Synapsen, die Verbindungsstellen zwischen Nervenzellen, spielen eine entscheidende Rolle bei der Informationsübertragung im Gehirn. Diese komplexen Strukturen bestehen aus Hunderten verschiedener Proteine. Damit Hirnsignale richtig übertragen werden können, müssen ihre Bausteine ständig auf Funktionalität überprüft und bei Verschleiß durch neue ersetzt werden. Die Aufrechterhaltung einer optimalen synaptischen Funktion ist essenziell für kognitive Prozesse wie Wahrnehmung, Denken, Lernen, Erinnern und Planung. Störungen in diesen Prozessen können zu neurologischen Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson führen.
Aufbau und Funktion der Synapse
Um die Enzymwirkung an Synapsen zu verstehen, ist es wichtig, zunächst den Aufbau und die Funktion einer Synapse zu betrachten. Jede Nervenzelle verfügt im Schnitt über 1.000 Kontakte zu anderen Neuronen. Synapsen sind jedoch weit mehr als eine simple Verdrahtung. Sie bestehen aus:
- Präsynapse: Eine Art Sendevorrichtung.
- Postsynapse: Eine Empfänger-Struktur.
- Synaptischer Spalt: Der schmale Raum zwischen Prä- und Postsynapse.
Die Präsynapse wird durch eingehende Spannungspulse dazu bewegt, bestimmte Botenstoffe (Neurotransmitter) auszuschütten. Diese durchqueren den synaptischen Spalt und docken auf der postsynaptischen Seite an bestimmten "Antennen" (Rezeptoren) an. Dadurch lösen sie in der Empfängerzelle ebenfalls elektrische Pulse aus.
Chemische Vorgänge an der Synapse
Der Auslöser für die Reaktionen der Synapse ist ein Aktionspotenzial, das vom Axon kommt und die Membran des synaptischen Endknöpfchens depolarisiert. Dieses elektrische Signal hat zur Folge, dass spannungsgesteuerte Calcium-Ionenkanäle geöffnet werden und Calciumionen (Ca2+) einströmen. Das Calcium bewirkt, dass Vesikel, die mit Neurotransmitter (Acetylcholin) gefüllt sind, mit der präsynaptischen Membran verschmelzen und die Transmitter in den synaptischen Spalt ausschütten. Diese diffundieren zur postsynaptischen Membran und binden sich an spezifischen Rezeptoren von Ionenkanälen (z.B. Natriumionenkanäle). Diese Kanäle sind nicht spannungsgesteuert wie die Kanäle auf der präsynaptischen Membran oder die auf dem Axon, sondern ligandengesteuert (Neurotransmitter werden auch Liganden genannt). Durch die geöffneten Ionenkanäle strömen nun beispielsweise Natrium-Ionen (Na+) ein und es kommt zu einer Depolarisation der postsynaptischen Membran. Ein Aktionspotenzial entsteht und wird weitergeleitet. Die Frequenz und Stärke des Aktionspotenzials hängt von der Konzentration des Neurotransmitters, im synaptischen Spalt, ab. Durch eine hohe Frequenz, die bei der Membran des synaptischen Endknöpfchens ankommt, wird auch eine hohe Transmitterkonzentration im synaptischen Spalt erreicht und es kommt zu einer entsprechend höheren Frequenz von Aktionspotenzialen auf der postsynaptischen Membran.
Solange Acetylcholin im synaptischen Spalt vorhanden ist, findet die Reizweitergabe statt. Das Enzym Cholinesterase baut den Neurotransmitter ab, indem es ihn in seine Bestandteile Acetat und Cholin spaltet, und stoppt so die Weitergabe der Erregung. Acetat und Cholin werden zur präsynaptischen Membran zurückgeführt, wieder im Endknöpfchen aufgenommen und durch das Enzym Cholinacetyltransferase zu Acetylcholin verbunden. Es steht für die nächste Erregungsweiterleitung zur Verfügung.
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Synaptische Homöostase und Plastizität
"Wieviel Neurotransmitter die Präsynapse freisetzt und wie stark die Postsynapse darauf reagiert, wird jedoch im Gehirn strikt reguliert", erklärt Prof. Dr. So werden beim Lernen bestimmte Synapsen gestärkt: Schon ein schwacher elektrischer Reiz des Sender-Neurons reicht dann aus, um in der Empfängerzelle eine starke Antwort auszulösen. Wenig genutzte Synapsen verkümmern dagegen. Zusätzlich verhindern ausgeklügelte Kontrollmechanismen, dass sich die elektrische Aktivität im Gehirn zu stark ausbreiten kann - oder im Gegenteil zu schnell wieder versiegt. „Wir sprechen auch von synaptischer Homöostase“, erklärt Prof. Dr. Dirk Dietrich von der Klinik für Neurochirurgie am Universitätsklinikum. Welche Prozesse dieses Gleichgewicht aufrechterhalten, ist bislang aber erst in Teilen verstanden. Ein Mechanismus, mit dem das Gehirn auf langanhaltende Veränderungen der neuronalen Aktivität reagiert, ist die sogenannte homeostatische Plastizität.
Ein wesentliches Merkmal, das chemische Synapsen für die Ausbildung von Gedächtnisspuren nutzen, ist die synaptische Plastizität. Einer der wichtigsten Botenstoffe, der bei der synaptischen Plastizität eine Rolle spielt, ist der Botenstoff Glutamat, eine kleine Aminosäure. Sie reagiert an der chemischen Synapse mit Rezeptoren, die bei Aktivierung für unterschiedliche geladene Teilchen (Ionen) durchlässig werden.
Enzyme im synaptischen Recycling-Prozess
Ein Forscherteam des Leibniz-Institutes für Neurobiologie Magdeburg (LIN), vom Deutschen Zentrum für neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) und der Charité in Berlin hat untersucht, wie sich die Funktionsweise von Synapsen im Gehirn entwickelt, wenn das wichtige Synapsen-Protein Bassoon fehlt. Sie fanden heraus, dass der Recycling-Prozess von Synapsenbausteinen dann viel schneller abläuft, weil ein Enzym namens Parkin aktiviert wird, das auch bei der Parkinson-Krankheit eine wichtige Rolle spielt. Die Studie wurde im Journal eLIFE veröffentlicht.
Das Autorenteam um Carolina Montenegro und Eckart Gundelfinger vom LIN, Sheila Hoffmann-Conaway und Craig C. Garner vom DZNE sowie die Charité-Forscher Marisa Brockmann und Christian Rosenmund zeigt in der neuen Studie, dass nach der Ausschaltung des Bassoon-Proteins genau das Gegenteil passiert: der „Synapsen-Müll“ wurde schneller abgeholt und die aktiven Proteine waren jünger als in den vergleichbaren Kontrollen. Um das herauszufinden, haben die Forschenden einem der zu entsorgenden Proteine namens SV2 farblich markierte Anhänger verpasst, die ihre Farbe mit zunehmendem Alter ändern - ein Marker für die neuronalen Entsorgungsprozesse. Das markierte SV2-Protein gelangt stellvertretend für sein unmarkiertes Pendant in synaptische Vesikel, die kleinen Container, die die Botenstoffe enthalten und bei der synaptischen Übertragung ausgeschüttet werden. Anhand des Farbwechsels kann der Alterungsprozess des aktiven Proteins beobachtet werden. Unter dem Elektronenmikroskop zeigten sich weitere Hinweise auf verstärkte Entsorgung von zellulärem Müll - ein Prozess der Autophagie heißt, z.B. eine größere Anzahl von „Müllcontainern“, so genannte Autophagosomen. Die Autoren konnten zeigen, dass in Synapsen ohne Bassoon mehrere Proteine verstärkt für den Abbau markiert wurden. Wurde aber das bei Parkinson defekte Protein Parkin ausgeschaltet, so konnte diesem Prozess entgegengewirkt werden.
Die Rolle von Parkin bei der Parkinson-Krankheit
Bisher war über das Enzym Parkin bekannt, dass der Ausfall seiner Funktion zur Parkinson-Erkrankung, auch als Schüttellähmung bekannt, führt. Dabei reichern sich Aggregate von Proteinen im Hirngewebe an, die nicht mehr abgebaut werden können, was - wie immer, wenn sich zu viel Müll ansammelt - normale Funktionen beeinträchtigt und schließlich zum kompletten Funktionsausfall durch den Zelltod führt.
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Einfluss von SLK auf die Entwicklung von Nervenzellen
Welche Funktion das Enzym SLK bei der Entwicklung von Nervenzellen erfüllt, haben Forschende der Universität Bonn herausgefunden. Fehlt es, verzweigen sich die Fortsätze der Neuronen (Dendriten) weniger stark. Forschende der Universität Bonn haben die Funktion eines Enzyms namens SLK (Abkürzung von Ste20-like kinase) für die Entwicklung der Nervenzellen im Gehirn aufgeklärt (siehe Journal of Neuroscience, online am 29.9.2021). Fehlt es, verzweigen sich die Fortsätze der Neuronen weniger stark. Außerdem lässt sich die Aktivität der Zellen dann schlechter hemmen. Dazu passt, dass in erkranktem Gehirngewebe von Epilepsie-Patienten weniger SLK vorkommt. Bei epileptischen Anfällen kommt es zu einer Übererregung von Nervenzell-Verbünden. SLK zählt zur großen Gruppe der Kinasen. Diese Enzyme sind ausgesprochen wichtig: Sie hängen Phosphatgruppen (das sind kleine Molekülreste mit einem Phosphor-Atom im Zentrum) an Proteine und verändern so deren Aktivität, zum Beispiel die Aktivität von Enzymen, die eine wichtige Rolle im Stoffwechsel spielen, oder von Transkriptionsfaktoren, die bestimmen, welche Gene abgelesen werden. Von der Kinase SLK war bereits bekannt, dass sie eine wichtige Rolle bei der Embryonalentwicklung spielt: Sie beeinflusst unter anderem das Wachstum von Zellen und ihre Wanderung im Körper - Prozesse, die auch für die Reifung der Nervenzellen (Neuronen) essentiell sind.
Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler hemmten in Neuronen von Mäusen die Produktion des SLK-Proteins. „Zugleich veränderte sich das Aussehen der Nervenzellen“, berichtet Anne Quatraccioni, die am Institut für Neuropathologie in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Die Dendriten ähneln einer Art Baum, der mit winzigen Kontaktstellen übersät ist, den Synapsen. Dort docken Ausläufer anderer Nervenzellen an und geben elektrische Impulse an den Baum weiter. Die beobachtete „Ausdünnung“ betraf nicht die dicken Hauptäste, sondern ausschließlich die kleinsten Verästelungen. Die Synapsen an diesen kleinen Zweigen nennt man exzitatorisch: Signale, die dort empfangen werden, wirken erregend. Wenn es weniger Seitenzweige gibt, konzentrieren sich die Synapsen auf eine geringere Fläche - dadurch würde ihre Dichte zunehmen. Normalerweise führt das dazu, dass ihr Einfluss größer wird; die Nervenzelle lässt sich also (da die Synapsen exzitatorisch wirken) leichter erregen.
RIM1 und SRPK2: Schlüsselspieler der synaptischen Homöostase
Ein Mechanismus, mit dem das Gehirn auf langanhaltende Veränderungen der neuronalen Aktivität reagiert, ist die sogenannte homeostatische Plastizität. „Wir konnten nun zeigen, dass ein Protein namens RIM1 eine Schlüsselrolle in diesem Prozess spielt“, erklärt Prof. Susanne Schoch McGovern von der Klinik für Neuropathologie am Universitätsklinikum Bonn. Wie jedes Protein besteht RIM1 aus einer großen Zahl aneinanderhängender Aminosäuren. Die Forschenden haben nun nachgewiesen, dass manche dieser Aminosäuren durch ein Enzym mit einer Phosphatgruppe verknüpft werden. Je nachdem, welche Aminosäure so modifiziert wird, kann die Präsynapse danach mehr oder auch weniger Botenstoff freisetzen. Die Phosphatgruppen bilden sozusagen das „Gedächtnis“ der Synapsen, mit dem diese das aktuelle Aktivitätsniveau in Erinnerung behalten.
„In der Präsynapse stehen transmittergefüllte Bläschen wie die Pfeile eines gespannten Bogens zum Abschuss bereit“, sagt Dietrich. „Sobald ein Spannungspuls einläuft, werden sie blitzschnell freigesetzt. Kann die Präsynapse dadurch mehr Bläschen „verschießen“, wird ihr Ruf über den synaptischen Spalt bildlich gesprochen lauter. Nimmt dagegen die Zahl der Bläschen durch Veränderungen im Phosphorylierungsstatus von RIM1 stark ab, ist der Ruf kaum noch hörbar. „Welcher Effekt eintritt, hängt von der phosphorylierten Aminosäure ab“, sagt Dr. Über RIM1 kann das Gehirn die Aktivität einzelner Synapsen also vermutlich sehr genau einstellen. Eine weitere Schlüsselrolle spielt dabei das Enzym SRPK2: Es hängt die Phosphatgruppen an die Aminosäuren von RIM1. Daneben gibt es aber noch weitere Akteure - zum Beispiel Enzyme, die die Phosphatgruppen im Bedarfsfall wieder entfernen. Das synaptische Gleichgewicht ist immens wichtig; ist es gestört, können Krankheiten wie die Epilepsie, aber möglicherweise auch Schizophrenie oder Autismus die Folge sein. Interessanterweise ist die Erbinformation für RIM1 bei Menschen mit diesen psychischen Störungen oft verändert. Damit ist das RIM1-Protein bei ihnen eventuell weniger funktionsfähig.
Cholinerge Neuronen und Acetylcholin
Cholinerge Neuronen sind Nervenzellen, die in ihren synaptischen Endknöpfchen Acetylcholin als Neurotransmitter produzieren und freisetzen. Cholinerge Synapsen befinden sich in einigen Gehirnbereichen (vor allem im basalen Vorderhirn) und sind erregend. Das Enzym Cholin-Acetyltransferase wird im Soma der Neurone synthetisiert und dann über den axonalen Transport in die synaptischen Endknöpfchen transportiert. Das Cholin muss von dem synaptischen Endknöpfchen aktiv aufgenommen werden, allerdings ohne ATP-Verbrauch. Ein synaptisches Vesikel einer Acetylcholin-Synapse enthält mehrere Tausend Acetylcholin-Moleküle, und bei der Erregung der motorischen Endplatte fusionieren ca. 500 solcher Vesikel mit der präsynaptischen Membran. Ungefähr die Hälfte der Acetylcholin-Moleküle gelangt bis zur postsynaptischen Membran, was einer Gesamtzahl von ca. Die Acetylcholin-Moleküle erreichen die postsynaptische Membran in extrem kurzer Zeit. Innerhalb von 10 µs wird an der postsynaptischen Membran eine Acetylcholin-Konzentration von 10 mmol/l aufgebaut. Innerhalb der nächsten 100 µs fällt die Konzentration jedoch wieder auf 0 mmol/l ab, weil die Acetylcholinesterase (siehe nächsten Abschnitt) den Neurotransmitter schnell wieder abbaut [3, S.
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Acetylcholinesterase: Abbau von Acetylcholin
Der in den synaptischen Spalt freigesetzte Neurotransmitter muss schnell wieder abgebaut werden, damit die Informationsübertragung zwischen dem motorischen Neuron und der Muskelzelle einwandfrei funktioniert. Dazu dient das Enzym Acetylcholinesterase, das von dem synaptischen Endknöpfchen in den synaptischen Spalt abgegeben wird. Acetylcholinesterase zerlegt Acetylcholin hydrolytisch in Essigsäure und Cholin, also in eine Carbonsäure und einen Alkohol. Viele Drogen und Medikamente hemmen die Acetylcholinesterase, so dass sich der Neurotransmitter Acetylcholin im synaptischen Spalt anhäuft. Die Signalübertragung an den cholinergen Synapsen der Muskulatur (auch der Herzmuskulatur) wird dadurch unterbrochen. Ein reversibler Hemmstoff der Acetylcholinesterase ist zum Beispiel Physostigmin, das teilweise als Medikament gegen den grünen Star verwendet wird. Bei bestimmten Krankheiten, die auf einem Mangel an Acetylcholin beruhen wie zum Beispiel der schweren Muskelschwäche (Myasthenia gravis), werden reversible Acetylcholinesterase-Hemmstoffe injiziert, so dass sich genug Acetylcholin im synaptischen Spalt ansammeln kann, um die Muskeln zu erregen [3, S. Die meisten Acetylcholinesterase-Hemmer sind jedoch nicht reversibel, sondern irreversibel. Verschiedene chemische Kampfstoffe wie Soman sind solche irreversiblen Acetylcholinesterase-Hemmer, aber auch verschiedene Insektizide [3, S.
Acetylcholin-Rezeptoren: Nikotinisch und Muskarinisch
Acetylcholin wirkt auf beide Rezeptor-Typen. Muscarin, ein Gift aus einem Pilz, wirkt auf den anderen Rezeptortyp, der dann als muscarinischer Acetylcholin-Rezeptor bezeichnet wird. Neben diesen Agonisten gibt es auch noch zwei Antagonisten, also Verbindungen, welche die Wirkung von Acetylcholin aufheben bzw. hemmen, und zwar Curare, das aus Giftfröschen gewonnene Pfeilgift südamerikanischer Indianer, und Atropin, ein Gift der Tollkirsche. Herausgefunden hat man die Existenz dieser beiden Rezeptoren durch pharmakologische Untersuchungen von Skelettmuskulatur und Herzmuskulatur. Acetylcholin hat völlig entgegengesetzte Wirkungen auf die beiden Muskeltypen. Die erregende Wirkung auf die Skelett-Muskelzellen erklärt sich durch den Einstrom von Natrium-Ionen und die darauf folgende Depolarisierung der Muskelzellen (nikotinischer Acetylcholin-Rezeptor). Die hemmende Wirkung auf die Herz-Muskelzellen kommt dadurch zustande, dass Acetylcholin an Rezeptoren bindet, die auf Umwegen Kalium-Kanäle öffnen, so dass Kalium-Ionen aus der Zelle herausströmen und deren Membran hyperpolarisieren. Der nikotinische Acetylcholin-Rezeptor der motorischen Endplatte besteht aus fünf Protein-Untereinheiten, die als α, β, γ und δ bezeichnet werden. Die alpha-Untereinheit kommt zweimal in dem Rezeptor vor, die Zusammensetzung ist also α2βγδ. Das Acetylcholin wird von den beiden α-Untereinheiten gebunden. Auch im Gehirn gibt es nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren. Diese bestehen ebenfalls aus fünf Untereinheiten, allerdings nur aus alpha- und beta-Untereinheiten mit der Zusammensetzung α3β2.
Grundsätzlich unterscheidet man bei dem ACh-Rezeptor zwei Zustände: Offen und geschlossen. Normalerweise ist der Rezeptor geschlossen. Setzt sich ein ACh-Molekül in eine der beiden alpha-Einheiten, so geht der Rezeptor noch nicht in den offenen Zustand über, sondern in eine Art "Wartezustand 1". Die "Wartezustände" werden hier als AR und A2R bezeichnet, der geöffnete Zustand als A2R*. Man achte darauf, dass es sich bei den Reaktionspfeilen um Gleichgewichtspfeile handelt. In der Tat ist jeder Übergang zwischen den Zuständen reversibel. In Schulbüchern wird dann oft das Ping-pong-Beispiel herangezogen, dass also die Acetylcholin-Moleküle wie Ping-pong-Bälle im synaptischen Spalt umherspringen, mal rein in den Rezeptor, dann wieder raus aus dem Rezeptor. Säugetiere besitzen fünf verschiedene muscarinische ACh-Rezeptoren, die als M1 bis M5 bezeichnet werden. Die ACh-Rezeptoren der Typen M2 und M4 arbeiten noch recht unkompliziert, sogar in Schulbücher findet der Reaktionsweg Eingang. Der muscarinische ACh-Rezeptor ist ganz anders aufgebaut als der nikotinische. Das Protein besteht nicht aus einzelnen Untereinheiten, sondern aus einer zusammenhängenden Kette aus etwa 400-500 Aminosäuren. Das Protein besitzt sieben alpha-Helices, welche die Zellmembran durchspannen. Auf der Innenseite der Membran ist das Rezeptorprotein an ein G-Protein gekoppelt. Die Bezeichnung "G-Protein" ist eine Abkürzung für "Guanosintriphosphat bindendes Protein". Alle G-Proteine können nämlich GTP bzw. GDP binden (ein Verwandter des ATP bzw. ADP). Ein G-Protein besteht immer aus drei Untereinheiten, die als α, β und γ bezeichnet werden. Die γ-Untereinheit ist allerdings recht klein. Im inaktiven Zustand ist ein GDP-Molekül an die α-Untereinheit gebunden. Wird der Rezeptor nun durch seinen Effektor aktiviert (hier also Acetylcholin), dann wird das gebundene GDP durch GTP ersetzt, das G-Protein geht sozusagen in seine aktive Form über und spaltet sich in zwei aktive Teile auf, den Komplex aus α-Untereinheit und GTP und den Komplex aus der β- und γ-Untereinheit. Im ersten Schritt der Rezeptor-Antwort setzt sich ein Acetylcholin-Molekül in das Rezeptorprotein, welches daraufhin aktiviert wird. Das G-Protein mit dem gebundenem GDP bewegt sich auf der Innenseite der Membran auf das Rezeptorprotein zu, gibt sein GDP ab und nimmt dafür ein GTP-Molekül auf. Im zweiten Schritt des Vorgangs spaltet sich das aktivierte G-Protein in zwei Hälften. Die eine Hälfte besteht aus dem β-γ-Komplex, die andere Hälfte aus dem α-GTP-Komplex. Der β-γ-Komplex wandert nun an der inneren Seite der Membran entlang, bis er auf einen Kalium-Kanal trifft. Dort setzt er sich in ein allosterisches Zentrum und öffnet den Kanal. Der α-GTP-Komplex spaltet das GTP in GDP und Pi, der β-γ-Komplex löst sich vom Kalium-Kanal, und die beiden Komplexe vereinigen sich wieder zum ursprünglichen G-Protein - bereit für die nächste Runde, also für das nächste Acetylcholin-Molekül, das an den Rezeptor andockt. Außerdem deaktiviert der α-GTP-Komplex die Adenylatcyclasen auf der Innenseite der Membran, also die Enzyme, die cAMP aus ATP herstellen. Die Arbeitsweise dieser drei Rezeptortypen ist wesentlich komplexer als der verkürzte Signalweg, den die Typen M2 und M4 einschlagen. In der Wikipedia ist dieser Reaktionsweg kurz beschrieben, ich versuche einmal, das Ganze etwas langsamer zu erklären und an geeigneter Stelle zu kommentieren. "Über ein G-Protein wird im ersten Schritt die membranständige Phospholipase C (PLC) aktiviert. Die PLC spaltet von diesem Phospholipid das Inositoltrisphosphat (IP3) ab, das ins Cytoplasma diffundiert. Das verbleibende Diacylglycerin (DAG) verbleibt in der Membran. Im Cytoplasma setzt dann IP3 aus intrazellulären Speichern des Endoplasmatischen Retikulums Ca2+ frei, wodurch eine ganze Reihe von biochemischen Prozessen in Gang gebracht wird. An das membranständige DAG kann sich die Proteinkinase C anlagern. Dabei wird unter Mitwirkung von Ca2+ dann die katalytische Domäne des Enzyms freigelegt. Über eine Phosphorylierung von Zellproteinen mit Hilfe des ATP kommen dann weitere Mechanismen in der Zelle in Gang. Schritt 1: Ein Acetylcholin-Molekül setzt sich in den muscarinischen ACh-Rezeptor des Typs M1, M3 oder M5. Schritt 2: Auf der Innenseite der Membran wird ein G-Protein aktiviert. Schritt 3: Der Gα-GTP-Komplex des zerfallenen G-Proteins aktiviert die Phospholipase C. Schritt 4: Das aktivierte Enzym Phospholipase C (PCL) spaltet das Membranlipid Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2) in zwei Bestandteile, nämlich Diacylglycerin (DAG) und Inositol-1,4,5-triphosphat (IP3). Schritt 6: Der second messenger DAG setzt sich an das Enzym Proteinkinase C (PC) und aktiviert dieses. Calcium-Ionen unterstützen diesen Vorgang. Schritt 7: Die Proteinkinase C kann andere Proteine phosphorylieren, also eine Phosphatgruppe von ATP auf Proteine übertragen und diese dadurch aktivieren.