen in verletzten Nervenzellen des ZNS ein Protein gebildet wird, das bisher nur in Muskelzellen beschrieben wurde, das Muscle-LIM-Protein (MLP). MLP trug in Versuchen zur Regeneration der verletzten Nerven bei.
Die Blut-Hirn-Schranke
Damit die Nervenzellen im Gehirn reibungslos funktionieren und Informationen verarbeiten können, ist das zentrale Nervensystem auf eine streng kontrollierte Umgebung angewiesen. Diese wird durch die Blut-Hirn-Schranke aufrechterhalten: Spezialisierte Hirnendothelzellen sitzen an den Innenwänden der Blutgefäße und kontrollieren den Austausch von Molekülen zwischen Blut- und Nervensystem. Frühere Studien haben gezeigt, dass verschiedene von diesen Zellen abhängige Funktionen, wie die Integrität der Blut-Hirn-Schranke oder die Steuerung der Blutversorgung im Gehirn, im Laufe des Lebens abnehmen.
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Ernährung und Nervensystem
Milch enthält die essentielle Aminosäure Phenylalanin, aus der im menschlichen Körper der Neurotransmitter Dopamin entsteht. Eine besondere Bedeutung kommt der Aminosäure Glutamin und den sogenannten verzweigtkettigen Aminosäuren Leucin, Isoleucin und Valin zu. Serotonin, ein weiterer wichtiger Neurotransmitter, wird aus der Aminosäure Tryptophan gebildet. Eine ausreichende Versorgung mit Proteinen ist wichtig, um dem altersbedingten Abbau von Muskelmasse entgegenzuwirken.
Ausblick
Bei jeder neurodegenerativen Erkrankung sind bestimmte Nervenzelltypen besonders früh und stark betroffen, während andere Nervenzellen in ihrer Nähe länger verschont bleiben. Über die Ursachen dieser Unterschiede verbleiben noch viele Fragen. Zukünftige Untersuchungen werden sich darauf konzentrieren, die molekularen und funktionellen Merkmale der unterschiedlich stark betroffenen Zelltypen in Mausmodellen der Neurodegeneration weiter zu erforschen.