In Deutschland leben etwa 400.000 Frauen mit Epilepsie, die oft lebenslang Medikamente einnehmen müssen. Studien haben gezeigt, dass Sexualhormone die neuronale Erregbarkeit und damit das Auftreten epileptischer Anfälle beeinflussen können. Östrogene scheinen Anfälle zu begünstigen, während Progesterone und ihre Derivate eher anfallsmindernd wirken. Dieser Artikel beleuchtet die komplexen Zusammenhänge zwischen Epilepsie und Hormonen, insbesondere bei Frauen.
Hormonelle Veränderungen und Epilepsie
Die Entstehung von Epilepsie ist vielfältig und komplex. Oftmals bleibt die genaue Krankheitsentwicklung im Dunklen. So lässt sich in einigen Fällen trotz moderner Untersuchungsmethoden keine konkrete Ursache für epileptische Anfälle identifizieren, obwohl es deutliche Hinweise auf eine Ursache im Gehirn gibt. Dann spricht man von ungeklärter (kryptogener) Epilepsie. Manchmal lässt sich auch überhaupt nicht erklären, warum es bei einem Patienten zu epileptischen Anfällen kommt. Es gibt keinerlei Hinweise auf die Ursache, wie etwa krankhafte Veränderungen im Gehirn oder Stoffwechselstörungen. Das nennen Mediziner eine idiopathische Epilepsie.
Mit dem Eintritt in die Pubertät beginnen relevante hormonelle Veränderungen, die zu einem allmählichen Anstieg der Östrogene im Blut führen. Auch während des Menstruationszyklus kann die Anfallshäufigkeit aufgrund hormoneller Veränderungen variieren. Dies wird als katameniale Epilepsie bezeichnet. Definitionsgemäß bedeutet dies eine Verdoppelung der täglichen Anfallsfrequenz in einer bestimmten Zyklusphase über sechs aufeinanderfolgende Monate. So können beispielsweise in der Zyklusmitte (Tag 10 bis 13) aufgrund des Östrogenmaximums Anfallshäufungen nachgewiesen werden, ebenso wie am Zyklusende um die Menstruation herum (ab Tag 25), bedingt durch den Progesteronabfall. Ein sorgfältig geführter Anfallskalender, der auch die Dokumentation der Menstruation beinhaltet, kann die Diagnose erleichtern. Die Angaben zum Auftreten einer katamenialen Epilepsie variieren stark und liegen zwischen 10 und 78 %.
Katameniale Epilepsie: Zyklusbedingte Anfälle
Die zyklusbedingten Schwankungen der Sexualhormone können bei Frauen einen wesentlichen Einfluss auf die Anfallshäufigkeit haben. Während des weiblichen Zyklus spielen vor allem zwei Hormone eine entscheidende Rolle: Östradiol und Progesteron. Östradiol wirkt bei vielen Frauen mit Epilepsie anfallsfördernd, sodass es plausibel erscheint, wenn betroffene Frauen um den Eisprung herum, während des deutlichen Anstiegs des Östradiolspiegels (um Zyklustag 12-16), vermehrt unter epileptischen Anfällen leiden. Progesteron hingegen wirkt in der Regel anfallshemmend und wird vor allem in der zweiten Zyklushälfte (der sogenannten Gelbkörperphase) vermehrt gebildet. Die klinische Erfahrung zeigt, dass tendenziell mehr Frauen unter der Anfallszunahme während der Regelblutung leiden als während des Eisprungs.
Therapeutische Möglichkeiten bei katamenialer Epilepsie
Therapeutisch ist diese zyklusbedingte Anfallszunahme meist beeinflussbar, die Behandlung hat aber nicht selten eigene Nebenwirkungen. Eine Möglichkeit besteht z. B. darin, eine orale hormonelle Kontrazeption (sogenannte Pille) durchgehend ohne Pillenpause einzunehmen, was die Hormonschwankungen deutlich abschwächt und in der Regel auch zu einer Besserung der zyklusbedingten Anfälle führt. Die Einnahme einer Pille hat auf der anderen Seite die bekannten Nebenwirkungen. Eine weitere Option ist, während der kritischen Phase (also während des Eisprungs oder während der Blutung) ein zusätzliches ASM vorübergehend einzunehmen, um hierdurch den Anfallsschutz zu erhöhen. Als wirksam hat sich in einigen Studien das Medikament Clobazam erwiesen, wobei auch hier auf die möglichen Nebenwirkungen zu achten ist wie vermehrte Müdigkeit und ein gewisses Abhängigkeitspotential. Alle genannten therapeutischen Möglichkeiten sollten betroffene Patientinnen mit dem behandelnden Neurologen und Gynäkologen absprechen, um ausreichend über Chancen und Risiken einer entsprechenden Behandlung aufgeklärt zu werden.
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Es ist festzuhalten, dass sich eine katameniale Epilepsie meist mit dem Eintritt der Menopause deutlich bessert. Auf der anderen Seite sollte bei Patientinnen mit Epilepsie eine mögliche Hormonersatztherapie (z. B. aufgrund von klimakterischen Beschwerden) kritisch hinterfragt werden, da diese wiederum einen negativen Einfluss auf die Anfallshäufigkeit haben kann.
Fruchtbarkeit, Verhütung und Schwangerschaft bei Epilepsie
Bei Frauen mit Epilepsie treten Störungen der Fruchtbarkeit häufiger auf als in der Normalbevölkerung. Etwa 15 - 20 % der Epilepsie-Patientinnen weisen Störungen des Menstruationszyklus wie Zwischenblutungen, Ausbleiben der Regelblutung oder Zyklen ohne Eisprung auf. Gehäuft treten diese Phänomene auf, wenn die Epilepsie den Schläfenlappen betrifft. Auch Antiepileptika, wie zum Beispiel die Valproinsäure, können durch einen Abfall des Östradiolspiegels Zyklusunregelmäßigkeiten bedingen.
Das Thema der Empfängnisverhütung spielt bei Frauen mit Epilepsie eine besondere Rolle, da die Auswahl der Verhütungsmethode stets in Abhängigkeit von Wechselwirkungen mit den eingenommenen Antiepileptika getroffen werden sollte. So bewirken stark enzyminduzierende Antiepileptika eine verminderte Sicherheit der klassischen östrogenhaltigen Pille. Bei der rot und gelb gekennzeichneten Gruppe, sollte eine mechanische Verhütung, z. B. Ergänzend ein wichtiger Hinweis zum Wirkstoff Lamotrigin: Die Anwendung einer östrogenhaltigen Pille senkt den Serumspiegel um bis zu 50 %. Sollte die Kombination Lamotrigin und Pille dennoch erwogen werden, ist eine engmaschige Kontrolle des Serumspiegels, gegebenenfalls auch eine Dosisanpassung durchzuführen.
Eine Schwangerschaft sollte bei Frauen mit Epilepsie in besonderer Weise vorbereitet und betreut werden. Die Häufigkeit epileptischer Anfälle ändert sich bei der Hälfte der betroffenen Frauen in der Schwangerschaft nicht. Bei 25 % der Frauen nimmt sie zu, bei 25 % verringert sie sich. Bereits vor Eintritt einer Schwangerschaft sollte mit dem betreuenden Neurologen Rücksprache über ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko bedingt durch die antiepileptische Medikation genommen werden. Die verschiedenen Antiepileptika unterscheiden sich in Hinsicht auf Fehlbildungsrisiko für das Un-geborene erheblich. Als günstige Wirkstoffe haben sich Lamotrigin und Leve-tiracetam erwiesen, während z .B. Valproinsäure und Topiramat eher eine hohe Fehlbildungsrate aufweisen (s. a. Epilepsie und schwanger? Generell sollte eine Monotherapie in möglichst niedriger Dosierung angestrebt und Kombinationstherapien vermieden werden. Prophylaktisch wird die Einnahme von 5 mg Folsäure empfohlen. Bei Lamotrigin ist zu beachten, dass eine engmaschige Kontrolle des Serumspiegels im Verlauf der Schwangerschaft erforderlich ist, um das Absinken des Wirkspiegels frühzeitig zu erfassen und entsprechend durch Dosisanpassungen entgegenzuwirken. Dosisanpassungen sind unter Therapie mit Lamotrigin ab dem zweiten Schwangerschaftsdrittel zu erwarten.
Epilepsie und Menopause
Die Menopause markiert die letzte Menstruation, auf die keine weitere Regelblutung mehr folgt. Als Perimenopause wird die Lebensphase ein bis zwei Jahre vor und nach der Menopause bezeichnet. In diesem Lebensabschnitt endet die Fruchtbarkeit der Frau aufgrund der nachlassenden Funktion der Eierstöcke. Das durchschnittliche Lebensalter bei Erreichen der Menopause beträgt 51 Jahre. Bei Frauen mit Epilepsie ist dieser Zeitpunkt häufig deutlich vorverlegt, im Mittel sind die Frauen 40 Jahre alt.
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In der Perimenopause gerät das zyklische Gleichgewicht des anfallssteigernden Östrogens und des anfallsmindernden Progesterons durcheinander. Zwar reifen in dieser Phase weiterhin östrogenproduzierende Follikel heran, durch ein gehäuftes Ausbleiben des Eisprungs wird jedoch weniger Progesteron freigesetzt. Somit kommt es zu einem „Östrogenüberschuss“, welcher in dieser Lebensphase eine Zunahme der Anfallsaktivität bedingen kann. Bei etwa 15 % der Epilepsie-Patientinnen manifestiert sich die Epilepsie in der Perimenopause.
Weitere Faktoren, die Anfälle auslösen können
Epileptische Anfälle können durch eine Vielzahl von externen und internen Reizen (Triggern) ausgelöst werden.
- Schlafstörungen: Schlafmangel oder gestörter Schlaf (z. B. durch Schlafapnoe) erhöht das Risiko für Anfälle.
- Flackerlicht: Bei Patienten mit photosensitiver Epilepsie kann flackerndes Licht (z. B.
- Medikamentenentzug: Abrupter Abbruch bestimmter Medikamente (z. B.
- Alkoholkonsum: Mäßiger Alkoholkonsum (ein bis zwei Gläser pro Tag) ist normalerweise in Ordnung. Vermeiden Sie aber auf jeden Fall übermäßiges Trinken, da dies einen Anfall auslösen kann.
- Freizeitdrogen: Viele Freizeitdrogen, darunter auch legale Highs, können die Gehirnchemie beeinflussen und möglicherweise einen Anfall auslösen.
- Stress: Dies ist einer der größten Auslöser für Anfälle. Dabei gibt es viele verschiedene Möglichkeiten, Stress zu bekämpfen. Einfache Dinge wie ein Spaziergang, ein Treffen mit Freunden oder das Hören von Musik können Ihnen helfen, sich von einer stressigen Situation zu erholen.
- Dehydrierung: Achten Sie darauf, dass Sie immer ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen. Dies ist besonders wichtig, wenn Sie Sport treiben.
- Unregelmäßige Mahlzeiten: Regelmäßige Mahlzeiten können dazu beitragen, dass Ihre Anfälle unter Kontrolle bleiben.
- Fieber: Bei Kindern sind Fieberkrämpfe eine häufige Ursache für epileptische Anfälle.
Epilepsie und hormonelle Störungen: Ein komplexes Zusammenspiel
Epilepsien gehen nicht nur mit epileptischen Anfällen einher, sie können auch darüber hinausgehende Störungen verursachen. Neben kognitiven Funktionsstörungen sind dabei auch endokrine Funktionsstörungen zu nennen. Nicht zuletzt deshalb ist die Geburtenrate bei Frauen mit Epilepsie im Alter zwischen 24 und 39 Jahren signifikant niedriger als die bei gleichaltrigen gesunden Frauen (39).
Der Einfluss der Epilepsie begründet sich dabei in einer Störung der Hormonsezernierung aus Hypothalamus und Hypophyse, vermittelt durch iktale und interiktale epileptische Aktivität. Aber auch die Durchführung einer Behandlung mit Antiepileptika (AED) kann reproduktive endokrine Funktionen beeinflussen (30, 37). Die Konsequenz, eine Zunahme anovulatorischer Zyklen, hat schließlich auch eine Rückwirkung auf die Anfallsfrequenz; der Mangel an Progesteron in solchen Zyklen fördert die Manifestation epileptischer Anfälle (21).
Die Kenntnis um die Zusammenhänge zwischen Epilepsie, AED und reproduktiven Funktionen ermöglicht es bei vielen Frauen mit Epilepsie eine auch diesbezügliche adäquate Therapie zu etablieren.
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Einfluss der Epilepsie auf reproduktive Funktionen
Epilepsien werden im Wesentlichen in zwei Gruppen eingeteilt. Dies sind Epilepsien mit fokalem Anfallsursprung im Neokortex (fokale Epilepsien) und Epilepsien mit initial diffusem Anfallsbeginn, meist idiopathischer Genese (generalisierte Epilepsien).
Im Zusammenhang mit der Beurteilung endokriner Störungen ist dies insofern von Bedeutung, als die epileptische Aktivität bei generalisierten Epilepsien nur in geringem Maße zur hypothalamisch hypophysären Funktionsachse fortgeleitet wird, während dies bei fokalen Epilepsien immer dann zu erwarten ist, wenn die epileptische Aktivität ihren Ursprung im limbischen System hat oder diese Strukturen (zum Beispiel Amygdala und Hippocampus) sekundär miterregt. Je nach Epilepsieform erwartet man somit endokrine Störungen (bei fokalen Epilepsien) oder sieht kei-nen Zusammenhang mit der Erkrankung (bei generalisierten Epilepsien) (3, 6).
Exemplarisch wurde der Einfluss epileptischer Aktivität bei fokalen Epilepsien durch die postiktale Bestimmung von Hypophysenhormonen demonstriert. Nach zwei von drei Anfällen kann ein deutlicher Anstieg der Hormone gemessen werden, meist gezeigt an der Bestimmung von Prolaktin (3, 6, 14). Für das Verständnis endokriner Störungen ist es jedoch wichtig zu beachten, dass der Hormonanstieg nach einem epileptischen Anfall nur eine kurzfristige Schwankung darstellt (Grafik 1a). Weitaus einflussreicher ist die permanente interiktale Aktivität, die man im Wesentlichen für Störungen der hypothalamisch hypophysären Achse verantwortlich macht. Untersuchungen zum Tagesverlauf des Prolaktinspiegels bei gesunden und an Epilepsie erkrankten Frauen zeigen eine erhöhte Prolaktinkonzentration bei den Patientinnen (3, 6, 32) (Grafik 1b). Der Einnahme von Antiepileptika kommt dabei kein relevanter Einfluss auf die hypothalamisch hypophysäre Funktionsachse zu (15). Generalisierte Epilepsien haben ebenso keinen Einfluss auf die Hypophysenfunktion, da ihre Entladungen dorthin nur in geringem Maße propagieren. Ein postiktaler Prolaktinanstieg konnte so auch nach Absencen nicht demonstriert werden (12).
Die endokrinen Folgen fokaler epileptischer Aktivität wurden in Untersuchungen bei Patientinnen mit unbehandelter Temporallappenepilepsie (TLE) belegt. Polyzystisches Ovariensyndrom (PCOS) (20 Prozent versus fünf Prozent in der Allgemeinbevölkerung) und hypothalamischer Hypogonadosmus (HH) waren gehäuft nachweisbare endokrine Syndrome bei diesen Frauen (23). Pathophysiologisch betrachtet wird angenommen, dass die epileptische Aktivität entweder zu einer Steigerung der LH-Sezernierung (mit der Konsequenz eines PCOS) oder zu einer Minderung der LH-Sezernierung führt (mit der Konsequenz eines HH) (22, 23) (Grafik 2).
Die Möglichkeit der Reversibilität solcher krankheitsbedingter Störungen deuten Untersuchungsergebnisse an, die zeigten, dass bei einigen Frauen nach einer erfolgreichen epilepsiechirurgischen Operation zuvor irreguläre Zyklen einen regulären Rhythmus annahmen (8). Man postuliert dabei, dass die postoperativ entfallende interiktale Einflussnahme der epileptischen Entladungen eine ungestörte Funktion von Hypothalamus und Hypophyse wieder erlaubt. Mit einer medikamentösen antikonvulsiven Therapie ist, auch bei klinischer Anfallsfreiheit, ein solcher Effekt nicht zu erzielen.
Die dauerhafte Störung der zentralen Kontrolle der ovariellen Steroidsynthese mag auch dazu beitragen, dass bei Frauen mit Epilepsie die Menopause gehäuft vorzeitig eintritt. Während die Menopause bei Frauen in den USA durchschnittlich mit 50 Jahren eintritt, besteht nur bei einem Prozent der Frauen in der Allgemeinbevölkerung eine Menopause bereits im Alter von 40 Jahren. Dies war jedoch bei Frauen mit Epilepsie bei 14 Prozent der Untersuchten der Fall (28).
Sexuelle Steroidhormone und die Manifestation von Anfällen
Das Gehirn verfügt über Rezeptoren für Steroidhormone, die sich in großer Dichte insbesondere im Temporallappen nachweisen lassen (11). Ihre Aktivierung hat dabei, insbesondere im Falle eines vorbestehenden epileptischen Fokus, eine Steigerung (die durch Östradiol erreicht wird) oder eine Minderung (die durch Progesteron hervorgerufen wird) der neuronalen Exzitabilität zur Folge (2).
In der Konsequenz davon kann es sein, dass epileptische Anfälle sich in unterschiedlicher Frequenz während des Menstruationszyklus manifestieren. Sie treten gehäuft dann auf, wenn das Verhältnis zwischen Östradiol und Progesteron ansteigt. Dies kann periovulatorisch (Östradiolpeak), prämenstruell und menstruell (prämenstrueller Abfall der Progesteronkonzentration) oder diffus im Verlauf eines anovulatorischen Zyklus (durch Fehlen einer durch Ovulation induzier-ten Progesteronbildung) auftreten (7, 21) (Grafik 3). Diese, als katameniale Anfallshäufung bezeichneten Verläufe erweisen sich als medikamentös nur schwierig behandelbar und kommen bei 10 bis 20 Prozent der Frauen mit fokalen Epilepsien vor.
Versuche die katameniale Häufung der Anfälle durch eine Behandlung mit Hormonen zu beeinflussen sind unterschiedlich erfolgreich und zum Teil aufgrund von möglichen Nebenwirkungen der Therapie nur in Einzelfällen realisierbar (18, 19, 20). Eine periovulatorische und perimenstruelle Anfallshäufung kommt bei ovulatorischen Zyklen vor, die allein durch eine zentrale Supprimierung der ovariellen Steroidsynthese mittels synthetischer Antagonisten des hyopthalamischen gonadotropin releasing hormone (GnRH) unterdrückt werden kann (5).
Die damit einhergehende, der Menopause entsprechende Steroidhormonsituation, ist langfristig unter anderem wegen eines erhöhten Osteoporose- und Herzinfarktrisikos nicht unproblematisch. Bei einer solchen Behandlung, antikonvulsiv durchaus erfolgreich, müssen daher Nutzen und Risiko gut gegeneinander abgewo-gen werden. Bei insuffizienter Lutealphase kann hingegen durch eine Substitution von Progesteron die Frequenz der epileptischen Anfälle gemindert werden. In der bislang umfangreichsten Studie konnte dadurch die durchschnittliche Anfallsfrequenz bei 72 Prozent der Patientinnen um 58 Prozent gesenkt werden (19) (Tabelle 1). Die Kopplung der Anfallsfrequenz an hormonelle Zyklusschwankungen lässt vermuten, dass mit dem Eintreten der Menopause bei den betroffenen Frauen die Anfallsfrequenz abnehmen sollte. Einige, methodisch allerdings angreifbare Untersuchungen, scheinen dies zu belegen (1, 17). Zu beachten ist, dass die (post)menopausale Substitution von Östrogen bei Frauen mit Epilepsie durchaus zu einer Zunahme der Anfallsfrequenz führen kann (A. Herzog, persönliche Mitteilung).
Die in einer Schwangerschaft erhöhte Konzentration von Progesteron und Östradiol könnte einen Einfluss auf die Anfallsfrequenz bei Frauen mit Epilepsie haben. Eine Zunahme der Anfälle wird bei 25 bis 30 Prozent der schwangeren Frauen mit Epilepsie beobachtet (41). Hierzu tragen sicher verschiedene Faktoren (etwa die unregelmäßige oder in der Dosis verminderte Einnahme von Antiepileptika) bei. Denkbar aber ist, dass sich bei einzelnen Frauen auch ein Überwiegen der Östradiolkonzentration prokonvulsiv auswirkt.
Einfluss der Antiepileptika auf die Sexualhormone
Eine Beschleunigung oder eine Verzögerung der hepatischen Metabolisierung der sexuellen Steroidhormone kann die Folge einer Therapie mit Antiepileptika sein. Die Beeinflussung der hepatischen Metabolisierung ist durch einen verstärkten Abbau durch enzyminduzierende Antiepileptika begründet, oder durch die enzyminhibierende Wirkung von Valproat, wodurch zum Beispiel Testosteron verzögert abgebaut wird (24, 25, 34, 37).
In einem Anstieg von Testosteron sehen einige Untersucher einen der Gründe, warum sich eine ovarielle Funktionsstörung entwickeln und in ein polyzystisches Ovariensyndrom münden kann: Manifestiert sich nämlich eine Testosteronerhöhung bei einer Frau, die unabhängig davon polyzystische Ovarien aufweist (ein Befund, der bei 20 Prozent aller Frauen nach der Pubertät vorkommt), dann kann sich, oft unterstützt durch eine Gewichtszunahme, ein polyzystisches Ovariensyndrom entwickeln, das heißt eine hyperandrogenämische Amenorrhö (26, 27). Dieses, bereits oben erwähnte Syndrom, kann somit bei Frauen mit Epilepsie sowohl durch die Erkrankung, als auch durch die Behandlung induziert werden (22, 26).
Ob die medikamentöse Therapie, insbesondere mit Valproat, de facto zu einer erhöhten PCOS-Inzidenz führt, bleibt zurzeit umstritten; Untersuchungsergebnisse sprechen sowohl dafür, wie auch dagegen (9, 16, 26, 31). Immerhin ist es bei einzelnen Patientinnen ein durchaus möglicher, und nach dem Wechsel der Therapie reversibler Pathomechanismus. Daher sollte bei Frauen, die während der antikonvulsiven Therapie eine Irregularität ihres Menstruationszyklus entwickeln, eine diesbezügliche endokrinologisch gynäkologische Untersuchung durchgeführt werden.
Der Gewichtszunahme, die ein fakultatives Symptom des PCOS ist, kommt insofern eine Bedeutung zu, als es damit zum einen zu einer vermehrten Aktivierung ovarieller Rezeptoren des insulin-like growth factors 1 kommt (dies stimuliert die Testosteronbildung), zum anderen das Testosteron im Fettgewebe zu Östradiol (wie auch Androstendion zu Estron) metabolisiert wird und im negativen Feedback die hypophysäre Kontrolle der ovariellen Steroidsynthese stört.
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