Die Behandlung von Epilepsie während der Schwangerschaft stellt Ärzte und werdende Mütter vor ein komplexes Dilemma. Einerseits kann ein Verzicht auf Antiepileptika (AEDs) die Gesundheit und das Leben der Mutter gefährden, da unkontrollierte Krampfanfälle zu erhöhter maternaler Mortalität führen können. Andererseits birgt die Einnahme einiger Antiepileptika das Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen beim Kind. Um dieses Risiko zu minimieren, ist ein präzises Wissen über die Sicherheit dieser Medikamente für das Kind im Mutterleib unerlässlich.
Fünf von 1000 schwangeren Frauen nehmen Medikamente gegen Krampfanfälle ein, und die Anwendung von Antiepileptika steigt tendenziell an. Die Herausforderung besteht darin, eine Balance zwischen der Kontrolle der mütterlichen Epilepsie und der Minimierung potenzieller Schäden für das ungeborene Kind zu finden.
Bekannte Risiken von Valproinsäure
Seit vielen Jahren ist bekannt, dass die Einnahme von Valproinsäure zur Behandlung einer Epilepsie während der Schwangerschaft mit einem hohen Risiko für entwicklungsneurologische Störungen bei intrauterin exponierten Kindern vergesellschaftet ist. Vorangegangene Studien haben gezeigt, dass die Einnahme von Valproat während der Schwangerschaft das Risiko des Kindes für eine Autismus-Spektrum-Störung (ASD) und intellektuelle Beeinträchtigungen (ID) um das Drei- bis Fünffache erhöht. Valproinsäure führt doppelt bis vierfach so häufig zu Missbildungen wie andere Antiepileptika, beispielsweise Carbamazepin oder Lamotrigin. Typisch für Valproat ist vor allem das 12 - 20fach erhöhte Risiko für Spina Bifida und andere Neuralrohrdefekte, von denen ca. 1 - 2% der exponierten Kinder betroffen sind.
Das fetale Valproat-Syndrom
In den 80er Jahren wurde ein fetales Valproat-Syndrom beschrieben, das u.a. durch faziale Dysmorphien sowie digitale Anomalien gekennzeichnet ist. Andere Fehlbildungen, die im Zusammenhang mit einer Valproat-Exposition in der Schwangerschaft beschrieben wurden, sind u.a. Herzfehlbildungen, Hypospadien und Reduktionsfehlbildungen des Radiusstrahls.
Kognitive Auswirkungen
Auch kleineren Humanstudien zufolge scheint ein besonders hohes Risiko von Valproinsäure auszugehen, was die kognitive Entwicklung der Kinder betrifft. Eine prospektive Kohortenstudie untersuchte die kognitive Entwicklung bei Kindern, die während der Schwangerschaft Antiepileptika ausgesetzt waren. Im Alter von drei Jahren hatten die Kinder, die in utero Valproinsäure ausgesetzt waren, signifikant niedrigere IQ-Scores als Kinder unter anderen Antiepileptika. Die Assoziation zwischen der Intelligenzminderung und der Valproinsäure-Einnahme war dosisabhängig.
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Einschränkungen und Vorsicht bei der Interpretation
Trotzdem sollten die Ergebnisse vorsichtig interpretiert werden. Die Studie war nicht randomisiert, weshalb die Wahl des jeweiligen Antiepileptikums mit mütterlichen Prädiktoren assoziiert gewesen sein könnte, die per se eine schlechtere kognitive Entwicklung des Nachwuchses beinhalten. Auch ist die Zahl der gegenüber Valproinsäure exponierten Kinder immer noch sehr klein, so dass weitere Studien ein mögliches Risiko verifizieren müssen.
Risiken anderer Antiepileptika
Bei den meisten anderen Antiepiletika sind die Risiken von neurologischen Entwicklungsstörungen für Kinder, die diesen Substanzen im Mutterleib ausgesetzt sind, nicht klar. Völlig unbekannt sind die Risiken für die Kinder bei den üblichen Kombinationstherapien, die jedoch nötig sind, um Krampfanfälle bei Patientinnen zu kontrollieren, die nicht auf Monotherapien ansprechen.
SCAN-AED Studie
Die populationsbasierte Registerstudie SCAN-AED soll Wissenslücken in Bezug auf den Gebrauch von Antiepileptika (AEDs) in der Schwangerschaft schließen. An der multizentrischen Studie arbeiten Universitäten aller skandinavischen Länder mit den Daten verschiedener landesweiter Register. Durch diese Zusammenarbeit stehen Wissenschaftlern die Daten von mehr als 4,5 Millionen Mutter-Kind-Paaren zur Auswertung verschiedener Fragestellungen zur Verfügung.
Ergebnisse der SCAN-AED Studie
Wissenschaftler um die Neuroepidemiologin Prof. Dr. Marte-Helene Bjørk von der Universität Bergen in Norwegen haben mithilfe dieser Datensätze untersucht, ob und welche Mono- und Kombinationstherapien mit Antiepileptika das Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen bei Kindern mit pränataler Exposition erhöhen. Im Fokus standen Autismus-Spektrum-Störungen (ASDs) und intellektuelle Beeinträchtigungen (IDs).
Die Studie ergab, dass Topiramat und Valproat in Monotherapie mit einem erhöhten Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen verbunden sind, das mit höheren Dosierungen ansteigt. Die dualen Kombinationstherapien Levetiracetam mit Carbamazepin und Lamotrigin mit Topiramat waren ebenfalls mit erhöhten Risiken assoziiert. Für das Risiko von neurologischen Entwicklungsstörungen nach einer pränatalen Exposition gegenüber Monotherapien mit Lamotrigin, Levetiracetam, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Gabapentin, Pregabalin, Clonazepam oder Phenobarbital konnten keine konsistenten Ergebnisse erzielt werden.
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Topiramat
Von den gleichaltrigen Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft Topiramat in Monotherapie angewendet hatten, litten 4,3% unter ASD, und 3,1% hatten ID. Die adjustierten Hazard Ratios (aHR) für ASD und ID nach Topiramat-Exposition betrugen 2,8 (95%-Konfidenzintervall [KI]: 1,4-5,7) und 3,5 (95%-KI 1,4-8,6).
Kombinationstherapien
Die dualen Kombinationstherapien Levetiracetam mit Carbamazepin und Lamotrigin mit Topiramat waren mit erhöhten Risiken für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern von Müttern mit Epilepsie assoziiert. Die kumulative Inzidenz im Alter von acht Jahren betrug bei:
- Levetiracetam mit Carbamazepin 5,7%; aHR 3,5; 95%-KI:1,5-8,2
- Lamotrigin mit Topiramat 7,5%; aHR 2,4; 95%-KI: 1,1-4,9
Die Kombination Levetiracetam mit Lamotrigin wies kein erhöhtes Risiko auf (kumulative Inzidenz im Alter von acht Jahren 1,6%; aHR 0,9; 95%-KI, 0,3-2,5).
Weitere Ergebnisse
Eine amerikanische Forschergruppe identifizierte eine Kohorte schwangerer Frauen, die zwischen 2000 und 2020 mit einem ASM (Lamotrigin, Valproinsäure, Topiramat) behandelt worden sind. Die Ergebnisse zeigten, dass die Inzidenz für ASD bei jenen Kindern höher ausfällt, die pränatal ASM ausgesetzt waren. Das Risiko für ASD nach Topiramat- und Lamotrigin-Exposition ist erhöht und deutlich erhöht unter Valproinsäure-Einfluss.
Maßnahmen zur Risikominimierung
Angesichts der potenziellen Risiken von Valproinsäure und anderen Antiepileptika sind verschiedene Maßnahmen zur Risikominimierung während der Schwangerschaft von Bedeutung:
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- Planung der Schwangerschaft: Ideal wäre das klärende Gespräch mit der Patientin noch vor der Konzeption und eine eventuelle Umstellung der Medikation. Eine Umstellung der Antiepileptika nach Vorliegen eines positiven Schwangerschaftstests ist immer problematisch und häufig auch vergeblich, da möglicherweise schon eine Schädigung des Feten eingetreten ist.
- Folsäure-Einnahme: Patientinnen, die auf eine antikonvulsive Therapie mit Valproat angewiesen sind, sollten ab Planung der Schwangerschaft bis mindestens zum Ende des 1. Trimenon täglich 0,8 mg Folsäure einnehmen.
- Ultraschalldiagnostik: Nach Exposition im 1. Trimenon sollte eine weiterführende Ultraschalldiagnostik zur Kontrolle der fetalen Entwicklung durchgeführt werden.
- Dosisanpassung: Falls eine Weiterbehandlung während der Schwangerschaft bei Patientinnen mit Epilepsie unumgänglich ist, sollte die individuelle Dosis kritisch überprüft und so gering wie möglich gehalten werden, außerdem sollte sie auf mindestens zwei Einzeldosen verteilt und als Retardpräparat gegeben werden.
- Monotherapie, wenn möglich: Es sollte versucht werden, mit einer Monotherapie die Anfallskontrolle zu erreichen, um das Risiko durch Kombinationstherapien zu vermeiden.
- Vermeidung von Valproat: Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nur dann Valproat anwenden, wenn die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt werden. Bei einer geplanten oder bestehenden Schwangerschaft darf Valproat nicht eingesetzt werden, es sei denn, es gibt keine geeigneten therapeutischen Alternativen.
- Intensive Risikoaufklärung: Die intensive Risikoaufklärung zeigt offenbar Wirkung: Wie eine Studie des BIPS, der TK und der Charité nun erstmals mit Zahlen belegt, wird in Deutschland das vor allem bei Epilepsie eingesetzte Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter von Jahr zu Jahr seltener verordnet.
Alternativen zu Valproinsäure
Die Wahl des geeigneten Antiepileptikums hängt von der Art der Epilepsie und den individuellen Bedürfnissen der Patientin ab. Bei fokalen Epilepsien wird für Schwangere Carbamazepin empfohlen, ein erhöhtes Risiko für Missbildungen oder kognitive Defizite ist für diesen Wirkstoff nicht bekannt. Problematisch ist die Wahl des Antiepileptikums bei Schwangeren mit generalisierten Epilepsien, bei denen Valproinsäure oftmals besser wirkt als Lamotrigin oder Topimarat. Andere Alternativen, die in Betracht gezogen werden können, sind Levetiracetam, Oxcarbazepin, Gabapentin, Pregabalin, Clonazepam oder Phenobarbital, obwohl für diese Substanzen ebenfalls Risiken bestehen können.
Paternale Exposition
Eine Post-Marketing-Studie auf der Basis skandinavischer Registerdaten untersuchte das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei etwa 2.000 Kindern, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung Valproat eingenommen hatten. In Rahmen der Studienauswertung ergab sich der Verdacht auf ein erhöhtes Risiko für die Kinder Valproat-exponierter Väter im Vergleich mit Kindern, deren Väter Lamotrigin oder Levetiracetam eingenommen hatten. Für eine abschließende Risikobewertung reichen die bisherigen Daten nicht aus.
Stillen unter Valproat
Bei den meisten unter Valproat gestillten Kindern fanden sich keine Auffälligkeiten. Stillen ist unter Monotherapie und guter Beobachtung des Kindes akzeptabel.
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