Das Angiotensin-konvertierende Enzym (ACE) ist ein vielseitiges Enzym mit einer bedeutenden Rolle in verschiedenen physiologischen Prozessen. Es ist sowohl zellmembrangebunden als auch in freier Form vorhanden und spielt eine Schlüsselrolle im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), welches den Blutdruck und den Elektrolythaushalt reguliert. Jüngste Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass ACE auch in neurologischen Prozessen eine wichtige Funktion erfüllt, was dieses Enzym zu einem interessanten Forschungsgebiet macht.
Struktur und Funktion von ACE
ACE ist ein Einzelketten-Glykoprotein mit einem Kohlenhydratanteil von etwa 25 % und einer Molekülmasse von 130-160 kDa. Es ist stark glykosyliert und enthält bis zu 20 Sialinsäurereste. Als Metallopeptidase enthält es Zink in seinem aktiven Zentrum, was für seine katalytische Aktivität unerlässlich ist. Diese Aktivität kann durch metallbindende Agenzien wie EDTA gehemmt werden.
Das ACE-Gen wurde 1988 kloniert, was zur Entdeckung eines Insertions- (I) und Deletions- (D)-Polymorphismus im Intron 16 des Gens führte. Diese genetische Variation führt zu drei unterschiedlichen ACE-Genotypen: I/I, I/D und D/D. Interessanterweise ist die ACE-Aktivität des D/D-Genotyps doppelt so hoch wie die des I/I-Genotyps.
ACE ist im Körper weit verbreitet, wobei die höchste spezifische Aktivität in der Niere gefunden wird, die etwa fünfmal höher ist als in der Lunge. Es ist auch im Gehirn (z. B. Plexus chorioideus), in der Plazenta, der Nebenniere, der Retina und den Hoden nachweisbar. In löslicher Form findet man ACE nicht nur im Blut, sondern auch in der Lymphflüssigkeit, der Amnionflüssigkeit, dem Liquor, dem Seminalplasma und der Augenflüssigkeit. In der Lunge befindet sich das Enzym an der luminalen Oberfläche der Kapillarendothelzellen, wo es seine katalytische Aktivität entfaltet, insbesondere bei der Generierung von zirkulierendem Angiotensin II.
ACE im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)
ACE ist eine Dipeptidyl-Carboxypeptidase, die Angiotensin I, ein durch Renin aus Angiotensinogen freigesetztes, funktionell inaktives Peptid, durch Abspaltung eines Dipeptids in das funktionell sehr aktive Angiotensin II umwandelt. Angiotensin II ist ein starker Vasokonstriktor und Stimulator der Aldosteronsekretion und spielt somit eine entscheidende Rolle bei der Regulation des Blutdrucks.
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Neben seiner Rolle im RAAS beeinflusst ACE auch andere physiologische Prozesse durch die Inaktivierung von Bradykinin (Verbindung zum Kallikrein-Kinin-System), Substanz P, LH-RH (Gonadotropin-Releasing-Hormon), Enkephalin und Neurotensin.
Klinische Bedeutung von ACE
Aufgrund seiner zentralen Funktion im RAAS spielt ACE eine wichtige Rolle bei der Regulation des Blutdrucks und der Pathogenese der Hypertonie. Daher ist es ein wichtiges Ziel für die antihypertensive Therapie mit ACE-Inhibitoren wie Captopril. Die drei Genotypen (I/I, I/D, D/D) des ACE haben unterschiedliche Auswirkungen auf das Risiko eines ischämischen Herzinfarkts.
Die ACE-Aktivität ist bei 2-8 °C bis zu 30 Tage und bei −20 °C bis zu 6 Monate stabil. Neben Enzym- oder Radioimmunoassays zur Bestimmung der immunreaktiven Konzentration stehen Aktivitätsbestimmungen im UV- oder sichtbaren Wellenlängenbereich zur Verfügung. Die Aktivitätsbestimmung erfolgt mit synthetischen Substraten wie Hippuryl-L-Histidyl-L-Leucin, Furylacroloyl-Phenylalanylglyzylglyzin, Hippuryl-L-Histidyl-L-Leucin und 4-Aminoantipyrin. Die freigesetzte Hippursäure wird photometrisch bei 228, 340 bzw. 505 nm gemessen. Die Ergebnisse können je nach verwendeter Methode variieren. Jugendliche unter 18 Jahren haben signifikant höhere Aktivitäten als Erwachsene. Erniedrigungen sind vorhanden bei ARDS („adult respiratory distress syndrome“), Hypothyreose und fortgeschrittenem Bronchialkarzinom. Etwa 80-90 % der Patienten mit aktiver Sarkoidose weisen erhöhte ACE-Aktivitäten im Serum auf. Besonders hohe Aktivitäten sind bei röntgenologisch nachgewiesener Vergrößerung hilärer Lymphknoten und Lungeninfiltraten festzustellen. Die Sensitivität wird mit 63 %, die Spezifität mit 93 %, der positive und negative prädiktive Wert mit 93 % bzw. 74 % für die Lungensarkoidose angegeben.
ACE und neurologische Erkrankungen
Jüngste Studien haben gezeigt, dass ACE auch bei neurologischen Erkrankungen eine Rolle spielen könnte. Beispielsweise wurde festgestellt, dass ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) das Fortschreiten einer Niereninsuffizienz mit Albuminurie verlangsamen. Es gibt auch Hinweise darauf, dass ACE-Hemmer im Tiermodell Entzündungsherde heilen können, wie sie in ähnlicher Form bei der Multiplen Sklerose (MS) vorkommen.
Eine Studie von Privatdozent Dr. Michael Platten und seinem Team in Kooperation mit Wissenschaftlern der Stanford University in Kalifornien zeigte, dass ACE-Hemmer und AT1R-Blocker das Auftreten von Entzündungsherden bei Mäusen unterdrücken können, die an einer der Multiplen Sklerose (MS) vergleichbaren Autoimmunerkrankung leiden. Die Wissenschaftler wiesen zunächst an verstorbenen Patienten, die an MS gelitten hatten, nach, dass das RAAS tatsächlich in MS-Herden im Gehirn vermehrt vorkommt. Sie behandelten dann Mäuse, die an einer der MS ähnlichen entzündlichen Autoimmunerkrankung des Nervensystems litten, mit ACE-Hemmern und AT1R-Blockern. Die Ergebnisse waren frappierend: Die Medikamente unterdrückten spezifische Immunbotenstoffe, die die Entzündung entscheidend vorantreiben. Außerdem sorgten sie für die vermehrte Produktion von Immunzellen, die bereits bestehende, entzündliche Nervengewebszerstörungen und die dadurch verursachten Lähmungen rückgängig machten.
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Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass ACE-Hemmer und ARB eine attraktive Strategie für die Behandlung von Autoimmunerkrankungen sein könnten. Die Medikamente werden bereits millionenfach am Menschen angewendet, sind kostengünstig und haben wenige Nebenwirkungen. Es sind jedoch weitere klinische Studien direkt am Patienten erforderlich, um diese Ergebnisse zu bestätigen.
ACE2 und COVID-19
Im Zusammenhang mit der COVID-19-Pandemie hat das ACE-Enzym eine besondere Bedeutung erlangt. Studien haben gezeigt, dass Coronaviren, einschließlich des SARS-CoV-2, ACE2 (Angiotensin-konvertierendes Enzym 2) als Eintrittspforte in die Wirtszelle nutzen, um eine aktive Infektion zu initiieren. ACE2 ist ein membrangebundenes Enzym und wird nicht nur von den Pneumozyten in den Lungen gebildet, sondern findet sich auch in Blutgefäßen, im Herzen, im Darm und in den Nieren.
Nach der Infektion der Wirtszelle durch das Coronavirus kommt es zur Herabregulation von ACE2. Dadurch kann dieses Angiotensin II nicht mehr in Angiotensin 1-7 umwandeln, und Angiotensin II steigt an. Dies wird als mögliche Erklärung für entzündliche Prozesse u.a. in der Lunge gesehen. Aktuelle Studien konnten zeigen, dass sowohl aktive Raucher als auch COPD-Patienten in ihren Atemwegen vermehrt ACE-2 exprimieren. Im Vergleich zu den aktiven Rauchern zeigten ehemalige Raucher eine geringere ACE-2 Expression, die vergleichbar mit der von Nichtrauchern ist. Die vermehrte ACE-2-Expression könnte daher eine mögliche Erklärung sein, weshalb die Erkrankung bei COPD-Patienten und aktiven Rauchern vermehrt schwer verläuft.
Genetische Faktoren und ACE
Neben traditionellen Risikofaktoren der Atherosklerose wie Hypertonus, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie und Nikotinabusus rücken in den vergangenen Jahren zunehmend genetische Faktoren in den Mittelpunkt des wissenschaftlichen Interesses. Die Aktivität des zirkulierenden und wahrscheinlich auch des gewebsständigen ACE steht unter einer deutlichen genetischen Kontrolle. Dabei variiert die Enzymaktivität zwischen den einzelnen Genotypen um den Faktor 20 bis 40. Das menschliche ACE-Gen ist auf Chromosom 17q23 lokalisiert und weist einen Insertions/Deletions-Polymorphismus auf.
Eine Studie untersuchte, ob in der Basisstudie der Study of Health in Pomerania (SHIP-0) eine Assoziation zwischen dem ACE I/D-Polymorphismus und atherosklerotischen Gefäßwandläsionen besteht. Die gentechnische Analyse der DNA ergab, dass 23,9% der Personen den Genotyp II besitzen, 49,4% den Genotyp ID und 25,5% den Genotyp DD. Insgesamt konnten in der Gesamtpopulation keine signifikanten Assoziationen zwischen dem ACE-Polymorphismus und der Intima-Media-Dicke (IMT) nachgewiesen werden. Es fanden sich ebenfalls keine signifikanten Zusammenhänge zwischen dem Polymorphismus und klinischen Endpunkten wie vaskulären Erkrankungen. In Subgruppenanalysen zeigte sich jedoch, dass Stenosen der A. carotis (> 50%) bei männlichen Teilnehmern mit dem DD-Genotyp signifikant häufiger nachweisbar waren als bei Teilnehmern mit dem II-Genotyp.
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Diagnostische Aspekte von Enzymen
Die zu diagnostischen Zwecken im Serum, Plasma, Sekreten und Gewebsflüssigkeiten gemessenen Enzyme sind biologische Katalysatoren. Schon geringe Mengen können die Gleichgewichtseinstellung einer chemischen Reaktion durch Herabsetzen der Aktivierungsenergie herbeiführen. Enzyme haben eine Reaktionsspezifität, das bedeutet, die Katalyse einer chemischen Reaktion kann nur durch ein speziell für diese Reaktion erforderliches Enzym erfolgen.
Die Enzyme im Serum kommen aus den Zellen der Gewebe oder resultieren aus dem Übertritt sekretorischer Enzyme in das Blut. Die Gewebeenzyme entstammen vorwiegend den Hauptstoffwechselketten der Zellen und liegen dort entweder im Zytoplasma gelöst oder gebunden an Zellstrukturen, z.B. die Mitochondrien, vor. Sekretorische Enzyme wie die Peptidasen und Hydrolasen werden gewöhnlich in inaktiver Form sezerniert, wenige wie die Cholinesterasen gelangen in aktiver Form ins Plasma. Bestimmend für die Enzymaktivität im Plasma sind Faktoren, die das Ausmaß der Freisetzung bestimmen.
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