Die Frage, was den Menschen von seinen nächsten Verwandten, den Menschenaffen, unterscheidet, beschäftigt die Menschheit seit jeher. Unterschiede in der Struktur und Entwicklung des Gehirns zwischen Menschen und Menschenaffen könnten wichtige Hinweise darauf geben, warum der Mensch zu deutlich höheren kognitiven Leistungen fähig ist. In den letzten Jahren haben bahnbrechende Forschungen unser Verständnis der Gehirnzellteilung erweitert und neue Einblicke in die Entwicklung, Funktion und Reparatur des Gehirns ermöglicht. Dieser Artikel beleuchtet einige dieser aufregenden Entdeckungen und ihre potenziellen Auswirkungen.
Unterschiede in der Zellteilungsgeschwindigkeit
Forscher des Max-Planck-Instituts für molekulare Zellbiologie und Genetik in Dresden und des Max-Planck-Instituts für evolutionäre Anthropologie in Leipzig haben einen detaillierten Vergleich von Hirnstammzellen der sich entwickelnden Großhirnrinde von Menschen und Schimpansen durchgeführt. Dieser Bereich des Gehirns ist beim Menschen deutlich größer als bei Menschenaffen. Die Ergebnisse zeigten minimale, aber hochspezifische Unterschiede in der Geschwindigkeit der Zellteilung. Menschliche Hirnstammzellen nehmen sich bei der Vorbereitung zur Verteilung der Chromosomen mehr Zeit als die von Schimpansen oder Orang-Utans.
Um Hirnstammzellen von Menschenaffen zu erhalten, reprogrammierten die Forscher um Wieland Huttner, Svante Pääbo und Barbara Treutlein zunächst weiße Blutkörperchen zu pluripotenten Stammzellen. Diese Stammzellen wurden dann verwendet, um winzige künstliche Mini-Gehirne von Mensch, Schimpanse und Orang-Utan in der Petrischale wachsen zu lassen, sogenannte zerebrale Organoide.
Überraschenderweise stellten die Forscher Unterschiede in der Dauer einer bestimmten Zellteilungsphase fest. Die Phase, in der die Zelle die Chromosomen anordnet und auf ihre Gleichverteilung in die Tochterzellen vorbereitet, dauert beim Menschen etwa die Hälfte länger als bei Schimpansen und Orang-Utans. "Dies könnte einer der Gründe sein, warum Hirnstammzellen von Menschen ein höheres Potenzial zur Vermehrung haben als die von Schimpansen", sagt Felipe Mora-Bermúdez vom Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik.
Darüber hinaus stellten die Forscher fest, dass menschliche zerebrale Organoide einen höheren Anteil an Hirnstammzellen aufwiesen, die sich vor der Produktion von Nervenzellen zunächst vermehrten, als dies in den zerebralen Organoiden von Schimpansen der Fall war. Dies deutet darauf hin, dass der Mensch letztendlich ein größeres Potenzial hat, die Produktion von Gehirngewebe zu erhöhen.
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"Die Unterschiede, die wir gefunden haben, waren eher klein. Wir vermuten deshalb, dass auch auf der molekularen Ebene minimalste Unterschiede dazu geführt haben, dass sich das menschliche Gehirn so entwickelt hat, wie es sich nun darstellt", erklärt der Leiter der Studie, Wieland Huttner.
Serotonin und Nervenzellneubildung
Eine weitere interessante Entdeckung betrifft die Rolle von Serotonin bei der Nervenzellneubildung. Forscher des Max-Delbrück-Centrums (MDC) Berlin-Buch haben herausgefunden, dass der Botenstoff Serotonin für die vermehrte Bildung neuer Nervenzellen im Gehirn von Mäusen, die im Laufrad rennen, unerlässlich ist.
Mäuse, die aufgrund einer Veränderung im Erbgut kein Serotonin im Gehirn bilden, haben zwar die gleiche Anzahl neugebildeter Nervenzellen wie Mäuse mit Serotonin, jedoch wird bei ihnen die Nervenzellneubildung durch das Rennen im Laufrad nicht erhöht. Bei Mäusen, die im Laufrad rennen, erhöht sich die Anzahl von Zellen im Hippocampus, die sich dann zu Nervenzellen entwickeln, vorausgesetzt, sie verfügen über den Botenstoff Serotonin.
Es war bereits bekannt, dass Bewegung die Nervenzellneubildung in einer bestimmten Hirnregion, dem Hippocampus, fördert. Die Forscher konnten nun zeigen, dass Mäuse, die Serotonin bilden, bei Bewegung vermutlich mehr von diesem Botenstoff ausschütten, was die vermehrte Entstehung neuer Vorläufer von Nervenzellen fördert.
Überraschenderweise war die Nervenzellneubildung bei Mäusen, die aufgrund einer Genveränderung kein Serotonin im Gehirn bilden können, normal. Offenbar verfügen diese Tiere jedoch über einen Mechanismus, mit dessen Hilfe sie dieses Manko kompensieren können. Die Vorläuferzellen, eine Zwischenstufe in der Entwicklung von einer Stamm- zur Nervenzelle, teilen sich häufiger, möglicherweise, um den Vorrat an diesen Zellen aufrechtzuerhalten. Ein Zuwachs an Nervenzellen in Folge von Bewegung ließ sich aber auch bei den sportlichen Mäusen dieser Gruppe nicht feststellen.
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Ein Mangel an Serotonin, im Volksmund auch als „Glückshormon“ bezeichnet, kann unter anderem die Ursache für Depressionen sein. Die Wissenschaft vermutet, dass schwere Depressionen unter Umständen auch auf die fehlende Neubildung von Nervenzellen im ausgewachsenen Gehirn zurückzuführen sind. „Unsere Erkenntnisse können möglicherweise dabei helfen, neue Ansätze zur Vorbeugung und Therapie von Depressionen zu entwickeln und auch altersbedingte Probleme beim Lernen und Erinnern zu behandeln“, hoffen die Forscher.
Neurogenese im Erwachsenenalter
Lange Zeit gingen Wissenschaftler davon aus, dass sich Nervenzellen - im Gegensatz zu den meisten anderen Geweben - nach der Geburt nicht mehr teilen und vermehren können. Inzwischen konnte das Gegenteil zweifelsfrei nachgewiesen werden, wenngleich auf diese Weise auch keine großen Mengen an neuen Zellen entstehen können. Welche Bedeutung aber diesem ominösen Nachwuchs in der Praxis zukommt, darüber rätseln Neuroforscher bislang noch.
Ein lange gehütetes Dogma der Medizin lautete, dass einmal verlorene Nervenzellen nicht, wie bei anderen Geweben gang und gäbe, durch Teilung ersetzt werden können. Dann aber wiesen Forscher nach, dass sehr wohl auch im Nervengewebe Zellen aus Stammzellen nachwachsen und sich in die Umgebung einfügen. Besonders in zwei Bezirken des Gehirns entsteht so ein steter Strom an Nachwuchs: im Riechhirn sowie im so genannten Hippocampus.
"Gemessen an der Gesamtzahl an Nervenzellen ist die Menge an neuen Zellen eher gering, aber bezogen auf diese Regionen sind die Zuwächse durchaus interessant. Die Frage lautet daher, ob auch wenige neue Zellen einen funktionellen Unterschied bedeuten", resümiert Gerd Kempermann, der diesem Problem in seinem Labor am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in Berlin Buch nachgeht.
Mit Spannung verfolgt die Fachwelt diese Entwicklung, wobei vor allem die Region des Hippocampus im Fokus der Wissenschaftler steht, denn die tief im Schläfenlappen gelegene Hirnstruktur stellt quasi die Eintrittspforte in das Gedächtnis dar. Im Hippocampus werden Wahrnehmungen so aufgearbeitet, dass sie auf lange Zeit abgespeichert werden können. Aus diesem Grund vermuteten Neuroforscher schnell, dass hier nachwachsenden Zellen bei der Speicherung eine wichtige Rolle spielen könnten.
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Doch Kempermann winkt ab: "Das kann nicht sein, denn eine Nervenzelle wächst erst über mehrere Wochen heran. Wenn ein Reiz das auslösen würde, um so abgespeichert zu werden, würden vier Wochen vergehen, bis so eine Erinnerung geschaffen würde. Das kann einfach nicht sein."
Dennoch sind die neuen Nervenzellen durchaus an Lernen und Gedächtnis beteiligt. So wurde bei Mäusen die Neubildung von Nervenzellen mit Krebsmedikamenten verhindert. Anschließend waren die Tiere kaum noch in der Lage, sich einen bestimmten Ort in ihrer Umgebung zu merken.
Jetzt untersuchen Gerd Kempermann und sein Team, unter welchen Bedingungen besonders viele oder nur sehr wenige Neurone im Gehirn neu entstehen. Erstes verblüffendes Ergebnis dabei: schon ein wenig körperliche Aktivität sorgt für regen Nachwuchs an neuen Nerven. Weiter steigern lässt sich dies, wenn die Mäuse in einer besonders interessanten Umgebung mit Verstecken und vielen Artgenossen leben.
Unter beanspruchenden Umweltbedingungen ist der Hippocampus offenbar stark gefordert, um die Eindrücke zu verarbeiten. "Diese Hirnregion stellt möglicherweise quasi ein aktives Filter dar, das verhindert, dass neue Informationen an nachgeschaltete Stellen kollidieren und sich gegenseitig überschreiben", so der Berliner Forscher. Um Daten in ihrer chronologischen Reihenfolge auseinanderhalten zu können, mache es Sinn, hier und da eine neue Schaltstelle einzuknüpfen, um das bestehende Netzwerk langfristig an neue Anforderungen anzupassen.
Auch im Erwachsenenalter werden im menschlichen Gehirn neue Nervenzellen gebildet - wie wird dieser Mechanismus reguliert? Nervenzellen, sogenannte Neurone, können sich auch im Gehirn erwachsener Menschen neu bilden. Diese wichtige Erkenntnis ist allerdings noch relativ jung: Erst seit Anfang dieses Jahrtausends ist wissenschaftlich belegt, dass auch noch nach der frühen Kindheit aus den das Nervengewebe stützenden Zellen, den Gliazellen, neue Neurone entstehen können.
Professorin Magdalena Götz hat zu dieser Erkenntnis beigetragen: Sie konnte nachweisen, dass es im Gehirn bestimmte Bereiche gibt, in denen diese sogenannten adulten Stammzellen entstehen. Danach wandern deren Nachkommen in andere Bereiche, wo sie zu vollwertigen Neuronen heranreifen und in das neuronale Netz integriert werden können.
Im erwachsenen Gehirn von Säugetieren kommen Nervenstammzellen nur in bestimmten Bereichen vor, den sogenannten Stammzellnischen. Um das herauszufinden haben Götz und ihr Team erstmals das Proteom dieser Nischen untersucht - also die gesamte Menge der dort vorhandenen Proteine. Dafür haben sie zwei Regionen genauer untersucht: Zum einen die größte Stammzellnische des Gehirns in der sogenannten subventrikulären Zone und zum anderen den Riechkolben im vorderen Teil des Gehirns.
Ein Merkmal der Stammzellnischen ist, dass diese Regionen besonders starr und wenig flexibel sind. Unter anderem liegt das daran, dass die extrazelluläre Matrix, also die Zellbestandteile, die außen an der Zelle haften, ein starkes Netzwerk ausbildet. Götz und ihr Team werden deshalb in einem nächsten Schritt die analysierten Proteome mit denen verletzter Hirnregionen vergleichen.
Gehirnasymmetrie und Spezialisierung der Hemisphären
Das Gehirn ist in zwei Hälften unterteilt, die miteinander kommunizieren. Die Kommunikation zwischen den beiden Hemisphären erfolgt über eine kleine Brücke, das Corpus callosum. Hier ist die Zahl der Nervenfasern erheblich niedriger als die Zahl der Fasern, die jeweils innerhalb einer Hirnhälfte verlaufen.
Die beiden Hälften des Gehirns sind gezwungen, sich zu spezialisieren, also quasi autark Entscheidungen zu treffen. Die linke Hemisphäre konzentriert sich auf Details, während die rechte Hemisphäre Zusammenhänge erfasst. Es gibt die These, dass die Hirnhälften eher um die Vorherrschaft über unser Handeln konkurrieren, als dass sie kooperieren. Die Fasern, die die beiden Hirnhälften verbinden, haben letztlich einen hemmenden Effekt.
Entwicklung des Gehirns im Embryo
Aus einer einzigen befruchteten Eizelle wächst eine der komplexesten Strukturen überhaupt - das menschliche Gehirn. Im Embryo wird alles ständig ungleicher. Bevor das Nervensystem sich zu entwickeln beginnt, treffen seine Vorfahren schon etliche Schicksalsentscheidungen und begeben sich in komplexen Falt- und Signalprozessen auf unterschiedliche Pfade.
Nervenzellen entstehen aus dem Ektoderm, der äußersten Zellschicht des Embryos. Sie faltet sich während der Neurulation zum Neuralrohr, dem Vorläufer von Gehirn und Rückenmark. Die meisten Neuronen haben einen ganz besonderen Stammzelltyp als Vorfahr: radiale Gliazellen. Diese Zellen können nicht nur Nervenzellen und weitere neuronale Vorläufer gebären, sondern auch andere Gliazellen. An ihren langen Fortsätzen hangeln junge Neuronen sich außerdem in äußere Hirnschichten vor.
Zu welchem Typ Nervenzelle ein neues Neuron sich entwickelt, steht schon bald nach seiner letzten Teilung fest. Bereits im Neuralrohr verteilen sich Signalstoffe in unterschiedlichen Konzentrationen entlang der Achsen und bestimmen so das Schicksal der Zellen.
Die meisten Neuronen wandern über weite Strecken von ihrem Geburtsort im Innern des Gehirns zu ihren Bestimmungsorten. Einmal angekommen schicken sie dann ihr wachsendes Axon auf Reisen. Unterstützt werden junge Neuronen auf ihrem Weg von den Wachstumskegeln an den Spitzen ihrer Fortsätze. Sie sind Sinnes- und Fortbewegungsorgan zugleich und verwandeln sich später in die synaptischen Enden der Dendriten und des Axons.
Die Gleichförmigkeit des Eis verliert sich schon im Laufe der ersten Zellteilungen. Anfangs kaum messbare Unterschiede in der Verteilung von Botenstoffen verstärken sich nach und nach, begünstigt durch äußere Reize. Bald begeben sich die Zellen des Embryos auf verschiedene Pfade.
Die Zellen des eigentlichen Embryos organisieren sich anfangs in zwei Schichten - bis dann einige Zellen aus der äußeren Schicht in die Mitte wandern. Mit diesem ersten großen Faltprozess, Gastrulation genannt, entstehen die drei Keimblätter, das Ektoderm, Mesoderm und Endoderm. Gemeinsam bilden sie das Ausgangsmaterial für die gesamte spätere Organentwicklung.
Das Nervensystem entsteht aus Zellen des Ektoderms. Und auch dieser Vorgang, die so genannte Neurulation, beginnt mit Faltkunst: In der anfangs noch gleichmäßigen Schicht säulenförmiger Zellen entsteht in der Mitte eine Rille, die sich bald zu einem Graben mit erhobenen Rändern vertieft. Die Ränder bewegen sich aufeinander zu, bis sie sich in der Mitte treffen und verschmelzen - das Neuralrohr ist entstanden, der Vorläufer von Gehirn und Rückenmark. In seinem vorderen Bereich bilden sich bald drei Ausstülpungen, die Hirnbläschen. Sie werden später zum Vorder-, Mittel- und Hinterhirn.
Im werdenden Gehirn läuft diese Musterbildung ebenfalls ab. Sie gestaltet sich allerdings aufgrund der Abknickungen, Ausstülpungen und Einbuchtungen in den verschiedenen Gehirnregionen komplizierter und variabler.
Die Geburt und Reifung junger Nervenzellen folgen ungeachtet solcher regionalen Unterschiede überall einer ähnlichen Dramaturgie in drei Akten: Zuerst kommt die Zellvermehrung. Wenn das Neuralrohr ab der dritten Entwicklungswoche entsteht, ist der Embryo erst wenige Millimeter groß. In den folgenden Wochen läuft die Produktion von Nervenvorläuferzellen daher heiß. Aktuellen Schätzungen zufolge entstehen zur Hochzeit der Neurogenese im Neuroektoderm ungefähr 4,6 Millionen Zellen pro Stunde.
Radiale Gliazellen teilen sich an der Innenwand des Neuralrohrs. Eine der Töchter bleibt radiale Gliazelle. Die andere entwickelt sich entweder direkt zu einem Neuron oder zu einem anderen Vorläuferzelltyp, aus dem erst später Neurone entstehen. Radiale Gliazellen können sich aber auch direkt symmetrisch in zwei Neurone oder Vorläuferzellen teilen - oder sie reifen zu anderen Gliazelltypen weiter. Welchen Pfad Vorläuferzellen einschlagen, hängt von der Region im Nervensystem und dem Entwicklungsstadium ab, sowie von den damit jeweils verbundenen Signalcocktails.
Einmal geborene Neurone teilen sich nicht mehr. Sie haben aber häufig noch einen weiten Weg vor sich, bis sie ihren Bestimmungsort erreichen und ihre ausgewachsene Gestalt und Funktion annehmen. Aus ihrer Geburtsstätte tief im Zentrum des Gehirns, nahe den Ventrikeln - dort wo einst die Innenwand des Neuralrohrs lag - wandern die neuen Neuronen hinaus in die weite Welt des wachsenden Gehirns. Dabei hangeln sie sich häufig entlang der langen Fortsätze ihrer benachbarten radialen Gliazellen.
Rein optisch haben frische Neuronen zunächst nur wenig mit ihren reifen Geschwistern gemein. Anstelle eines Axons haben sie mehrere kürzere Fortsätze, Neurite genannt, von denen sich einer schließlich zum Axon entwickelt, während andere zu Dendriten reifen oder wieder eingezogen werden.
Hat der Zellkörper sein Ziel erreicht, beginnt der dritte Akt, in dem die Zelle in ihre endgültige Gestalt hineinwächst und sich vernetzt: Das Axon und die Dendriten bilden sich und gehen auf Partnersuche. Anfangs besitzen alle Neuriten einer neuen Nervenzelle an ihrer Spitze einen so genannten Wachstumskegel. Er funktioniert wie Sinnes- und Fortbewegungsorgan zugleich. Am Ende ihrer Suchbewegungen vernetzen sich die Spitzen von Axon und Dendriten über Synapsen mit anderen Nervenzellen.
Das Schicksal der Zelle ist nun --zumindest im Groben - besiegelt und der große Entwicklungstanz ist vorbei. Das Drama jedoch geht ein Leben lang weiter. Noch lange nach der Geburt entwickelt sich das Gehirn fort. Synapsen werden zuerst massenhaft neu gebildet und später dann, vor allem in der Pubertät, gezielt wieder abgebaut, um neuronalen Netzen den Feinschliff zu geben. Myelinzellen ummanteln Neurone, um die Signalübertragung effizienter zu machen. Und sogar neue Nervenzellen entstehen, wandern und reifen gelegentlich noch im erwachsenen Gehirn: in der Nase, wo lebenslang Riechzellen nachwachsen, und im Hippocampus, wo neue Erinnerungen verarbeitet werden.
Mikrozephalie: Ursachen und Mechanismen
Wissenschaftler aus Göttingen und Hannover haben Prozesse identifiziert, die zu Mikrozephalie führen. Ihre Forschung könnte die Grundlage für neue Diagnostiken und Therapien legen. Sie fanden Mutationen in sogenannten Aktin-Genen, die die Art und Weise, wie sich frühe Vorläuferzellen im Gehirn teilen, verändern. Dadurch sinkt die Zahl dieser Zellen, was dazu führt, dass das Gehirn weniger wächst und kleiner bleibt.
Um die Wirkung dieser Mutationen zu untersuchen, erzeugten die Forschenden aus Hautzellen von Baraitser-Winter-Syndrom-Patienten pluripotente Stammzellen. Daraus bildeten sie die dreidimensionalen Hirn-Organoide, die wichtige Schritte der frühen menschlichen Gehirnentwicklung nachstellen. Nach dreißig Tagen Wachstumszeit waren die Patienten-Organoide rund ein Viertel kleiner als die Kontroll-Organoide von gesunden Spendern. Auch die inneren Strukturen, in denen sich die Vorläuferzellen befinden und frühe Nervenzellen bilden, waren deutlich kleiner.
Die Forscher analysierten die Teilung der apikalen Vorläuferzellen. Normalerweise teilen sich diese Zellen überwiegend senkrecht zur Oberfläche der Ventrikelzone. In den Patienten-Organoiden war genau dieser Prozess gestört: Der Anteil der senkrechten Teilungen war massiv verringert. Stattdessen teilte sich die Mehrheit der Zellen waagerecht oder in schrägen Winkeln.
„Unsere Analysen zeigen sehr klar, dass eine veränderte Teilungsausrichtung der Vorläuferzellen der entscheidende Auslöser für die verringerte Gehirngröße ist“, sagt Michael Heide, Gruppenleiter am Göttinger DPZ. „Eine einzelne Veränderung im Zellskelett reicht aus, um den Ablauf der frühen Gehirnentwicklung entscheidend zu verändern.“
Neuartiger Mechanismus der Zellteilung
Ein Forscherteam der Technischen Universität Dresden hat einen neuartigen Mechanismus der Zellteilung entdeckt, der die bisherige Lehrbuchmeinung infrage stellt. Dieser Mechanismus, der als ‘mechanische Ratsche’ bezeichnet wird, ermöglicht die Teilung großer embryonaler Zellen ohne einen vollständig geschlossenen kontraktilen Ring.
Traditionell wird angenommen, dass sich Zellen durch die Bildung eines kontraktilen Rings aus Aktin am Zelläquator teilen. Dieser Ring zieht sich zusammen und schnürt den Zellinhalt ab, sodass zwei neue Zellen entstehen. Bei großen embryonalen Zellen, wie sie bei Haien, Schnabeltieren oder Vögeln vorkommen, kann sich dieser Ring jedoch aufgrund der Zellgröße und des Dotters nicht vollständig schließen.
In ihren Experimenten mit Zebrabärbling-Embryonen beobachteten die Forscher, dass das Aktinband trotz lokaler Durchtrennung weiter einschnürte. Dies deutet darauf hin, dass die Verankerungspunkte entlang des Bandes verteilt sind und nicht nur an dessen Enden liegen. Mikrotubuli spielen hierbei eine entscheidende Rolle, indem sie das Band stabilisieren und mechanische Unterstützung bieten.
Ein weiteres wichtiges Element dieses Mechanismus ist die zeitliche Kontrolle der Materialeigenschaften des Zytoplasmas. Während der Interphase wird das Zytoplasma steifer und stabilisiert das Aktinband, während es in der M-Phase flüssiger wird, was das Einschnüren des Bandes ermöglicht. Diese Entdeckung könnte ein neues Paradigma für das Verständnis der Zellteilung in großen embryonalen Zellen darstellen und auf viele Arten mit dotterreichen Embryonen übertragbar sein.
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