Die Diagnose entzündlicher Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) erfordert ein umfassendes Verständnis der komplexen Anatomie des Gehirns und eine sorgfältige Interpretation von Laborbefunden aus Serum und Liquor cerebrospinalis (CSF). Dieser Artikel beleuchtet die wichtigsten Aspekte der Labordiagnostik bei entzündlichen ZNS-Erkrankungen, wobei der Fokus auf der Analyse von Liquorwerten liegt.
Grundlagen der ZNS-Anatomie und Physiologie
Das Gehirn ist von einem komplexen Netzwerk aus Nerven- und Gliazellen umgeben, zwischen denen sich ein extrazelluläres Labyrinth aus Spalten befindet. Die Blut-Hirn-Schranke (BHS), die durch Tight Junctions der Hirnkapillaren gebildet wird, spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulation des Stoffaustauschs zwischen Blut und Gehirn. Zwischen dem CSF-Raum und dem Extrazellulärraum besteht ein Diffusionsgleichgewicht, das auch Makromoleküle betrifft.
Die BHS ist relativ gut durchlässig für hydrophile Makromoleküle wie α2-Makroglobulin und IgM. Die Passage kleiner Moleküle, auch über 500 Dalton, wird durch Lipophilie zusätzlich erleichtert, was für die Verabreichung von Antibiotika und Zytostatika von Bedeutung ist. Die Zusammensetzung der extrazellulären Flüssigkeit des Hirnparenchyms ist weitgehend unbekannt und ähnelt der CSF nur in einem schmalen Saum nahe des freien CSF-Raums.
Die Rolle des Liquors in der Diagnostik
Die Zusammensetzung des Liquors ist gut bekannt, da der Subarachnoidalraum am unteren Ende punktiert werden kann. Der Liquor besitzt auch im Lumbalsack noch alle Eigenschaften eines Filtrats. Für hydrophile Moleküle besteht eine klare Korrelation zwischen den CSF/Serum-Quotienten und den hydrodynamischen Molekülgrößen. Dies gilt jedoch nur im Steady-State-Gleichgewicht, d.h. bei stabilen Serumkonzentrationen und ungestörten Austauschbedingungen an der BHS.
Der CSF/Serum-Quotient für Wasser ist per Konvention 1,0. Die Chloridkonzentration ist im Liquor höher als im Serum, was bei Störungen der Blut-CSF-Schranke zu einem relativen Abfall im Vergleich zu anderen größeren Molekülen führt. Bei jeder Schrankenstörung nimmt die Selektivität der Filtration ab, was zu einem stärkeren Anstieg der Proteinkonzentration in der CSF im Vergleich zu kleineren Serumbestandteilen führt. Substanzen mit unerwartet niedriger CSF-Konzentration können selektiv aufgenommen oder metabolisiert worden sein.
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Proteine im Liquor: Herkunft und Bedeutung
Etwa 20 % der Proteine in der normalen CSF stammen aus dem Hirnparenchym, darunter neuronenspezifische Enolase (NSE), Tau-Protein, β-Amyloid 1-42, Protein 14-3-3 und S100. Diese Proteine haben eine diagnostische Bedeutung bei der Erkennung von Nervengewebszerfall. Aus Hirntumoren stammende Proteine wie das carcinoembryonale Antigen (CEA) erreichen selten Werte in der CSF über 100 μg/l. Bei einer Schrankenstörung steigt der prozentuale Anteil von Protein aus dem Serum zunehmend an, während der Anteil der CSF-Proteine lokalen Ursprungs abnimmt.
Der Quotient CSF/Serum des Totalproteins ist ein orientierender Permeabilitätsparameter, wobei der Quotient CSF/Serum für Albumin zuverlässiger ist. In vielen Laboratorien wird das Totalprotein nur noch als Verdünnungsindikator für die quantitative Bestimmung der Immunglobuline gemessen.
Blut-Hirn-Schranke und Albuminquotient
Die BHS ist eine physikalische Schranke und bestimmt den Proteingehalt in der CSF. Albumin ist ein guter Marker der BHS, da es ausschließlich aus dem Plasma stammt. Der Quotient CSF/Serum für Albumin (QAlb) ist der anerkannte Referenzwert zur Charakterisierung der BHS. Der QAlb ist im mittleren Erwachsenenalter kleiner als 7 × 10-3.
Der QAlb ist nicht nur von der Schrankenpermeabilität abhängig, sondern auch vom Flüssigkeitsturnover des punktierten CSF-Raumes. Sowohl bei ansteigender Permeabilität als auch bei abfallendem Turnover nähert sich die CSF-Konzentration des passiv durch die Schranke permeierenden Albumins der Serumkonzentration an. Bei Raumforderungen hängt das Ausmaß der Schrankenstörung von der Lokalisation und Größe des Prozesses ab. Die BHS des Neugeborenen ist permeabler als die des Erwachsenen, weshalb das Lebensalter bei der Beurteilung des Albuminquotienten berücksichtigt werden muss.
Intrathekale Immunglobulinsynthese
Immunglobuline der Klassen IgA, IgG und IgM werden von lokalen B-Zellen im Zentralnervensystem gebildet und können in der CSF bestimmt werden. Der obere Grenzwert des jeweiligen Referenzintervalls (Qlim) bezieht sich auf den Wert, der 99 % der Patienten ohne intrathekale Immunglobulinsynthese erfasst. Die intrathekalen Fraktionen von IgG, IgA, IgM in Bezug auf den Qlim können direkt vom Quotientendiagramm nach Reiber abgelesen werden. Diese Werte repräsentieren die minimale Menge an intrathekaler Ig-Synthese.
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Die relativen Werte der intrathekalen Fraktionen berücksichtigen, dass IgG, IgA und IgM in unterschiedlichen Mengen gebildet werden, wobei IgG mehr als IgA und IgM produziert wird. Bei dem Muster IgMIF > IgGIF > IgAIF (Drei-Klassen-Reaktion) ist IgM die dominante intrathekale Fraktion. Die graphische Ermittlung im Quotientendiagramm gibt auf einen Blick Information sowohl zur Immunantwort als auch zur Schrankenfunktion.
Antikörperindex und Isoelektrofokussierung
Unter der Anwendung konventioneller Tests wird ein Antikörperindex (AI) ≥ 4,0 als pathologisch befundet. Die Messung spezifischer Antikörper mit einem ELISA erhöht die Richtigkeit der Antikörperbestimmung. Das dynamische Muster der intrathekalen Synthese von Antikörpern während des Verlaufs einer infektiösen Erkrankung zeigt, dass eine intrathekale Antikörperbildung nach einer Plasmapherese oder einer massiven Blutung vorgetäuscht werden kann.
Bei einigen infektiösen Erkrankungen normalisiert sich die humorale Immunantwort im Zentralnervensystem rasch, insbesondere wenn der Patient erfolgreich therapiert wurde. In einigen Fällen kommt es jedoch noch zu einer deutlichen intrathekalen Antikörpersynthese mit pathologischen Werten des Antikörperindex auch mehrere Jahre nach einer Infektion. Bei einigen durch Infektionserreger verursachten Erkrankungen werden Werte des Antikörperindex von über 20 bestimmt.
Bei Infektionen mit Herpesviren sind die intrathekal synthetisierten Immunglobuline meist gegen Antigene des Erregers gerichtet. Es gibt jedoch auch polyspezifische Immunantworten, bei denen die spezifischen Antikörper, die bestimmt werden sollen, nur einige von vielen sind. In bestimmten Fällen kann es nützlich sein, das intrathekal gebildete IgG mittels Isoelektrofokussierung zu bestimmen, da dieses Verfahren bis zu 50-fach empfindlicher ist als die quantitative Bestimmung mittels Immunnephelometrie und Immunturbidimetrie.
Oligoklonale Banden
Oligoklonale Banden ermöglichen die Bestimmung von intrathekalem IgG, wenn der Anteil geringer als 0,5 % des totalen IgG in der CSF ist. Der Nachweis von intrathekal gebildetem IgG in der CSF basiert auf dem Vergleich der parallelen Fokussierung von CSF und Serum. Serum-IgG-Moleküle sind polyklonal und repräsentieren theoretisch eine große Vielfalt von individuellen Antikörpern. Demgegenüber stellen die intrathekal gebildeten Antikörper die begrenzte immunologische Antwort gegen ein oder wenige Pathogene oder ein Autoantigen dar.
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In diesen Fällen ist die Immunantwort durch ein kleines Spektrum von Plasmazellen der Leptomeningen vermittelt. Die Immunantwort ist nicht polyklonal, sondern oligoklonal. Deshalb unterscheidet sich intrathekal gebildetes IgG im Kappa/Lambda-Verhältnis, dem Muster der elektrischen Ladung der IgG-Moleküle, den IgG-Subklassen und der Antigenspezifität. Aufgrund ihrer Singularität im Vergleich zu den Antikörpern im Serum werden oligoklonale Banden in der CSF als zusätzliche Banden, die nicht im Serum präsent sind, speziell im alkalischen Trennbereich der Isoelektrofokussierungs-Elektrophorese (IFE) erkannt. Die Anzahl und Lokalisation dieser Banden hat jedoch keine differentialdiagnostische Relevanz.
Es gibt fünf Standardinterpretationen in der Beurteilung der IFE:
- Keine intrathekale IgG-Synthese
- Akute Infektion des Zentralnervensystems mit einer spezifischen Immunreaktion auf ein singuläres Pathogen.
- Infektionen in der Vergangenheit mit einer persistierenden anamnestischen Immunantwort in der CSF.
- Chronisch-inflammatorische oder autoimmune Erkrankung des Zentralnervensystems mit polyspezifischer Immunantwort und intrathekaler Antikörperbildung.
- Monoklonale Immunglobulin-Bande in der Immunfixations-Elektrophorese in Abwesenheit einer Blut-Hirn-Schrankenstörung (selten und diagnostisch nicht relevant, außer bei leptomeningealer Myelomatose).
Zellzahl und Zelldifferenzierung im Liquor
Bei Patienten mit einer akuten Erkrankung des zentralen Nervensystems wird primär eine Lumbalpunktion durchgeführt, da die CSF ein diagnostisches Fenster des Zentralnervensystems ist. Akute und subakute entzündliche Prozesse innerhalb des Zentralnervensystems gehen in der Regel mit einer Störung der Blut-CSF-Schranke und einer Zellvermehrung ab 5/μl einher (Pleozytose). Eine Pleozytose kann, außer bei Entzündungen, auch bei Tumoren, Traumen, Parenchymblutungen oder nach einer vorangegangenen Lumbalpunktion (Reizpleozytose) auftreten. Deshalb sind weitere Untersuchungen zur Differenzierung zwischen entzündlicher und nicht-entzündlicher Genese erforderlich.
Die Zelldifferenzierung unterscheidet folgende Zelltypen:
- Granulozytäre (über 50 % der Leukozyten sind polymorphkernige Granulozyten).
- Lymphozytäre (über 85 % der Leukozyten sind Lymphozyten).
- Gemischtzellige (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten zu etwa gleichen Teilen).
- Mononukleär (Mono- und Lymphozyten).
Weitere diagnostisch bedeutsame Zellen sind in speziellen Tabellen aufgeführt. Das National Comprehensive Cancer Network of The US empfiehlt die flowzytometrische Analyse der CSF zur Feststellung eines etwa vorliegenden Lymphoms des Zentralnervensystems. Die Aussagekraft von CSF-Befunden ist bei akuten und subakuten Krankheiten des ZNS abhängig von der Berücksichtigung des Krankheitsstadiums.
Dynamik der Zellreaktion bei Meningitiden
Eine Zellreaktion mit Vermehrung polymorphkerniger Granulozyten entwickelt sich rasch bei bakteriellen Meningitiden. Innerhalb weniger Stunden können Leukozyten von 10/μl bis 20.000/μl in den CSF-Raum einwandern. Die Blut-CSF-Schranke bricht zusammen, und Serumproteine treten ebenfalls in die CSF über. Bei früher antibiotischer Behandlung klingt die Leukozytose in der Regel schnell ab. Die Zellzahl halbiert sich innerhalb von 24 Stunden. Auch bei viralen Meningitiden überwiegen in den ersten 3 Tagen die Granulozyten, aber selten mehr als 700/μl. Nach dem 10. Tag überwiegen die Lymphozyten.
Die lymphozytäre Reaktion ist typisch für eine Virusinfektion der Meningen. Sie ist kombiniert mit einer wesentlich schwächeren Schrankenstörung als bei bakteriellen Meningitiden. Bei bakteriellen Meningitiden findet eine lokale Ig-Synthese statt, wenn die Behandlung verspätet beginnt oder sich Komplikationen einstellen. Bei den viralen Meningitiden beginnt in der zweiten Krankheitswoche die lokale Bildung von Antikörpern im ZNS.
Bei einigen viralen Meningitiden, insbesondere des Kindesalters, kann die intrathekale Ig-Synthese bereits in der ersten Krankheitswoche beginnen. Enzephalitische Verläufe bei Mumps-Enzephalitis oder der Herpes zoster-Enzephalitis können zu intensiven humoralen Immunreaktionen führen.
PCR-Diagnostik bei infektiösen Erkrankungen
Der Nachweis Erreger spezifischer Nukleinsäuresequenzen vermittels der Polymerasekettenreaktion (PCR) ist von großer Bedeutung in der CSF-Diagnostik von infektiösen Erkrankungen des Zentralnervensystems. In der frühen Krankheitsphase, wenn die Antikörperbildung noch nicht begonnen hat, kann ein positiver Nachweis auf eine floride Infektion hinweisend sein. Der qualitative Nachweis viraler DNA oder RNA in der CSF zeigt bei nahezu allen Infektionen eine floride Infektion an. Die PCR kann eine wichtige Zusatzuntersuchung sein, ist jedoch im Vergleich zu den viralen Erkrankungen weniger zuverlässig. Die Aussagekraft der PCR ist z.B. zum Nachweis der Toxoplasmose gering.
Akute entzündliche ZNS-Erkrankungen: Klinische Aspekte
Akute entzündliche Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) entwickeln sich innerhalb von Stunden bis wenigen Tagen und bilden sich bei günstigem Verlauf innerhalb weniger Wochen zurück. Breitet sich der Erreger im Subarachnoidalraum aus, dann entwickelt sich das relativ uniforme Syndrom der Meningitis. Bei den parenchymatösen Entzündungen hingegen begegnet man vielgestaltigen Krankheitsbildern von unterschiedlichen neurologischen Herdsymptomen, produktiven Psychosen bei enzephalitischen Prozessen bis zu myelitischen Querschnittsyndromen. Prognostisch sind komplette Remissionen bis hin zu schwersten Defektsyndromen möglich.
Gutachterliche Aspekte entzündlicher ZNS-Erkrankungen
In der gesetzlichen Unfallversicherung, bei Haftpflichtfragestellungen und im sozialen Entschädigungsrecht muss der Gutachter beurteilen, ob schädigungsbedingte Faktoren (z. B. Trauma, Vergiftung, Infektion etc.) überhaupt vorliegen und falls das zutrifft, ob sie nach Art und Schwere in der Lage waren, die akute ZNS-Schädigung (Infektion) zu verursachen (haftungsbegründende Kausalität). Auch müssen konkurrierende und schädigungsunabhängige Faktoren, wie z. B. chronisch verlaufende Erkrankungen mit verminderter Immunabwehr oder eine prämorbide Störung in der Begutachtung berücksichtigt bzw. ausgeschlossen werden.
Multiple Sklerose: Liquordiagnostik
Die Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems im nördlichen Europa und in Nordamerika. Ein typischer Liquorbefund sichert die Diagnose. Nach dem derzeitigen Kenntnisstand handelt es sich bei der MS um eine Autoimmunerkrankung, bei der ZNS-Strukturen als Antigene wirken. Die Behandlung akuter Schübe erfolgt mit einer Hochdosissteroidtherapie über 3-5 Tage.
Im Bereich der gesetzlichen Unfallversicherung gilt es häufig zu klären, ob sich eine MS durch ein Trauma manifestiert hat oder nach einem Trauma ein erhöhtes Schubrisiko besteht. Die Annahme, dass eine Assoziation zwischen Traumen und der Entstehung einer MS oder der Auslösung von Krankheitsschüben besteht, geht bereits auf Charcot (1879) zurück.
Neuroborreliose: Diagnostische Herausforderungen
Die Neuroborreliose entsteht durch eine Infektion mit der Spirochäte Borrelia burgdorferi. Die Diagnose der Neuroborreliose ist in erster Linie klinisch zu stellen und sollte anschließend durch Laboruntersuchungen gestützt werden. Die Serodiagnostik der systemischen Borrelieninfektion beinhaltet ein 2-Stufenschema: zunächst einen Suchtest (Enzym-Immunoassay, EIA), gefolgt von einem Bestätigungstest (Western-Blot). Eine positive Serologie beweist bei hoher Durchseuchung nicht die Akuität der Infektion. Durch den Liquor-Serum-Vergleich wird die Diagnose gesichert.
Impfkomplikationen: Seltene Ereignisse
Impfungen sind bewusste Eingriffe in das Immunsystem, z. T. handelt es sich dabei um Infektionen. Komplikationen sind selten, wenn auch jede Impfung parainfektiöse/allergische Enzephalomyelitiden oder Polyneuritiden bewirken kann. Impfschäden können durch den Impfstoff selbst, durch Verunreinigungen oder beigefügte Konservierungsstoffe ausgelöst werden. Häufig wird der Gutachter mit Krankheitsbildern befasst, für deren Entstehung eine Schutzimpfung verantwortlich gemacht wird. Er sollte immer berücksichtigen, dass Impfkomplikationen sehr seltene und ungewöhnliche Ausnahmen sind. Deshalb sind vor Annahme und Diskussion eines Impfschadens grundsätzlich andere, davon unabhängige Affektionen des Nervensystems auszuschließen.
Magnetresonanztomografie (MRT) in der Diagnostik
Bei der Untersuchung entzündlicher Veränderungen des Gehirns und des Rückenmarks kommt der Magnetresonanztomografie eine sehr bedeutende Rolle zu. Die Multiple Sklerose ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung der weißen Substanz im Gehirn und Rückenmark. In der Magnetresonanztomografie zeigt die MS meist ein typisches Verteilungsmuster der entzündlichen Herde. Die Verwendung von Kontrastmittel erlaubt die Unterscheidung zwischen akuten Entzündungsherden versus alten, postentzündlichen Narben.
Autoantikörper bei Autoimmunenzephalitiden
Die gezielte Untersuchung von Autoantikörpern (AAk) gegen verschiedene neuronale Antigene ermöglicht eine frühzeitige und schnelle Diagnosestellung und Therapieeinleitung, um schwerwiegende Krankheitsverläufe zu vermeiden. Beispiele für wichtige Autoantikörper sind:
- AAk gegen Aquaporin 4 (Neuromyelitis optica)
- AAk gegen Glutamat-Rezeptoren (NMDA-Rezeptor-Enzephalitis)
- Antikörper gegen Antigene des Komplexes spannungsabhängiger Kaliumkanäle (VGKC-Komplex)
Der integrierte Gesamtbefund in der Liquordiagnostik
Die zusammenfassende Darstellung der erhobenen Einzelparameter in einem integrierten Gesamtbefund ist unerlässlich, um krankheitstypische Befundmuster sowie deren Plausibilität auf Anhieb zu erfassen. Der integrierte Gesamtbefund umfasst obligat Angaben zur zellulären Beschaffenheit des Liquors, den Liquor-/Serumquotienten von Albumin und den Immunglobulinen, der Relation der Immunglobulin-Quotienten zum Albumin-Quotienten anhand von Quotendiagrammen sowie oligoklonalen IgG-Banden. Fakultativ und je nach klinischer Fragestellung können Angaben zum Liquorlaktat, zur Glukosekonzentration in Liquor und Serum oder Spezialparameter wie erregerspezifische Antikörperindizes (AI) und Demenzmarker ergänzt werden.
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