Die episodische Ataxie Typ 2 (EA2) ist eine seltene neurologische Erkrankung, die durch anfallsartige Gleichgewichtsstörungen, Schwindel und Ataxie gekennzeichnet ist. Mutationen im CACNA1A-Gen, das für einen spannungsabhängigen Kalziumkanal kodiert, sind die Hauptursache für EA2. Diese Mutationen beeinträchtigen vor allem die Funktion der Purkinje-Zellen im Kleinhirn, was zu den charakteristischen Symptomen der Erkrankung führt. Eine medikamentöse Behandlung mit Acetazolamid, einem Carboanhydrasehemmer, kann die Häufigkeit und den Schweregrad der Attacken positiv beeinflussen.
Carboanhydrase und ihre Bedeutung
Carboanhydrasen (CA) sind eine Familie von Enzymen, die eine wichtige Rolle im Körper spielen. Sie katalysieren die reversible Reaktion von Kohlendioxid (CO2) und Wasser zu Bicarbonat (HCO3-) und Protonen (H+). Dieser Prozess ist entscheidend für verschiedene physiologische Funktionen, darunter die Aufrechterhaltung des Säure-Basen-Gleichgewichts, den Transport von CO2 im Blut und die Regulation des intraokulären Drucks. Der Mangel an einigen CA-Isoenzymen kann schwerwiegende Erkrankungen nach sich ziehen. So führt ein CA-II-Defekt unter anderem zu einer Osteopetrose (Marmorknochenkrankheit), einer renal tubulären Azidose (angeborene Azidose) oder zu zerebralen Verkalkungen. Bei einem Mangel oder einer Blockade der CA an der Niere werden weniger Protonen in das Tubuluslumen der Niere abgegeben. Dies hemmt den Na/H-Austauscher, der für die Natrium-Wiederaufnahme aus dem Lumen in die Tubulusepithelzellen nötig ist. In der Folge steigt die renale Ausscheidung von Bicarbonat, Natrium und damit auch Chlorid. Es wird weniger Wasser aus dem Lumen reabsorbiert, sodass die Urinmenge steigt. Mit dem Verlust von Bicarbonat kommt es zur Dysbalance zugunsten von Säureäquivalenten, das heißt zu einer metabolischen Azidose.
Acetazolamid: Ein Carboanhydrasehemmer im Fokus
Acetazolamid (Diamox) ist ein Carboanhydrasehemmer, der seit den 1950er-Jahren in der Klinik eingesetzt wird. Es wirkt auf verschiedene Organe und beeinflusst unter anderem die Nieren, die Augen und das Gehirn. In der Niere führt es zu einer milden Diurese, im Auge senkt es den intraokulären Druck und im Gehirn hemmt es die Liquorsekretion. Vermutet wird weiterhin, dass die milde metabolische Azidose eine diskrete Hyperventilation vermittelt, die bei einigen Erkrankungen wie dem Cor pulmonale hilfreich sein kann. Die vasodilatierende Wirkung von Acetazolamid kann teilweise auf eine Aktivierung der Calcium-aktivierten Kaliumkanäle zurückgeführt werden.
Pharmakokinetik von Acetazolamid
Acetazolamid wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, mit einer Tmax von etwa 2 Stunden. Maximale Plasmaspiegel (Cmax-Werte) werden in einer Größenordnung bis 26 µg/ml erzielt. Die zu applizierende Dosis hängt von der Akuität und der Indikation ab und liegt bei etwa 250 mg, in der Regel als orale Initialdosis, bis 1000 mg pro Tag. Das Verteilungsvolumen wird mit 0,2 L/kg angegeben. Acetazolamid reichert sich in Erythrozyten und Nieren an und wird zu etwa 70 bis 90 Prozent an Plasmaproteine gebunden. Die Halbwertszeit beträgt drei bis sechs Stunden nach oraler Gabe; nach intravenöser Applikation wird die Substanz mit einer Plasmahalbwertszeit von circa 95 Minuten zügig eliminiert. Ohne nennenswerte Metabolisierung wird das Pharmakon über die Niere (in 24 Stunden faktisch zu 100 Prozent) ausgeschieden.
Indikationen von Acetazolamid
Für das Handelspräparat werden in der Roten Liste mehrere Indikationen aufgeführt: Glaukom, Ödeme unterschiedlicher Genese, Ateminsuffizienz mit respiratorischer Azidose, Epilepsie, Hirnödem und Morbus Menière. Acetazolamid wird seit Jahrzehnten erfolgreich in der Glaukomtherapie eingesetzt. Die Dosen betragen laut Fachinformation bei chronisch primärem Glaukom (offener Winkel) 250 bis 1000 mg/Tag bei Einzeldosen von 250 mg. Bei sekundärem Glaukom und in der präoperativen Behandlung des akuten Glaukoms mit geschlossenem Winkel werden 250 mg im Abstand von vier Stunden empfohlen. Dabei kann in schweren Fällen die initiale Dosis bis zu 500 mg, gefolgt von 125 bis 250 mg alle vier Stunden betragen; für dringende Notfälle steht eine intravenöse Formulierung zur Verfügung (eine halbe bis zwei Ampullen à 500 mg in 24 Stunden).
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Die Indikation zur Behandlung von Epilepsien, auch bei Petit-mal-Epilepsien von Kindern, dürfte heutzutage wegen der therapeutischen Alternativen eher zurückhaltend gestellt werden. Hier liegen die Dosen bei circa 8 bis 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Grundsätzlich ist auch die parenterale Anwendung möglich. Laut Schweizer Fachinformation spritzt der Arzt 250 bis 1000 mg über 24 Stunden; im Status epilepticus zweimal 250 mg innerhalb von 24 Stunden. Auffallend ist, dass Zonisamid, ein kürzlich zugelassenes Antiepileptikum, strukturchemisch dem Acetazolamid sehr ähnelt (Methansulfonamid-derivat).
Die milde diuretische Wirkung für die Indikation Herzinsuffizienz (Dosisbereich 250 bis 375 mg peroral einmal morgendlich) ist angesichts der heute verfügbaren Kardiaka sicher eine Therapie der zweiten Wahl. Ähnliches gilt für pharmakogen induzierte Ödeme.
Acetazolamid hat sich bei akuter Höhenkrankheit (Höhenlungenödem) bewährt; man gibt 500 bis 1000 mg/Tag in zwei bis drei Einzeldosen. Die Erkrankung entsteht infolge des abnehmenden Sauerstoffgehalts der Atemluft und des niedrigeren Alveolardrucks in der Lunge in großen Höhen. Durch den Druckunterschied zwischen Lungenkapillaren beziehungsweise -gewebe und dem Druck im luftgefüllten Alveolarraum kommt es zu einem Flüssigkeitsübertritt. Die beste Therapie besteht im sofortigen Abstieg. Acetazolamid wirkt der Erkrankung entgegen, da es eine milde metabolische Azidose und in der Folge eine Hyperventilation sowie eine milde Diurese bewirkt. Eine Gesamttagesdosis über 1000 mg bringt keinen zusätzlichen therapeutischen Effekt. Dies gilt auch bei allen anderen Indikationen. Das Medikament kann prophylaktisch vor einem nicht aufschiebbaren Aufstieg in 3000 Meter Höhe oder höher an einem Tag, beginnend am ersten Tag vor dem Aufstieg, über mindestens vier Tage gegeben werden. Bei einem Aufenthalt im Hochgebirge kann Acetazolamid die zerebrale Oxigenierung bei körperlicher Belastung verbessern.
Der dauerhafte Aufenthalt in großen Höhen kann zur Erythrozytose (erhöhte Erythrozytenzahl im Blut) mit der Folge einer verminderten Durchblutung und zu einem pulmonalen Hochdruck (Risiko: Rechtsherzbelastung mit Insuffizienzzeichen wie Beinödemen oder einer venösen Einflussstauung) führen. Die chronische Höhenkrankheit wird auch Morbus Monge genannt. In einer peruanischen Studie mit 55 Patienten konnte Acetazolamid (250 mg/Tag) sowohl die Erythrozytose als auch die pulmonale Hypertonie mildern.
Bei akuter Pankreatitis können bis zu 2500 mg Acetazolamid täglich intravenös oder als Dauerinfusion verabreicht werden. Der CA-Hemmer wirkt sich günstig auf den Verlauf von familiären periodischen Lähmungen sowohl der hyper- als auch der hypokaliämischen Formen aus. Bei der hyperkaliämischen Parese kommt es meist in Ruhe nach einer Anstrengung zu einer Lähmung der Muskulatur für Minuten bis maximal einigen Stunden. Die hypokaliämische Form entwickelt sich meist in den Morgenstunden nach körperlicher Belastung am Vortag und kann einige Tage anhalten.
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Acetazolamid bei Episodischer Ataxie Typ 2 (EA2)
Ähnliches gilt für episodische Ataxien wie der episodischen zerebellären Ataxie Typ 2, die zum Beispiel durch Mutation des CACNA-1A-Gens (Calcium-Channel) ausgelöst wird. Bei dieser Erkrankung kommt es durch Anstrengung zu episodischen, Minuten bis Tage andauernden Gangstörungen, aber auch Schwindel oder Paresen. Bei episodischen Ataxien Typ 2 (EA2) kann auch ein Therapieversuch mit dem Kaliumkanalblocker 4-Aminopyridin (4-AP, 5 mg/Tag) hilfreich sein.
Weitere Anwendungsgebiete von Acetazolamid
Bei einer ganzen Reihe von eher seltenen Erkrankungen wird Acetazolamid off-label eingesetzt. Bei essenziellem Tremor soll die Substanz günstig wirken, wobei es sich aufgrund der Datenlage um eine individuelle Entscheidung im Sinn eines Heilversuchs handelt. Als effektiv erwies sich die Substanz bei duralen Ektasien (Ausweitungen) des Spinalkanals von Marfan-Patienten. Diese leiden an einer autosomal-dominant vererbten Bindegewebserkrankung, die unter anderem das Herz-Kreislauf-System, zum Beispiel mit Klappenfehlern oder Aneurysmen, das Skelettsystem, zum Beispiel mit Skoliosen oder Spinnenfingrigkeit, und die Augen, zum Beispiel mit Linsenluxationen, betrifft.
Die Paramoyotonia congenita Eulenburg wird zum Formenkreis der Myotonien (Muskelerkrankung) mit Muskelsteifheit schon im Kindesalter, vorwiegend im Gesicht und in den Händen, gerechnet. Sie wird wie die dyskaliämischen Lähmungen den Kanalopathien, in diesem Fall Erkrankungen der spannungsabhängigen Natriumkanäle, zugeordnet. Neben Antiarrhythmika vom Typ Mexiletin hat sich auch Acetazolamid als Erfolg versprechend erwiesen. Ebenfalls eine Natriumkanalerkrankung ist die kaliumsensitive Myotonie, die sich offensichtlich nach Gabe des CA-Hemmers stabilisiert.
In einer Studie erhielten 40 Patienten, die an idiopathischem intrakraniellen Hochdruck (Synonym: Pseudotumor cerebri) litten, über zwölf Monate peroral entweder Topiramat oder Acetazolamid. Andere Forscher beschrieben einen protektiven Effekt von Acetazolamid in Verbindung mit ausreichender parenteraler Flüssigkeitszufuhr bei kontrastmittelinduzierten Nephropathien. In einer kleinen Studie wurden 35 beatmete Patienten mit metabolischer Alkalose, die an chronischem Asthma oder COPD litten, erfolgreich mit 250-mg-Dosen oder einer einmaligen Dosis von 500 mg Acetazolamid behandelt.
Unselektierte Migränepatienten scheinen nicht nachhaltig auf Acetazolamid anzusprechen. Wenn aber mutierte Calciumkanäle (hier insbesondere die CACNA-1A-Mutation) die Ursache der Schmerzattacken sind, wie es bei der familiären hemiplegischen Migräne und der EA2 der Fall ist, wirkt der Arzneistoff bei vielen Patienten prophylaktisch.
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Diagnostischer Einsatz von Acetazolamid
In der Diagnostik wird Acetazolamid eingesetzt zur Bestimmung der zerebrovaskulären Reserve (Vasomotorenreserve). Der Test gilt als Standard, um die Fähigkeit der Hirnarterien zu prüfen, sich auf exogene Stimuli hin zu erweitern. Die Vasomotorenreserve muss vor bestimmten gefäßchirurgischen Eingriffen bekannt sein, wird aber auch in der Diagnostik der Migräne oder zur Einschätzung von Gefäßmalformationen eingesetzt. Im Test wird der Blutfluss vor und nach Anstieg des Kohlendioxid-Partialdrucks (pCO2) um etwa 10 mmHg bestimmt. Sind die Gefäße gesund und dilatationsfähig, nimmt der Blutfluss dabei um etwa 50 Prozent zu. Um den pCO2 zu erhöhen, kann der Patient Carbogen (5 Prozent Kohlendioxid und 95 Prozent Sauerstoff) einatmen oder der Arzt injiziert ihm 1000 mg Acetazolamid intravenös (Diamox-Test). Dann misst man die Durchblutung über 15 Minuten.
Nebenwirkungen und Kontraindikationen von Acetazolamid
Toxikologisch kann Acetazolamid mit einer LD50 (Maus) von 3 bis 5 g pro kg als gering toxisch eingestuft werden. Das Mittel wird in der Regel relativ gut vertragen, insbesondere wenn die Einzeldosen über den Tag verteilt werden und die Gesamttagesdosis unter 1 g liegt. Viele Nebenwirkungen erklären sich aus der leichten metabolischen Azidose und der milden Kali- oder Natriurie. Der Chloridspiegel kann diskret ansteigen. Die Diurese kann insbesondere bei älteren Patienten Verwirrtheit auslösen. Selten sind eine reversible Myopie (Kurzsichtigkeit) sowie akute Hautreaktionen, die sich im Extremfall zu einem Steven-Johnson-Syndrom (Blasen an Haut und Schleimhäuten mit schwerer Störung des Allgemeinzustands) entwickeln können. Eine photoallergische Reaktion wie bei den Sulfonamiden ist möglich. Ebenfalls selten, aber potenziell gravierend sind Blutbildveränderungen. Die Leber- und Nierenfunktionen können vor allem bei hohen Dosen beeinträchtigt werden.
Die Anwendung in der Schwangerschaft ist aufgrund »positiver« Tierversuche (negative Wirkung auf die fetale Entwicklung der Extremitäten) auf absolute Notfälle zu beschränken. Ebenso sollte möglichst abgestillt werden, falls eine Behandlung mit Acetazolamid notwendig ist, da die Substanz in die Muttermilch übertritt; bisher wurde jedoch kein Schaden für das Kind nachgewiesen. Eine direkte karzinogene oder mutagene Wirkung wurde bisher nicht beobachtet. Spezifische Untersuchungen zur Sicherheit bei Kindern liegen nicht vor; im Allgemeinen wird Acetazolamid nicht bei Kindern unter fünf Jahren eingesetzt. Soweit aus Tierversuchen ableitbar, scheint der Arzneistoff auch bei Überdosierung relativ sicher zu sein.
Es existieren kaum kontrollierte Studien, die das Interaktionspotenzial von Acetazolamid spezifisch prüfen. Vorsicht ist sicherlich da geboten, wo negative Erfahrungen mit Sulfonamiden bestehen. Bei Aktivitäten oder Erkrankungen, die mit einer Azidose einhergehen oder dadurch verschlechtert werden können, zum Beispiel sportliche Aktivität, Diabetes, Gicht oder Leberzirrhose, ist der Arzneistoff zu vermeiden. Aus demselben Grund sollte er nicht während einer notwendigen Digitalisierung gegeben werden. Probenezid und Sulfinpyrazon verstärken wahrscheinlich die Wirkung von Acetazolamid; dieses verstärkt seinerseits den Effekt von Antikoagulanzien, Sulfonylharnstoffen, Barbitursäure-Derivaten und Methotrexat. Vorsicht ist auch bei simultaner Gabe von hoch dosierter Acetylsalicylsäure, im Vergleich zum weit weniger interagierenden Flurbiprofen, geboten, da die Acetazolamid-Spiegel deutlich ansteigen. Eine möglicherweise günstige Interaktion: Acetazolamid erleichtert die Penetration von schwachen Säuren durch die Blut-Hirn-Schranke.
Als Kontraindikationen gelten schwere Hypokaliämien und Hyponatriämien ebenso wie schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen. Bei Patienten mit hyperchlorämischen Azidosen und akuten Versagen der Nebennieren (Morbus Addison) sollte auf Acetazolamid verzichtet werden.
Kanalopathien und Episodische Ataxie Typ 2
Kanalerkrankungen (Kanalopathien, Channelopathies) sind genetisch definierte Defekte von Ionenkanälen, zum Beispiel von Calcium-, Chlorid- oder Natriumkanälen. Sie erklären zum Teil schon sehr lange bekannte Muskelerkrankungen wie die Myotonia congenita Thompson, bei der nach einer Muskelkontraktion der Muskel verzögert erschlafft (Chloridkanal), oder Paresen wie die dyskaliämischen Lähmungen.
Die häufigste Form ist die episodische Ataxie Typ 2 (EA2): Bei betroffenen Patienten kommt es attackenartig zu einer Gleichgewichtsstörung mit Schwindel und Erbrechen, die typischerweise Minuten bis Tage andauern kann. Begleitet sind die Attacken häufig von einer Dysarthrie, Doppelbildern, einem Tinnitus, einer Dystonie, einer Hemiplegie und Kopfschmerzen. Ungefähr 50 % der Patienten mit einer episodischen Ataxie Typ 2 leiden unter migräneartigen Kopfschmerzen. Der Symptombeginn ist typischerweise in der Kindheit oder im frühen Erwachsenenalter (Altersbeginn zwischen 2. bis 32. Lebensjahr). Die Häufigkeit der Attacken variiert zwischen 1-2 mal im Jahr bis zu 3-4 mal die Woche. Typische Trigger sind Stress, Anstrengung, Koffein, Alkohol, Fieber und Hitze. Eine medikamentöse Behandlung mit dem Carboanhydrasehemmer Acetazolamid kann die Häufigkeit und den Schweregrad der Attacken positiv beeinflussen.
Zwischen den episodenhaften Ataxien sind viele Patienten völlig asymptomatisch, es kann jedoch interiktal eine Ataxie oder ein Nystagmus nachweisbar sein. Im cMRT stellt sich möglicherweise eine Atrophie des Kleinhirnwurms dar. Die episodische Ataxie Typ 2 (EA2) beruht auf Mutationen des Gens CACNA1A. Sie folgt einem autosomal dominanten Erbgang. Mutationen in CACNA1A sind auch als Ursache der familiären hemiplegischen Migräne beschrieben. Eine CAG-Expansion in Exon 47 des Gens CACNA1A ist Ursache der Spinocerebellären Ataxie Typ 6 (SCA6).
Therapieansätze und Forschung
Viele Kleinhirnerkrankungen galten bislang als kaum oder nicht therapierbar. Mit Aminopyridinen wurde ein neues Therapieprinzip erschlossen, das vielen Betroffenen Linderung verschafft. Dazu zählen zum Beispiel Patienten mit episodischer Ataxie Typ 2 (EA2): Emotionaler Stress und körperliche Anstrengung lösen bei ihnen Ataxie-Attacken aus, die meist Stunden bis Tage dauern, sich primär in Gangunsicherheit äußern und von Schwindel, Übelkeit, Erbrechen sowie Nystagmen begleitet sein können. Ursache sind Mutationen in einem Gen für einen spannungsabhängigen Kalziumkanal, wobei am stärksten die Purkinje-Zellen des Kleinhirns betroffen sind.
In einer Studie mit EA2-Patienten konnte die Arbeitsgruppe um Professor Michael Strupp mit dem Kaliumkanalblocker 4-Aminopyridin die Attackenfrequenz reduzieren und die Lebensqualität der Patienten deutlich verbessern. In weiteren Untersuchungen zeigten die Forscher, dass Aminopyridine auch die häufigsten Formen eines Nystagmus, den Down- und Upbeat-Nystagmus, sowie Gangstörungen lindern.
Aktuell läuft eine placebokontrollierte Vergleichsstudie mit Fampridin vs. Acetazolamid (die EAT-2-TREAT Studie) sowie eine placebokontrollierte Studie zur Wirksamkeit dieser Substanz bei Kleinhirngangstörungen außerhalb der MS (die FACEG Studie). Diese Studien werden ergänzt durch PET-Untersuchungen. Dabei wird die Kleinhirnfunktion mit und ohne Medikamente untersucht.
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