Einleitung
Entresto, ein Medikament von Novartis, das eine Kombination aus Valsartan und Sacubitril enthält, wurde im November 2015 von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) für die Behandlung von Erwachsenen mit symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) zugelassen. Seit seiner Einführung hat Entresto vielversprechende Ergebnisse bei der Reduzierung der kardiovaskulären Mortalität und der Hospitalisierungsraten gezeigt. Es wurden jedoch auch Sicherheitsbedenken hinsichtlich des potenziellen Risikos für die Entwicklung von Alzheimer und trockener altersbedingter Makuladegeneration (AMD) geäußert.
Der duale Wirkmechanismus von Entresto
Entresto kombiniert zwei Wirkstoffe mit unterschiedlichen Wirkmechanismen:
- Valsartan: Ein Angiotensin-Rezeptorblocker, der in das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) eingreift. Valsartan blockiert AT1-Rezeptoren, was zu einer Abnahme der Kontraktilität der glatten Muskelzellen, einer Verringerung des peripheren Gefäßwiderstands und einer Senkung des Blutdrucks führt. Gleichzeitig begrenzt Valsartan die Aldosteronfreisetzung aus der Nebennierenrinde.
- Sacubitril: Ein Inhibitor der neutralen Endopeptidase Neprilysin. Neprilysin baut natriuretische Peptide ab, die bei Herzinsuffizienz freigesetzt werden, um die Natriumausscheidung über die Niere zu erhöhen, das Blutvolumen zu senken und die Herzbelastung zu reduzieren. Sacubitril soll Neprilysin blockieren und die Wirksamkeit der natriuretischen Peptide erhöhen.
Theoretische Sicherheitsbedenken hinsichtlich Alzheimer und AMD
Die Bedenken hinsichtlich des Risikos von Alzheimer und AMD beruhen auf der Rolle von Neprilysin beim Abbau von Beta-Amyloid im Gehirn und in der Retina. Beta-Amyloid ist ein Protein, das sich im Gehirn von Alzheimer-Patienten und in der Retina von AMD-Patienten ansammelt. In Tiermodellstudien wurde festgestellt, dass die Inhibition von Neprilysin die Anreicherung von Beta-Amyloid-Plaques im Gehirn erhöht und das Fortschreiten von Alzheimer beschleunigen kann. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass eine Hyperexpression von Neprilysin das Fortschreiten von Alzheimer verlangsamt. In ähnlicher Weise wurde festgestellt, dass Mäuse mit einem Defizit an Neprilysin-Spiegeln Ablagerungen in der Retina entwickeln, die mit denen von Patienten mit AMD vergleichbar sind.
Frühe Warnungen und die Notwendigkeit von Langzeitbeobachtungsstudien
Bereits im Dezember 2015 wurden erste Sicherheitsbedenken geäußert, die sich auf die theoretische Grundlage stützten, dass die Hemmung von Neprilysin den Abbau von Beta-Amyloiden stören könnte. Ein Artikel im Amerikanischen Ärzteblatt JAMA von Professor Dr. Arthur Feldmann und seinem Team von der Temple University in Philadelphia, Pennsylvania, lenkte die Aufmerksamkeit auf diese potenziellen Risiken. Die US-amerikanische Aufsichtsbehörde FDA verpflichtete daraufhin Novartis zu einer Langzeitbeobachtungsstudie, um diese Risiken in einer randomisierten Doppelblindstudie zu analysieren.
Feldmann und Kollegen argumentierten, dass die bisherigen Studien zu kurz waren, um mögliche Beta-Amyloid-Anreicherungen festzustellen. Sie wiesen darauf hin, dass die Ergebnisse der Novartis-Langzeitbeobachtungsstudie erst im Jahr 2022 zu erwarten seien.
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Die PERSPECTIVE-Studie: Beruhigende Ergebnisse zur kognitiven Funktion
Die PERSPECTIVE-Studie, deren Ergebnisse auf dem ESC-Kongress 2022 in Barcelona vorgestellt wurden, lieferte beruhigende Ergebnisse hinsichtlich der kognitiven Funktion bei Patienten, die mit Sacubitril/Valsartan behandelt wurden. In dieser Studie wurden Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz und linksventrikulärer Auswurffraktion über 40% (HFmrEF und HFpEF) per Zufallszuteilung einer Therapie mit Valsartan oder mit Sacubitril/Valsartan zugeordnet.
Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Kognition im Verlauf von drei Jahren, die mithilfe eines umfangreichen neurokognitiven Testsystems erfasst wurde. Mithilfe von MRT- und PET-Bildgebung wurden die Studienteilnehmer zudem initial sowie nach 18 und 36 Monaten systematisch auf zerebrale Amyloid-Ablagerungen untersucht.
Die Ergebnisse zeigten, dass es im Vergleich zu Valsartan für Sacubitril/Valsartan im Verlauf von drei Jahren keine Auffälligkeiten gab, die Anlass zur Sorge wegen der Sicherheit geben könnten. Die Verlaufskurven für den Kognitions-Score waren in der Valsartan- und Sacubitril/Valsartan-Gruppe praktisch deckungsgleich. Auch aus der Amyloid-Bildgebung ergaben sich keine Verdachtsmomente zu Ungunsten von Sacubitril/Valsartan - im Gegenteil: Die Beta-Amyloid-Deposition im Gehirn war in der Sacubitril/Valsartan-Gruppe sogar tendenziell geringer als in der Valsartan-Gruppe.
Eingeschränkte Übertragbarkeit auf HFrEF-Patienten?
Eine nach der Präsentation der Studie diskutierte Frage war, ob die Ergebnisse der PERSPECTIVE-Studie auch auf Patienten mit Herzinsuffizienz des HFrEF-Typs übertragbar seien. Fakt ist, dass diese Patienten aus ethischen Gründen - die mortalitätssenkende Wirkung von Sacubitril/Valsartan bei HFrEF verbot eine alleinige Behandlung mit Valsartan in der Vergleichsgruppe - an der Studie nicht teilnehmen konnten.
Weitere Bedenken und Kontroversen
Trotz der beruhigenden Ergebnisse der PERSPECTIVE-Studie bleiben einige Bedenken und Kontroversen bestehen:
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- Selektiertes Patientenkollektiv in der PARADIGM-HF-Studie: Die PARADIGM-HF-Studie, die zur Zulassung von Entresto führte, schloss ein sehr selektiertes und relativ junges Patientenkollektiv ein. Es ist daher unklar, inwieweit die Ergebnisse auf ältere Patienten und Patienten mit Komorbiditäten übertragbar sind.
- Regionale Unterschiede in der PARADIGM-HF-Studie: Subgruppenanalysen der PARADIGM-HF-Studie zeigten, dass die Studienpatienten in Nord- und Lateinamerika sowie im zentralen und östlichen Europa profitierten, nicht aber die Patienten im asiatisch/pazifischen Raum und die Patienten in Westeuropa, zu dem Deutschland gerechnet wurde. Diese Unterschiede wurden in der Publikation nicht befriedigend diskutiert.
- Marketingstrategien von Novartis: Kritiker haben die Marketingstrategien von Novartis kritisiert, die darauf abzielen, Entresto schnell am Markt zu etablieren. Es wurde argumentiert, dass diese Strategien einen enormen Druck auf die solidarisch finanzierte Krankenversicherung und die Ärzte ausüben.
Fazit
Entresto ist ein Medikament, das vielversprechende Ergebnisse bei der Behandlung von Herzinsuffizienz gezeigt hat. Die PERSPECTIVE-Studie hat beruhigende Ergebnisse hinsichtlich der kognitiven Funktion bei Patienten, die mit Sacubitril/Valsartan behandelt wurden, geliefert. Dennoch bleiben einige Bedenken und Kontroversen bestehen, insbesondere hinsichtlich der Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf verschiedene Patientengruppen und der Marketingstrategien von Novartis.
Es ist wichtig, dass Ärzte und Patienten die potenziellen Risiken und Vorteile von Entresto sorgfältig abwägen, bevor sie eine Behandlungsentscheidung treffen. Weitere Forschung ist erforderlich, um die langfristigen Auswirkungen von Entresto auf die kognitive Funktion und das Risiko von Alzheimer und AMD besser zu verstehen.
Die Rolle von Neprilysin im Amyloid-Abbau
Es ist wichtig, die Rolle von Neprilysin im Amyloid-Abbau zu verstehen, um die potenziellen Auswirkungen von Entresto auf das Gehirn und die Augen zu beurteilen. Neprilysin ist ein Enzym, das eine wichtige Rolle beim Abbau verschiedener Peptide spielt, darunter natriuretische Peptide und Beta-Amyloid. Im Gehirn ist Neprilysin eines der wichtigsten Enzyme, die am Abbau von Beta-Amyloid beteiligt sind, einem Protein, das sich im Gehirn von Alzheimer-Patienten ansammelt.
Die Bedeutung der Nutzen-Risiko-Abwägung
Bei der Entscheidung für oder gegen eine Behandlung mit Entresto ist es wichtig, die potenziellen Nutzen und Risiken sorgfältig abzuwägen. Für Patienten mit Herzinsuffizienz kann Entresto das Leben verlängern und die Lebensqualität verbessern. Allerdings müssen die potenziellen Risiken, einschließlich des theoretischen Risikos von Alzheimer und AMD, berücksichtigt werden.
Die Notwendigkeit einer verbesserten Post-Marketing-Surveillance
Angesichts der potenziellen Risiken von Entresto ist eine verbesserte Post-Marketing-Surveillance erforderlich. Dies würde eine sorgfältige Überwachung der Patienten auf Anzeichen von kognitiven Beeinträchtigungen und AMD umfassen. Darüber hinaus sind weitere Forschungsarbeiten erforderlich, um die langfristigen Auswirkungen von Entresto auf die kognitive Funktion und das Risiko von Alzheimer und AMD besser zu verstehen.
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Die Rolle der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC)
Die Europäische Gesellschaft für Kardiologie (ESC) hat am 20. Mai 2016 ihre neuen Leitlinien zur Herzinsuffizienz veröffentlicht, in denen erstmals auch der Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI) LCZ696 (Valsartan/Sacubitril in Entresto®) erwähnt wird. Die Empfehlung der ESC lautet, dass LCZ696 einen ACE-Hemmer ersetzen kann, wenn Patienten die Ein- und Ausschlusskriterien der PARADIGM-HF-Studie erfüllen. Die ESC weist jedoch auch darauf hin, dass mehr klinische Daten vorliegen müssen, bevor das Präparat für eine breitere Anwendung empfohlen werden kann, und dass Sicherheitsbedenken bestehen, insbesondere hinsichtlich symptomatischer Hypotension, Angioödem sowie vermehrten zerebralen und retinalen Ablagerungen von Beta-Amyloid bei Langzeitanwendung.