Lamotrigin bei Kindern mit Epilepsie: Entwicklung, Anwendung und Sicherheit

Lamotrigin, ein Medikament aus der Gruppe der Phenyltriazine, wird häufig zur Behandlung von Epilepsie bei Kindern eingesetzt. Es wirkt, indem es spannungsabhängige Natriumkanäle hemmt und die neuronale Erregbarkeit reduziert. Dieser Artikel beleuchtet die Anwendung von Lamotrigin bei Kindern mit Epilepsie, seine Auswirkungen auf die Entwicklung, sowie wichtige Aspekte der Sicherheit und Anwendung in speziellen Situationen wie Schwangerschaft und Stillzeit.

Epilepsie im Kindesalter

Epilepsien gehören zu den häufigsten chronischen Erkrankungen im Kindesalter. Etwa fünf von 1000 Kindern sind betroffen. Die Epilepsie hat viele unterschiedliche Erscheinungsformen: Etwa 25 treten im Kindesalter vorübergehend auf oder beginnen in diesem Lebensabschnitt. Manche können für die noch unausgereiften Gehirne gravierende Folgen haben. Die Mehrzahl der Epilepsien sind symptomatische und kryptogene Formen mit pathologischen Veränderungen im Gehirn, sie sind oft problematischer und persistieren zum Teil in das Erwachsenenalter.

Gutartige und schwere Verläufe

Die überwiegende Zahl idiopathischer Epilepsien und ein Teil der kryptogenen Formen des Kindesalters sind gutartig und durch wenige, eher leicht ausgeprägte Anfälle charakterisiert. Sie führen nicht zu permanenten kognitiven und psychosozialen Einbußen und sind in der Regel gut behandelbar. Der andere, kleinere Teil dieser Epilepsien verläuft dagegen schwer. Diese Formen sind durch viele Anfälle, oft mehrere parallel verlaufende Formen, häufige Verletzungen durch Stürze, kaum Ansprechen auf Antiepileptika sowie ständige kognitive und psychosoziale Einbußen gekennzeichnet.

Anforderungen an Antiepileptika im Kindesalter

Die Ansprüche an ein Antiepileptikum für Kinder sind hoch: Es sollte unter anderem weitgehend frei von unerwünschten Nebeneffekten sein, keinen negativen Einfluss auf körperliche und psychische Funktionen haben, bei verschiedenen Anfallsformen und unterschiedlichen Epilepsieformen sowie in allen Altersstufen wirksam sein. Aus Gründen der Compliance ist eine lange Halbwertszeit wünschenswert, damit das Präparat nur ein- bis zweimal täglich eingenommen werden muss. Außerdem sollte es keine Toleranzentwicklung zeigen.

Lamotrigin als Antiepileptikum der Wahl

Lamotrigin gilt als Antiepileptikum der ersten Wahl und ist für Erwachsene und Kinder ab zwölf Jahren zugelassen. Als Zusatztherapie bei therapierefraktären Epilepsien und dem Lennox-Gastaut-Syndrom kann Lamotrigin in der 2-mg- oder 5-mg-Formulierung bereits ab dem zweiten Lebensjahr gegeben werden - allerdings nur von einem Neurologen oder einem Arzt, der mit der Behandlung von Epilepsien vertraut ist.

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Anwendungsgebiete von Lamotrigin

Lamotrigin ist ein Mittel der 1. Wahl angesehen. Bei zahlreichen Epilepsiekrankheiten, wie z. ist Lamotrigin mit gutem Erfolg anwendbar.

Epilepsie: Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahren: Zusatz- oder Monotherapie partieller und generalisierter Anfälle einschließlich tonisch-klonischer Anfälle, Anfälle in Zusammenhang mit Lennox-Gastaut-Syndrom (als Zusatztherapie oder als initiales Antiepileptikum für Behandlungsbeginn des Lennox-Gastaut-Syndrom). Kinder und Jugendliche von 2-12 Jahren: Zusatztherapie bei partiellen und generalisierten Anfällen einschließlich tonisch-klonischer Anfälle, Anfälle im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom, Monotherapie typischer Abscencen. Bipolare Störung: Erwachsene ab 18 Jahren: Prävention depressiver Episoden bei Patienten mit Bipolar-I-Störung und überwiegend depressiven Episoden.

Dosierung von Lamotrigin

Die Dosierung von Lamotrigin variiert je nach Alter, Gewicht, Art der Epilepsie und Begleitmedikation. Die folgenden Dosierungsrichtlinien sind zu beachten:

Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahren mit Epilepsie:

• Monotherapie:
  • Woche 1+2: 25 mg/Tag (1-mal täglich)
  • Woche 3+4: 50 mg/Tag (1-mal täglich)
  • Erhaltungsdosis: 100-200 mg/Tag (1-mal täglich oder aufgeteilt in 2 Einzeldosen morgens und abends)
• Kombinationstherapie:
  • a) mit nicht Valproinsäure-haltigen, enzyminduzierenden Arzneimitteln (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin):
    • Woche 1+2: 50 mg 1-mal täglich
    • Woche 3+4: 100 mg/Tag (in 2 Einzeldosen)
    • Erhaltungsdosis: 200-400 mg/Tag (aufgeteilt in 2 Einzeldosen morgens und abends)
  • b) mit nicht Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln, welche die Pharmakokinetik von Lamotrigin nicht beeinflussen.
    • Woche 1+2: 25 mg/Tag (1-mal täglich)
    • Woche 3+4: 50 mg/Tag (1-mal täglich)
    • Erhaltungsdosis: 100-200 mg/Tag (1-mal täglich oder aufgeteilt in 2 Einzeldosen morgens und abends)
  • c) mit Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln:
    • Woche 1+2: 25 mg jeden zweiten Tag
    • Woche 3+4: 25 mg 1-mal täglich
    • Erhaltungsdosis: 100-200 mg/Tag (1-mal täglich oder aufgeteilt in 2 Einzeldosen morgens und abends)

Kinder von 2-12 Jahren mit Epilepsie:

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• Monotherapie typischer Absencen:
  • Woche 1+2: 0,3 mg/kg/Tag (1-mal täglich oder aufgeteilt in 2 Einzeldosen morgens und abends)
  • Woche 3+4: 0,6 mg/kg/Tag (1-mal täglich oder aufgeteilt in 2 Einzeldosen morgens und abends)
  • Erhaltungsdosis: 1-10 mg/kg/Tag (1-mal täglich oder aufgeteilt in 2 Einzeldosen morgens und abends)
• Kombinationstherapie:
  • a) mit nicht Valproinsäure-haltigen, enzyminduzierenden Arzneimitteln (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin):
    • Woche 1+2: 0,6 mg/kg KG/Tag (aufgeteilt in 2 Einzeldosen morgens und abends)
    • Woche 3+4: 1,2 mg/kg KG/Tag (in 2 Einzeldosen)
    • Erhaltungsdosis: 5-15 mg/kg KG/Tag (aufgeteilt in 2 Einzeldosen morgens und abends)
  • b) mit nicht Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln, welche die Pharmakokinetik von Lamotrigin nicht beeinflussen:
    • Woche 1+2: 0,3 mg/kg KG/Tag (1-mal täglich oder aufgeteilt in 2 Einzeldosen morgens und abends)
    • Woche 3+4: 0,6 mg/kg KG/Tag (1-mal täglich oder aufgeteilt in 2 Einzeldosen)
    • Erhaltungsdosis: 1-10 mg/kg KG/Tag (1-mal täglich oder aufgeteilt in 2 Einzeldosen morgens und abends)
  • c) mit Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln:
    • Woche 1+2: 0,15 mg/kg KG/Tag (1-mal täglich)
    • Woche 3+4: 0,3 mg/kg KG/Tag (1-mal täglich)
    • Erhaltungsdosis: 1-5 mg/kg KG/Tag (1-mal täglich oder in 2 Einzeldosen)

Kinder unter 2 Jahren mit Epilepsie: Zur Wirksamkeit und Sicherheit von Lamotrigin als Zusatztherapie bei partiellen Anfällen bei Kindern im Alter von 1 Monat bis 2 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Für Kinder im Alter bis zu 1 Monat liegen keine Daten vor. Bei Kindern unter 2 Jahren nicht empfohlen.

Verträglichkeit und Nebenwirkungen

Lamotrigin ist im Allgemeinen gut verträglich, aber wie alle Medikamente kann es Nebenwirkungen verursachen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören:

• Kopfschmerzen
• Diplopie (Doppeltsehen), Verschwommensehen
• Hautausschlag

Weitere, weniger häufige Nebenwirkungen sind:

• Aggressivität, Reizbarkeit
• Somnolenz (Schläfrigkeit), Schwindel, Tremor, Insomnie (Schlaflosigkeit), Agitiertheit
• Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Mundtrockenheit
• Arthralgie (Gelenkschmerzen)
• Müdigkeit, Schmerzen, Rückenschmerzen
• Lichtempfindlichkeitsreaktion, Alopezie (Haarausfall)
• Ataxie (Koordinationsstörung)

Seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkungen sind:

• Nystagmus (Augenzittern), aseptische Meningitis
• Konjunktivitis (Bindehautentzündung)
• Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom
• Blutbildveränderungen, Überempfindlichkeitssyndrom
• Verwirrtheit, Halluzinationen, Tics
• Leberversagen, Leberfunktionsstörungen
• Toxisch epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen
• Lupus-ähnliche Reaktionen

Es ist wichtig, dass Eltern und Betreuer von Kindern, die Lamotrigin einnehmen, über diese möglichen Nebenwirkungen informiert sind und bei Auftreten von Symptomen sofort einen Arzt aufsuchen.

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Gegenanzeigen und Vorsichtsmaßnahmen

Lamotrigin sollte nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Patienten, die in der Vorgeschichte bereits eine Allergie oder einen Hautausschlag auf andere Antiepileptika entwickelt haben.
• Das HLA-B*1502 Allel ist bei Personen asiatischer Herkunft (v.a. Han-Chinesen und Thailändern) bei der Behandlung mit Lamotrigin mit dem Risiko der Entwicklung von SJS/TEN verbunden.

Besondere Vorsicht ist geboten bei:

• Patienten, die Lamotrigin aufgrund eines im Zusammenhang mit vorangegangener Behandlung aufgetretenen Hautausschlages abgesetzt haben.
• Patienten, die Zeichen von Lamotrigin assoziierter Lichtempfindlichkeit (wie starken Sonnenbrand) aufweisen.
• Arrhythmogene ST-T Anomalien und typische Brugada-EKG-Muster wurden bei Patienten, die mit Lamotrigin behandelt wurden, berichtet.
• Patienten mit klinisch bedeutsamen strukturellen oder funktionellen Herzerkrankung wie Brugada-Syndrom oder anderen Herzkanalerkrankungen, Herzversagen, ischämischer Herzkrankheit, Herzblock oder ventrikulären Arrhythmien.
• Patienten mit bipolarer Störung: insbesondere zu Behandlungsbeginn oder bei Dosisanpassung engmaschig auf eine klinische Verschlechterung (einschließlich der Entwicklung neuer Symptome) und auf Suizidalität überwachen.
• Patienten mit suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken in der Anamnese, junge Erwachsene und Patienten, die vor Therapiebeginn erhebliche Suizidgedanken gezeigt haben.
• Hautausschläge: Auch Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen wie SJS, TEN und DRESS, auch bekannt als HSS berichtet.
• Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) wurde bei Patienten, die Lamotrigin einnehmen, berichtet.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Lamotrigin kann Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten eingehen, was die Wirksamkeit von Lamotrigin oder der anderen Medikamente beeinflussen kann. Wichtige Wechselwirkungen bestehen mit:

• Valproat: Verminderte Metabolisierung von Lamotrigin.
• Bestimmte Antiepileptika (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon), die Cytochrom-P-450 induzieren: induzieren auch UGTs und verstärken damit Abbau von Lamotrigin.
• Oxcarbazepin und Carbamazepin: zentralnervöse Störungen wie Schwindel, Ataxie, Diplopie, Verschwommensehen und Übelkeit möglich.
• Ethinylestradiol/Levonorgestrel-Kombinationen (möglicherweise auch andere orale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien): erhöhte Clearance und Abnahme des Serumspiegels von Lamotrigin möglich, Verminderung der empfängnisverhütenden Wirksamkeit kann nicht ausgeschlossen werden.
• Rifampicin: Erhöhung der Clearance und Verringerung der Halbwertszeit von Lamotrigin durch Induktion der Glucuronidierung.
• Lopinavir/Ritonavir und Atazanavir/Ritonavir: senken die Plasmakonzentration von Lamotrigin.
• Erhöhte Plasmaspiegel von OCT2-Substraten (z. B. Metformin, Gabapentin, Vareniclin) bei gleichzeitiger Anwendung möglich.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit diesen Medikamenten sollte das geeignete Behandlungsschema angewendet werden.

Lamotrigin und weiblicher Zyklus

Mit Lamotrigin ist aufgrund seiner nach bisheriger Erfahrung fehlenden Interaktion mit den pubertären physiologischen hormonellen Umstellungsvorgängen des weiblichen Zyklus, dem Fehlen einer Wirkabschwächung hormoneller Kontrazeptiva und der fehlenden Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit ein Antiepileptikum verfügbar, das auch für jugendliche Epilepsiepatientinnen gut geeignet ist. Lamotrigin interagiert mit dem Metabolismus oraler Kontrazeptiva: Der Lamotrigin-Plasmaspiegel sinkt unter hormonaler Kontrazeption meist deutlich und auch die Plasmakonzentrationen der hormonalen Kontrazeptiva können leicht sinken. Wenn Frauen wegen Kinderwunsch die hormonalen Kontrazeptiva absetzen, steigt in der Regel der Lamotrigin-Serumspiegel. In diesem Fall sollte die Lamotrigin-Dosis reduziert werden, damit der Lamotrigin-Spiegel während der Konzeption nicht unnötig hoch ist.

Lamotrigin in Schwangerschaft und Stillzeit

Die Behandlung von Epilepsie während der Schwangerschaft erfordert besondere Aufmerksamkeit, um sowohl die Gesundheit der Mutter als auch die des Kindes zu gewährleisten.

Schwangerschaft

Während der Schwangerschaft steigt die Lamotrigin-Clearance meist stark an, so dass die Serumkonzentration absinkt. Da die Lamotrigin-Clearance während der Schwangerschaft bis zum Dreifachen ansteigen kann, sollte der Lamotrigin-Spiegel insbesondere bei Patientinnen mit Epilepsie engmaschig kontrolliert und die Dosis entsprechend nach oben korrigiert werden. Nach der Geburt findet eine schnelle Normalisierung der Clearance statt, so dass die Dosis zur Vermeidung toxischer Lamotrigin-Spiegel wieder reduziert werden muss.

In Schwangerschaftsregistern wurden über 7000 Schwangerschaftsverläufe unter Lamotrigin-Monotherapie im 1. Trimenon beobachtet. Bisher ergaben sich keine eindeutigen Hinweise auf teratogene Effekte. Insbesondere fanden sich unter Lamotrigin-Monotherapie kein spezifisches Fehlbildungsmuster und keine Dysmorphie-Zeichen wie bei den klassischen Antiepileptika. Unter Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika wurden allerdings erhöhte Fehlbildungsraten beobachtet, vor allem in Kombination mit der bekanntermaßen teratogenen Valproinsäure und wahrscheinlich auch durch diese verursacht.

Wie bei allen ZNS-aktiven Medikamenten muss bei Behandlung mit Lamotrigin bis zur Geburt mit Anpassungsstörungen beim Neugeborenen gerechnet werden. Diese können innerhalb der ersten Tage nach der Geburt auftreten und mit neurologischen, gastrointestinalen und respiratorischen Symptomen einhergehen. In Fallberichten wurden neonatale Anpassungsstörungen bisher nur beschrieben, wenn Lamotrigin in Kombination mit anderen zentral wirksamen Substanzen gegeben wurde. Die Studien zur neuropsychiatrischen Entwicklung der Kinder nach Lamotrigin-Exposition in der Schwangerschaft reichen für eine abschließende Beurteilung nicht aus.

Lamotrigin ist aufgrund des sehr hohen Erfahrungsumfangs und der offenbar guten Verträglichkeit für den Embryo bzw. Feten das Antiepileptikum der Wahl in der Schwangerschaft, falls es ausreichend wirksam ist. Es sollte möglichst in Monotherapie verordnet werden. Bei psychiatrischen Behandlungsindikationen und medikamentöser Neueinstellung ist zu prüfen, ob Alternativen vorhanden sind (z.B. Quetiapin zur Phasenprophylaxe bei bipolarer Erkrankung).

Nach Therapie im 1. Trimenon kann eine sonographische Feindiagnostik zur Kontrolle der fetalen Entwicklung empfohlen werden. Die Entbindung sollte aufgrund möglicher neonataler Anpassungsstörungen in einer Klinik mit Neonatologie erfolgen.

Stillzeit

Obwohl Lamotrigin die Dihydrofolsäure-Reduktase hemmt, lässt sich beim Erwachsenen keine nennenswerte Folat-antagonistische Wirkung darstellen.

HWZ: 33 h (14 - 103 h, ggf. auch abhängig von einer enzyminduzierenden Komedikation); Proteinbindung: 55%; molare Masse: 256 g/mol; relative Dosis: 2 - 21%; M/P-Quotient: 0,12 bis maximal 1,05; orale Bioverfügbarkeit: 100%. Die allermeisten gestillten Kinder waren klinisch unauffällig. Bei einem 16 Tage alten voll gestillten Kind, dessen Lamotrigin-Plasmaspiegel im oberen therapeutischen Bereich lag, traten Atemstörungen mit einem Zyanose-Anfall auf. Die respiratorischen Symptome verschwanden, als das Kind keine Muttermilch mehr erhielt. Stillen unter Monotherapie und guter Beobachtung des Kindes erscheint akzeptabel, wenn in Kauf genommen wird, dass das Kind u.U. wirksame Lamotrigin-Plasmakonzentrationen aufbaut.

Alternativen zu Lamotrigin

Lamotrigin (LTG), Levetiracetam (LEV) und Oxcarbazepin (OXC) sind auch weiterhin die anfallssuppressiven Medikamente (ASM) mit den niedrigsten teratogenen Effekten.

Empfehlung: Verteilung auf 2 bis 3 gleiche Dosierungen über den Tag hinweg, um Spiegelspitzen zu vermeiden, und Anwendung von Retardformulierungen, z. B. Valproat (VPA) und Topiramat (TPM) sollten bei Frauen mit Kinderwunsch, wenn möglich, gemieden bzw. bei Frauen im gebärfähigen Alter gar nicht erst eingesetzt werden. Wenn möglich, sollte eine Monotherapie erfolgen: Dosis so wenig wie möglich, aber so viel wie nötig! Die Dosisreduktion sollte über wenige Tage postpartal vorgenommen werden, v. a.

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