Die systemische Sklerose (SSc), auch Sklerodermie genannt, ist eine komplexe Autoimmunerkrankung, die durch chronische Entzündungen, Gefäßveränderungen und progressive Fibrose gekennzeichnet ist. Die Pathogenese ist vielschichtig und umfasst genetische Faktoren, autoimmunologische Prozesse und Umwelteinflüsse. Eine der frühesten pathologischen Veränderungen bei SSc ist die Vaskulopathie, die durch Schäden an den Endothelzellen der Blutgefäße verursacht wird. Dieser Artikel beleuchtet den Zusammenhang zwischen dem Endothel und der systemischen Sklerose und geht dabei auf verschiedene Aspekte wie das Raynaud-Syndrom, die Pathogenese der SSc und die Rolle des Endothels ein.
Das Raynaud-Syndrom als Vorbote der systemischen Sklerose
Das Raynaud-Syndrom ist eine häufige vasospastische Durchblutungsstörung der Akren (Finger und Zehen). Es wird in eine primäre und eine sekundäre Form unterteilt. Das sekundäre Raynaud-Syndrom tritt häufig im Zusammenhang mit Kollagenosen wie der systemischen Sklerose auf.
Symptome und Diagnose des Raynaud-Syndroms
Das Leitsymptom des Raynaud-Syndroms ist eine typische dreiphasige Verfärbung der Akren, das sogenannte Tricolore-Phänomen. Dabei kommt es zunächst zu einer plötzlichen Abblassung der Haut (Ischämie), gefolgt von einer zyanotischen Blaufärbung (Hypoxämie) und schließlich einer Rötung (Hyperämie) durch die Reperfusion.
Die Diagnose wird anhand der Anamnese, der klinischen Untersuchung sowie labordiagnostischer und bildgebender Verfahren gestellt. Wichtig ist die Unterscheidung zwischen dem primären und sekundären Raynaud-Syndrom, da das sekundäre Raynaud-Syndrom auf eine zugrunde liegende Erkrankung hinweisen kann, die einer spezifischen Behandlung bedarf. Patienten mit sekundärem Morbus Raynaud entwickeln oft hypoxische Gewebeschäden, die sich in Ulzerationen, Fissuren, Narbengrübchen (pitting scars) oder Nekrosen äußern können. Weiter sprechen ein späteres Erkrankungsalter und asymmetrischer Verlauf sowie geschwollene Fingerkuppen (puffy fingers), Schmerzen und Taubheitsgefühle für die sekundäre Erkrankungsform.
Therapie des Raynaud-Syndroms
Die Therapie des sekundären Raynaud-Syndroms erfolgt im Rahmen der Behandlung der Grunderkrankung. Medikamentös werden vor allem Kalziumkanalblocker (Erstlinientherapie) sowie AT1-Rezeptor-Antagonisten, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (PDE-5-Hemmer) und Prostazyklinderivate wie Iloprost eingesetzt. Sowohl bei der primären als auch sekundären Form sind Basismaßnahmen wie Kälteschutz und Stressvermeidung von entscheidender Bedeutung.
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Epidemiologie des Raynaud-Syndroms
Das Raynaud-Syndrom ist eine relativ häufige Erkrankung, wobei Frauen häufiger betroffen sind als Männer. Die Prävalenz schwankt je nach Studie und liegt zwischen 5 und 20 Prozent bei Frauen und 4 und 14 Prozent bei Männern. Das primäre Raynaud-Syndrom tritt bei Frauen neunmal häufiger auf als bei Männern und manifestiert sich meist zwischen dem 15. und dem 30. Lebensjahr. Das sekundäre Raynaud-Syndrom manifestiert sich meist nach dem 40. Lebensjahr.
Pathogenese der systemischen Sklerose: Ein komplexes Zusammenspiel von Faktoren
Die Pathogenese der systemischen Sklerose ist komplex und umfasst eine Kombination von genetischen Faktoren, autoimmunologischen Prozessen und Umwelteinflüssen, die zu chronischen Entzündungen, Gefäßveränderungen und progressiver Fibrose führen.
Genetische Faktoren
Genetische Studien haben mehrere Risikogene identifiziert, die in den HLA-Genen (z. B. HLA-DRB1, DQA1) und in anderen nicht-HLA-Gebieten liegen. Diese Gene sind in die Regulation des Immunsystems, die Signalübertragung von Typ-1-Interferon (IFN-I) und die Aktivierung von T- und B-Zellen involviert. Interessanterweise unterscheiden sich die genetischen Risikofaktoren je nach ethnischer Herkunft und autoantikörperbasierten Subtypen. Eine familiäre Häufung von Autoimmunerkrankungen (z. B. Autoimmunthyreoiditis (chronische Schilddrüsenentzündung), Typ-1-Diabetes (jugendlicher Zuckerkrankheit)) deutet auf eine genetische Empfänglichkeit hin.
Vaskulopathie und Endothelschäden
Eine der frühesten pathologischen Veränderungen bei der systemischen Sklerodermie ist die Vaskulopathie, die durch Schäden an den Endothelzellen der Blutgefäße verursacht wird. Dies führt zu einer verminderten Gefäßintegrität und einer gestörten Angiogenese. Verschiedene Faktoren wie oxidativer Stress und proinflammatorische Zytokine (z. B. Interleukin-6) spielen eine Rolle bei der Dysfunktion der Endothelzellen. Endothelin ist ein Stoff mit starker gefäßverengender Wirkung, der in der Innenauskleidung von Blutgefäßen (Endothel) gebildet wird. Endothelin spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Gefäßschäden: es verursacht Gefäßverengungen und trägt außerdem zur Entstehung von Fibrosen und Entzündungen bei.
Fibrose
Die Fibrose, das Hauptmerkmal der Sklerodermie, ist das Ergebnis einer übermäßigen Aktivierung von Fibroblasten und einer dysregulierten extrazellulären Matrixproduktion. Hierbei spielen TGF-β, IL-4 und IL-13 eine zentrale Rolle. Die Aktivierung von Fibroblasten führt zu einer übermäßigen Kollagenproduktion und dem Umbau der Haut- und Organstruktur. Neueste Studien zeigen, dass epigenetische Veränderungen wie DNA-Methylierung und Veränderungen in miRNA-Profilen eine wichtige Rolle bei der Fibrose spielen.
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Autoimmunität
Die Aktivierung des Immunsystems führt zur Freisetzung von Autoantikörpern und zur Bildung von immunkomplexvermittelten Entzündungen. Eine Dysregulation der T-Zell-Subtypen (z. B. Th1-, Th2-, und Th17-Zellen) sowie der B-Zell-Aktivierung spielt eine entscheidende Rolle.
Umweltfaktoren
Verschiedene Umweltfaktoren, wie organische Lösungsmittel und Kieselsäure, wurden als Risikofaktoren für die Entstehung der Sklerodermie identifiziert. Infektiöse Agenzien wie Epstein-Barr-Virus (EBV) und Parvovirus B19 können durch molekulare Mimikry und Immunaktivierung zur Krankheitsauslösung beitragen. Studien zeigen eine signifikante Assoziation zwischen beruflicher Quarzfeinstaub-Exposition und dem Risiko für systemische Sklerose (Bindegewebserkrankung). Kontakt mit Lösungsmitteln wie Trichlorethylen und Benzin ist mit einem erhöhten Risiko für Sklerodermie assoziiert.
Die Rolle des Endothels bei der systemischen Sklerose
Das Endothel spielt eine zentrale Rolle bei der Pathogenese der systemischen Sklerose. Es ist nicht nur Ziel von Autoantikörpern, sondern auch aktiv an der Entstehung von Gefäßveränderungen, Entzündungen und Fibrose beteiligt.
Endotheliale Dysfunktion
Die endotheliale Dysfunktion ist ein frühes Ereignis bei der systemischen Sklerose. Sie ist gekennzeichnet durch eine verminderte Produktion von vasodilatatorischen Substanzen wie Stickstoffmonoxid (NO) und Prostazyklin sowie eine erhöhte Produktion von vasokonstriktorischen Substanzen wie Endothelin-1. Diese Dysbalance führt zu einer gestörten Vasoregulation, erhöhten Gefäßpermeabilität und Aktivierung von Entzündungszellen.
Anti-endotheliale Antikörper
Im Rahmen der Grunderkrankung zerstören beispielsweise anti-endotheliale Antikörper wie bei der systemischen Sklerose und anderen Kollagenosen die Endothelzellen der Gefäßwand. Infolgedessen sinken (unter anderem) die Prostazyklin-Spiegel und die Endothelin-1-Konzentration steigt. Dies wiederum führt zur erhöhten Thrombozyten-Aktivierung, Fibroblasten-Stimulation und Freisetzung von vasokonstriktorischen Zytokinen - mit einer konsekutiven Bindegewebsfibrose und Gefäßverschlüssen.
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Endothelin-1
Der Einfluss des stark vasokonstriktorisch wirkenden Endothelin-1 gilt beim sekundären Raynaud-Syndrom als gesichert, bei der primären Form gibt es widersprüchliche Ergebnisse. Allerdings zeigen zwei unabhängige Studien, dass die Serumkonzentration des Vasokonstriktors bei Patienten mit primärem Raynaud-Phänomen nach Abkühlung des gesamten Körpers ansteigen - nicht jedoch bei den Kontrollprobanden. Die Endothelin-1-Bindungsstellen in Biopsien von Patienten mit primärem Raynaud-Phänomen waren allerdings im Gegensatz zu Patienten mit systemischer Sklerose nicht vermehrt.
Weitere Faktoren
Überdies wird Angiotensin II und der draus folgenden Signalkaskade eine pathogenetische Bedeutung zugeschrieben, speziell bei Patienten mit systemischer Sklerose. Die These wird durch eine Studie erhärtet, in der der Angiotensin-II-Rezeptorantagonist Losartan bei sekundärem Raynaud-Syndrom die Symptomatik verbesserte.
Differenzialdiagnosen des Raynaud-Syndroms
Nicht jede akrale Ischämie muss ein Raynaud-Syndrom sein. Es gibt weitaus mehr vaskuläre Akrosyndrome. Dazu zählen alle primären oder sekundären vasospastischen und obstruktiven Erkrankungen, die Störungen im kutanen Mikrozirkulationsnetz der Extremitäten bedingen.
Differenzialdiagnostisch abgeklärt werden sollten folgende Erkrankungen/Situationen:
- Primäre Akrozyanose
- Livedo
- Chilblain-Lupus/Perniones
- Erythromelalgie
Therapieansätze bei systemischer Sklerose
Das Verständnis der komplexen Pathogenese der Sklerodermie hat zur Identifizierung neuer therapeutischer Ansätze geführt, die auf spezifische molekulare Ziele wie die Hemmung von TGF-β, Interleukin-6 und IFN-I abzielen. Die Therapie zielt darauf ab, die Symptome zu lindern, die Progression der Erkrankung zu verlangsamen und Komplikationen zu verhindern. Dazu gehören:
- Immunsuppressiva (z. B. Methotrexat, Mycophenolatmofetil)
- Gefäßerweiternde Medikamente (z. B. Kalziumkanalblocker, Prostazyklin-Analoga)
- Antifibrotische Medikamente (z. B. Nintedanib)
- Physiotherapie und Ergotherapie
- Psychologische Unterstützung
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