Mukopolysaccharidosen (MPS) sind eine Gruppe von seltenen, erblichen Stoffwechselerkrankungen, die zu den lysosomalen Speicherkrankheiten (LSK) gehören. Diese Erkrankungen sind durch Defekte in Enzymen gekennzeichnet, die für den Abbau von Glykosaminoglykanen (GAGs) benötigt werden. GAGs sind lange Ketten von Zuckermolekülen, die eine wichtige Rolle beim Aufbau von Geweben und Organen spielen. Wenn diese Enzyme fehlen oder nicht richtig funktionieren, können die GAGs nicht abgebaut werden und reichern sich in den Zellen an. Dies führt zu einer Vielzahl von Symptomen, die verschiedene Organe und Gewebe betreffen können, insbesondere das Gehirn.
Lysosomale Speicherkrankheiten: Zelluläre Recycling-Defekte
Lysosomale Speicherkrankheiten (LSK) umfassen über 70 verschiedene angeborene Stoffwechselstörungen. Die Ursache liegt in einer Fehlfunktion der Lysosomen, den "Recycling- und Verdauungszentren" der Zellen. Lysosomen enthalten Enzyme, die komplexe Moleküle wie Fette, Zucker und Proteine in wiederverwertbare Bausteine zerlegen. Bei einer LSK ist eines dieser Enzyme aufgrund eines Gendefekts defekt, was zur Anreicherung des entsprechenden Substrats in den Lysosomen führt. Diese Speicherung schädigt die Zellen und führt im Laufe der Zeit zu schweren Schäden an Geweben und Organen.
Die Herausforderung der Diagnose
Das klinische Bild von MPS ist sehr variabel, was die Diagnose oft erschwert. Die meisten Betroffenen scheinen bei der Geburt gesund zu sein, aber mit fortschreitender Akkumulation von GAGs entwickeln sich körperliche und/oder geistige Funktionsstörungen. Die Symptome können verschiedene Organsysteme betreffen, was die Diagnose weiter erschwert.
Blickdiagnose
Die Blickdiagnose spielt eine wichtige Rolle bei der frühzeitigen Erkennung von Stoffwechselerkrankungen. Obwohl die Blickdiagnose eine hohe Kunst ist, die Erfahrung erfordert, kann sie eine jahrelange diagnostische Odyssee abkürzen und zu einer frühzeitigen Therapie führen. Moderne Informationstechnologie und spezielle Symptomdatenbanken können dazu beitragen, dass Menschen mit sehr seltenen Erkrankungen so früh wie möglich eine Diagnose erhalten.
Einige Beispiele für Blickdiagnosen bei Stoffwechselerkrankungen sind:
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- Homozystinurie: Starke Myopie, Entwicklungsretardierung und Aufhellung der Haare.
- Mukopolysaccharidose I (MPS I, Hurler-Erkrankung): Vergröberung der Gesichtszüge, Kleinwuchs.
- Mangantransporterdefekt: Schwere therapieresistente Blitz-Nick-Salaam(BNS)-Epilepsie, stark asymmetrische Kopfkonfiguration und ausgeprägte muskuläre Hypotonie.
- "Congenital disorder of glycosylation Ia" (CDG-Ia-Erkrankung, Phosphomannomutase-2-Defizienz, PMM2-CDG): Strabismus convergens, invertierte Mamillen und laterale supragluteale Fettpolster.
- Phosphoglukomutase-1(PGM1)-Mangel: Gespaltene Uvula, Kleinwuchs und manchmal eine Kardiomyopathie.
- Alkaptonurie: Gelenkschmerzen und bläulich-dunkel durchschimmernder Ohrknorpel bei einem erwachsenen Patienten. Bei Säuglingen hinterlässt der Urin Flecken im Strampler, die auch beim Waschen nicht mehr herausgehen.
- Glykogenose Typ I: Kleinwuchs im Vergleich zu jüngeren Geschwistern, Hypertriglyzeridämie und eine stark vergrößerte Leber.
- Progerie: Sklerodermieartig verhärtete Haut im frühen Kindesalter, später ausgeprägter Phänotyp mit vorzeitigem Altern.
- Dolicholkinasemangel: Unterschiedliche Symptome wie tödlich verlaufende Kardiomyopathie oder schwer kontrollierbare Epilepsie.
Diagnostische Verfahren
Die Diagnose von MPS kann durch verschiedene Methoden gestellt werden:
- Messung der GAG-Konzentrationen im Urin: Erhöhte GAG-Werte im Urin können auf eine MPS hindeuten.
- Enzymtests: Enzymtests können den spezifischen Enzymmangel identifizieren, der die Ursache der MPS ist.
- Gendiagnostik: Die Gendiagnostik kann Mutationen in den Genen identifizieren, die für die lysosomalen Enzyme kodieren.
- Pränatale Diagnostik: Die pränatale Diagnostik (Amniozentese und Chorionzottenbiopsie) ermöglicht die Diagnose von MPS vor der Geburt.
- "Whole-exome"-Untersuchungen: Die "whole-exome"-Untersuchung ermöglicht die Untersuchung der gesamten Kodierungssequenz aller 25.000 Gene des menschlichen Körpers innerhalb von wenigen Wochen aus einer kleinen Blutprobe.
Auswirkungen auf das Gehirn
Die Ansammlung von GAGs im Gehirn kann zu einer Reihe von neurologischen Problemen führen, darunter:
- Entwicklungsverzögerung: Kinder mit MPS können Schwierigkeiten haben, মাইলensteine zu erreichen, wie z. B. das Sprechen, Gehen oder Lernen.
- Geistige Behinderung: Die Ansammlung von GAGs kann die Gehirnfunktion beeinträchtigen und zu einer geistigen Behinderung führen.
- Verhaltensauffälligkeiten: Einige Kinder mit MPS können Verhaltensauffälligkeiten wie Hyperaktivität, Aggression oder Autismus-ähnliche Symptome aufweisen.
- Krampfanfälle: Die Ansammlung von GAGs kann die elektrische Aktivität des Gehirns stören und zu Krampfanfällen führen.
- Hydrozephalus: Die Ansammlung von GAGs kann den Fluss der Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit blockieren und zu einem Hydrozephalus führen.
- Verlust geistiger und motorischer Fähigkeiten
Therapieansätze bei MPS
Obwohl MPS nicht heilbar ist, gibt es verschiedene Therapien, die den Verlauf der Erkrankung verlangsamen und die Lebensqualität verbessern können. Zu diesen Therapien gehören:
- Enzymersatztherapie (EET): Bei der EET wird das fehlende Enzym dem Körper zugeführt. Dies kann helfen, die Ansammlung von GAGs zu reduzieren und die Symptome zu lindern. Die Wirksamkeit der EET ist bei den einzelnen Formen allerdings unterschiedlich. Ein zentrales Problem der EET ist, dass das Gehirn durch die sog. Blut-Hirn-Schranke abgeschirmt wird. Die infundierten Enzyme können diese Barriere nicht passieren. Eine Möglichkeit dieses Problem zu umgehen, stellt die direkte Gabe des Enzyms in das zentrale Nervensystem dar.
- Knochenmarktransplantation: Eine Knochenmarktransplantation kann bei einigen Formen von MPS den Verlauf der Erkrankung verlangsamen oder stoppen. Insbesondere bei der Therapie der MPS-I stellt in den ersten 18 Lebensmonaten die Knochenmarktransplantation die beste Therapie dar.
- Substratreduktionstherapie: Hierbei werden Medikamente gegeben, die schon die Bildung des Makromoleküls, welches nicht abgebaut werden kann, vermindern. Dadurch fällt dann weniger abnormes Speichermaterial an, was wiederum eine geringere Organschädigung bedeutet.
- Chaperon-Therapie: Einige genetische Defekte bewirken, dass das Enzym zwar prinzipiell funktioniert, aber nicht die dreidimensionale Struktur annehmen kann, die für ein ordnungsgemäßes Funktionieren erforderlich ist. Chaperone sind Moleküle, die an die nicht korrekt konformierten Enzyme binden und dadurch deren Struktur und Funktion verbessern.
- Gentherapie: Große Hoffnungen werden auch in Gentherapien gesetzt. Dieser Begriff umfasst verschiedene Therapieansätze, die darauf abzielen, eine defekte Erbanlage durch ein gesundes Gen zu ersetzen, das Ablesen von Erbinformation zu verändern, oder die Enzymproduktion am Ribosom zu steigern. Bei der „in vivo“-Gentherapie wird ein gesundes Gen in einen sog. Vektor eingebaut. Hierbei handelt es sich um ein den Menschen nicht krankmachendes Virus, dessen eigentliches Genom zuvor größtenteils entfernt wurde. Dieses Virus wird dem Patienten dann einmalig injiziert, befällt die Zelle und gibt das intakte Gen frei.
- Andere Behandlungen: Andere Behandlungen können helfen, die Symptome von MPS zu lindern, wie z. B. Physiotherapie, Ergotherapie und Logopädie.
Die Bedeutung der Früherkennung
Eine frühzeitige Diagnose und Behandlung von MPS ist entscheidend, um den Verlauf der Erkrankung zu verlangsamen und die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern. Je früher die Behandlung beginnt, desto größer ist die Chance, irreversible Schäden zu verhindern.
Neugeborenenscreening
Das Neugeborenenscreening spielt eine wichtige Rolle bei der Früherkennung von Stoffwechselerkrankungen wie MPS. Allerdings ist Deutschland in dieser Hinsicht ein Entwicklungsland. Werden die Neugeborenen nicht im Rahmen eines der erweiterten Programme untersucht, das einige Screeningzentren als Modellversuche anbieten, sind es keine 20 Krankheiten, die erfasst werden.
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