Experten schätzen, dass in Österreich bereits bis zu 300.000 Menschen von Herzinsuffizienz betroffen sind. Angesichts dieser hohen Zahl und der stetigen Weiterentwicklung von Behandlungsmethoden ist es wichtig, sich mit neuen Therapieansätzen auseinanderzusetzen. Ein solcher Ansatz ist der Einsatz von Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren (ARNI), speziell Sacubitril/Valsartan (Entresto®). Dieser Artikel beleuchtet die Studienlage, Anwendungshinweise und Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit diesem Medikament.
Einführung von ARNI in die Herzinsuffizienztherapie
Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren (ARNI) werden seit einiger Zeit bei der Behandlung von Herzinsuffizienz eingesetzt. Seit Januar 2016 ist der Wirkstoff mit dem Handelsnamen Entresto® in Deutschland verfügbar. Ein wichtiger Vertreter dieser Medikamentenklasse ist LCZ696, eine Kombination aus Valsartan und Sacubitril.
Die PARADIGM-HF Studie: Ein Paradigmenwechsel?
Die PARADIGM-HF-Studie, eine viel beachtete Untersuchung mit etwa 8.500 Herzinsuffizienzpatienten, verglich die Wirkung von LCZ696 mit der des ACE-Hemmers Enalapril. Die Ergebnisse zeigten, dass der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität und Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz in der LCZ696-Gruppe signifikant seltener auftrat (21,8 %) als in der Enalapril-Gruppe (26,5 %). Auch die Gesamtmortalität war in der LCZ696-Gruppe reduziert. Konkret kam es zu einer Reduktion der Krankenhausaufnahmen um 20 Prozent, und auch die Sterblichkeit sank um 20 Prozent.
Diese Ergebnisse führten zu der Annahme, dass Sacubitril/Valsartan einen entscheidenden Fortschritt gegenüber der bisherigen Therapie darstellen könnte. Die Studie wird unter anderem deswegen als Paradigmenwechsel gehandelt, weil man sah, dass Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion günstig reagierten. Eine Verschlechterung der Nierenfunktion über die Zeit war weniger ausgeprägt als mit Sacubitril/Valsartan. Das war auffällig.
Vorteile und Nutzen für Patienten
Die schlagenden Argumente für Sacubitril/Valsartan gegenüber Enalapril zeigten sich in der Studie PARADIGM-HF anhand mehrerer klinisch bedeutsamer Parameter. Ein großer Vorteil ist die Reduktion der Krankenhausaufnahmen, was volkswirtschaftlich bedeutsam ist, da die Behandlung der Herzinsuffizienz im Krankenhaus teuer ist. Für den Patienten von großer Bedeutung ist auch die Steigerung der Lebensqualität.
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Einschränkungen und Anwendungsbedingungen
Trotz der positiven Ergebnisse ist es wichtig zu beachten, dass die PARADIGM-HF-Studie auch Einschränkungen aufweist. Das Patientenkollektiv war sehr selektiert und bestand hauptsächlich aus jüngeren Männern mit relativ gering ausgeprägter klinischer Symptomatik. Ob die günstigen Ergebnisse auch auf Frauen, ältere Patienten und Patienten mit Begleiterkrankungen übertragbar sind, ist derzeit nicht sicher.
Im klinischen Alltag kann man noch nicht nachvollziehen, was man in der Studie gesehen hat. Sacubitril/Valsartan kommt erst als Drittlinientherapie in Betracht, und daher orientiert sich die Dosierung an der Erstlinientherapie (ACE-Hemmer plus Betablocker). Wenn diese hoch angesetzt war, dann kann man auch mit der Dosis höher einsteigen. Bei niedrigem Blutdruck muss man niedriger beginnen.
Die oben genannten Kriterien müssen nachgewiesen werden, da Sacubitril/Valsartan um einiges teurer ist. Die Sozialversicherung versucht regulativ einzuwirken, damit es nicht unkontrolliert eingesetzt wird.
Wirkmechanismus von Sacubitril/Valsartan
LCZ696 ist ein kombinierter Angiotensin-Rezeptor-/Neprilysin-Inhibitor, kurz ARNI. Bei genauerer Betrachtung besteht der Wirkstoff aus zwei Molekülen: dem altbekannten Angiotensinrezeptorantagonisten Valsartan und Sacubitril.
Valsartan blockiert den Angiotensin-II-Rezeptor Typ 1 (AT1-Rezeptor) und wirkt somit blutdrucksenkend und gefäßschützend. Sacubitril hingegen ist ein Prodrug, das enzymatisch in den eigentlichen Wirkstoff LBQ657 umgewandelt wird. Dieser hemmt das Enzym Neprilysin, welches für den Abbau verschiedener vasoaktiver Peptide verantwortlich ist, darunter natriuretische Peptide und Bradykinin. Durch die Hemmung von Neprilysin erhöht sich die Konzentration dieser Peptide, was zu einer Vasodilatation, Natriurese und Diurese führt.
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Sicherheitsbedenken: Alzheimer-Demenz und Makuladegeneration
Ein wichtiger Aspekt bei der Bewertung von Sacubitril/Valsartan sind die potenziellen Sicherheitsbedenken, insbesondere im Hinblick auf Alzheimer-Demenz und altersbedingte Makuladegeneration (AMD).
Die Befürchtungen, dass Entresto® eine mögliche Alzheimer-Erkrankung hervorrufen kann, ist bereits seit Jahren ein Thema. Man vermutet, dass Entresto® den Abbau jener Proteine im Gehirn, die Alzheimer verursachen, verhindert. Die Bedenken basieren auf der Tatsache, dass Neprilysin nicht nur vasoaktive Peptide abbaut, sondern auch am Abbau von β-Amyloid beteiligt ist. Dieses Protein steht im Verdacht, sich in Form von Plaques im Gehirn abzulagern und zur Entstehung der Alzheimer-Demenz beizutragen. Auch an der Entstehung der trockenen AMD kann β-Amyloid beteiligt sein.
Aktuelle Studienlage und Entkräftung von Bedenken
Trotz dieser theoretischen Bedenken haben aktuelle Studien keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für kognitive Beeinträchtigungen oder Demenzentwicklung durch Sacubitril/Valsartan gefunden.
Die PERSPECTIVE-Studie, die auf dem ESC-Kongress 2022 vorgestellt wurde, untersuchte die kognitive Funktion von Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener oder leicht reduzierter Ejektionsfraktion (HFmrEF und HFpEF) über einen Zeitraum von drei Jahren. Die Ergebnisse zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen der Behandlung mit Sacubitril/Valsartan und Valsartan hinsichtlich der kognitiven Funktion oder der Amyloid-Ablagerung im Gehirn. Im Gegenteil: Die ß-Amyloid-Deposition im Gehirn war in der Sacubitril/Valsartan-Gruppe sogar tendenziell geringer als in der Valsartan-Gruppe.
Diese Ergebnisse sind beruhigend und deuten darauf hin, dass Sacubitril/Valsartan sicher in Bezug auf die kognitive Funktion ist. Studienleiter Prof. John McMurray betonte, dass diese Studie jegliche Bedenken bezüglich der Sicherheit einer Neprilysin-Inhibition im Hinblick auf die Kognition beseitigen sollte.
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Forderungen nach weiteren Untersuchungen
Obwohl die aktuellen Studienergebnisse beruhigend sind, fordern einige Experten weiterhin eine verbesserte Post-Marketing-Surveillance, um mögliche Langzeitwirkungen von Sacubitril/Valsartan auf die kognitive Funktion und die Entwicklung von AMD zu überwachen.
Nebenwirkungen und Kontraindikationen
Wie alle Medikamente kann auch Sacubitril/Valsartan Nebenwirkungen verursachen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören niedriger Blutdruck, Schwindel und Husten. Ein niedriger Blutdruck ist relevant, dabei können die Patienten müde und schwindelig werden. Fallweise tritt ein Hustenreiz auf, jedoch weniger häufig als beispielsweise bei ACE-Hemmern.
Kontraindikationen für die Einnahme von Sacubitril/Valsartan sind unter anderem eine Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, eine schwer eingeschränkte Nierenfunktion und die gleichzeitige Einnahme von ACE-Hemmern.
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