Atropin ist ein natürlich vorkommendes Tropan-Alkaloid, das in Nachtschattengewächsen wie der Tollkirsche (Atropa belladonna) vorkommt. Es konkurriert mit Acetylcholin um muskarinerge Acetylcholin-Rezeptoren des Parasympathikus, wodurch dessen Wirkung gehemmt wird (Parasympathikolyse). Dieser Artikel beleuchtet die Wirkungsweise von Atropin auf Nervenzellen, seine vielfältigen Anwendungen in der Medizin und die daraus resultierenden Ergebnisse.
Einleitung
Atropin, ein hochtoxisches Alkaloid, wird seit Jahrhunderten in der Medizin eingesetzt. Seine Fähigkeit, die Wirkung von Acetylcholin zu blockieren, macht es zu einem wertvollen, aber auch potenziell gefährlichen Medikament. Im Folgenden werden die verschiedenen Aspekte von Atropin, von seinem Wirkmechanismus bis hin zu seinen Nebenwirkungen und Wechselwirkungen, detailliert untersucht.
Wirkmechanismus von Atropin
Atropin wirkt als kompetitiver Antagonist an muskarinischen Acetylcholin-Rezeptoren (Subtypen M1 bis M5). Es verdrängt den körpereigenen Botenstoff Acetylcholin von diesen Rezeptoren, ohne selbst eine Wirkung auszulösen. Dies führt zu einer Blockade der Effekte des Parasympathikus. Die Folgen dieser Blockade sind vielfältig:
- Herz: Anstieg der Herzfrequenz (Tachykardie).
- Auge: Erweiterung der Pupille (Mydriasis) und Lähmung der Akkommodation (Zykloplegie).
- Drüsen: Reduktion der Sekretion von Speichel, Schweiß, Bronchialschleim und Magensäure.
- Glatte Muskulatur: Erschlaffung der Muskulatur in Bronchien, Magen-Darm-Trakt und Harnwegen.
Anwendungen von Atropin in der Medizin
Die Anwendungsgebiete von Atropin sind breit gefächert und umfassen:
Notfallmedizin und Kardiologie
- Symptomatische Bradykardie: Atropin ist das Mittel der ersten Wahl zur Behandlung eines hämodynamisch instabilen, verlangsamten Herzschlags (z.B. bei AV-Blockierungen). Es erhöht die Herzfrequenz durch Blockade der vagalen (parasympathischen) Einflüsse auf den Sinus- und AV-Knoten.
Toxikologie (als Antidot)
- Vergiftungen mit Organophosphaten: Dies ist eine lebensrettende Indikation. Atropin wirkt als Gegengift bei Vergiftungen mit Insektiziden (z.B. E605) oder Nervenkampfstoffen (z.B. Sarin, Nowitschok). Es blockiert die massiv überstimulierten Muskarinrezeptoren und bekämpft so Symptome wie Bronchospasmus, massive Sekretion und Bradykardie. Hier werden oft sehr hohe Dosen benötigt.
- Vergiftungen mit anderen Parasympathomimetika: z.B. bei Pilzvergiftungen mit muskarinerger Wirkung (z.B. durch den Ziegelroten Risspilz).
Anästhesie
- Intraoperative Anwendung: Nicht mehr zur routinemäßigen Prämedikation (um Speichelfluss zu hemmen), sondern zur akuten Behandlung einer intraoperativ auftretenden Bradykardie, die durch chirurgische Manipulationen (z.B. am Auge oder Hals) oder durch andere Medikamente ausgelöst werden kann.
- Reduktion von Sekreten: In seltenen Fällen bei bestimmten Eingriffen (z.B. in der Mundhöhle), um die Atemwege freizuhalten.
Ophthalmologie
- Therapeutische Mydriasis und Zykloplegie: Zur Ruhigstellung der Iris und des Ziliarmuskels bei Entzündungen wie Keratitis (Hornhautentzündung) oder Uveitis (Entzündung der mittleren Augenhaut), um Schmerzen zu lindern und Verklebungen (Synechien) zu verhindern.
- Penalisationstherapie: Zur Behandlung der Amblyopie (Schwachsichtigkeit) bei Kindern. Das gesunde Auge wird mit Atropin "bestraft" (verschwommenes Sehen), um das schwächere Auge zum Sehen zu zwingen.
- Diagnostische Mydriasis: Für diagnostische Pupillenerweiterungen zur Netzhautuntersuchung wird Atropin aufgrund seiner sehr langen Wirkdauer (bis zu 2 Wochen) heute nur noch selten verwendet. Man bevorzugt kürzer wirksame Substanzen wie Tropicamid oder Cyclopentolat.
Obsolete/Historische Anwendungen
- Asthma bronchiale/Bronchospasmen: Hier wurden Atropin und seine Derivate vollständig durch modernere, selektivere und nebenwirkungsärmere Substanzen (wie Ipratropiumbromid oder Tiotropiumbromid) ersetzt.
- Magen-Darm-Krämpfe: Auch hier werden heute spezifischere Spasmolytika eingesetzt.
Pharmakokinetik von Atropin
Atropin wird in Form von Augentropfen, als intramuskuläre Injektion oder nach oraler Gabe gut und schnell resorbiert, am Auge vermutlich über den Tränenfluss, konjunktivale Gefäße und den Kammerwasserabfluss des Auges. Ein kleiner Teil wird möglicherweise auch über die Schleimhäute und die Bindehaut aufgenommen. Der maximale Effekt am Auge, gemessen an der Mydriasis, setzt innerhalb von 30 bis 40 Minuten ein, der maximale Plasmaspiegel ist hingegen bereits nach wenigen Minuten erreicht. Die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa drei Stunden. Die Wirkung von Atropin hält allerdings länger an, als die Plasmahalbwertszeit vermuten ließe, und lässt erst nach 12,5 bis 38 Stunden, teilweise sogar 7 bis 10 Tagen nach.
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Ungefähr die Hälfte des Atropins wird renal unverändert ausgeschieden. Die andere Hälfte wird in der Leber metabolisiert und glukuronidiert und anschließend über die Nieren ausgeschieden.
Dosierung von Atropin
Die Dosierung ist streng von der Indikation abhängig und wird durch einen Arzt festgelegt. Sie unterscheidet sich dementsprechend je nach Indikation stark:
- Symptomatische Bradykardie (Erwachsene): Initial 0,5 mg bis 1,0 mg intravenös, wiederholbar bis zu einer Maximaldosis von 3 mg.
- Antidot bei Organophosphat-Vergiftung: Initial 2-5 mg intravenös, Dosis wird alle 5-10 Minuten verdoppelt, bis die Bronchialsekretion sistiert ("atropinisieren"). Gesamtdosen von hunderten Milligramm über 24 Stunden sind möglich.
- Augentropfen (0,5% oder 1%): In der Regel 1-2 mal täglich ein Tropfen in den Bindehautsack.
Nebenwirkungen von Atropin
Die Nebenwirkungen sind direkte Folgen der parasympatholytischen Wirkung ("anticholinerges Syndrom"):
- Systemisch: Mundtrockenheit, Hautrötung und -trockenheit, Tachykardie, Sehstörungen (Akkommodationsstörungen, Blendempfindlichkeit), Schwierigkeiten beim Wasserlassen (Harnverhalt), Verstopfung, bei hohen Dosen auch Unruhe, Verwirrtheit, Halluzinationen und Koma.
- Lokal am Auge: Blendempfindlichkeit (durch Mydriasis), verschwommenes Sehen, Augeninnendrucksteigerung. Die lange Wirkdauer von bis zu 14 Tagen ist zu beachten.
Wechselwirkungen von Atropin
Atropin kann Wechselwirkungen mit verschiedenen Medikamenten eingehen:
- Sympathomimetika können die Effekte von Atropin verstärken.
- Folgende Medikamente können die anticholinerge Wirkung erhöhen:
- Amantadin
- Antiarrhythmika wie Chinidin, Procainamid und Disopyramid
- Dopaminantagonisten wie Metoclopramid
- Antihistaminika
- tri- und tetrazyklische Antidepressiva
- bestimmte Antiparkinsonmittel, ausgenommen Dopaminrezeptor-Agonisten
- Neuroleptika.
- Pilocarpin- und physostigminhaltige Arzneimittel schwächen die Wirkung von Atropin ab oder heben sie auf. Umgekehrt hemmt Atropin die Wirkung dieser Medikamente.
Dualsterische Liganden: Ein neues Konzept für selektivere Wirkstoffe
Viele Arzneistoffe entfalten ihre Wirkung über Rezeptoren, sind dabei aber oft zu wenig selektiv. Damit sie das richtige Angriffsziel finden, haben deutsche Wissenschaftler ein neues Konzept entwickelt, das auf dualsterischen Liganden basiert.
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G-Proteingekoppelte Rezeptoren, wie Opioid-, β- und Muscarinrezeptoren, sind beliebte Arzneistofftargets. Bei den Muscarinrezeptoren gibt es fünf Subtypen (M1 bis M5), die unterschiedlich auf Arzneistoffe reagieren können. Je unspezifischer ein Wirkstoff eine Rezeptorgruppe adressiert, desto höher ist die Gefahr von Nebenwirkungen.
Die Bindung eines Arzneistoffs an einen Rezeptor kann durch allosterische Modulation beeinflusst werden. Viele Arzneistoffe wie Atropin oder N-Butylscopolamin (NBS) setzen an der eigentlichen Ligandenbindestelle an (orthosterische Bindung), während allosterische Liganden andere Bindungsstellen (allosterische Bindungsstellen) besetzen und die Konformation des Rezeptors beeinflussen.
Dualsterische Liganden kombinieren diese beiden Ansätze, indem sie Moleküle nach einem Nachricht-Adresse-Konzept aufbauen. Ein Teil des Moleküls (die Adresse) findet den Rezeptortyp, an dem eine Wirkung hervorgerufen werden soll, über die allosterische Bindungsstelle. Ein Verbindungsstück (Spacer) verknüpft diesen Teil mit dem Teil, der die Nachricht über die orthosterische Bindungsstelle vermittelt (ein Agonist oder Antagonist). Der allosterische Teil sorgt für Spezifität und kann die Bindung der Wirkkomponente positiv oder negativ beeinflussen.
Adrenerge Substanzen und ihre Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System
Die medikamentöse Steuerung der Herz-Kreislauf-Funktionen ist eine zentrale Aufgabe für Anästhesisten und Intensivmediziner. Die Kenntnis von Pharmakologie und klinischer Indikation der zur Verfügung stehenden Substanzen ist essenziell.
Adrenerge Substanzen wirken über α- und β-Rezeptoren, die in verschiedenen Subtypen vorkommen (α1, α2, β1, β2). Die Kenntnis von Funktion und Verteilung der Adrenozeptoren sowie der Rezeptorselektivität gebräuchlicher Pharmaka ist entscheidend für das Verständnis der komplexen physiologischen Effekte adrenerger und antiadrenerger Substanzen. Die Bindung eines Liganden an den Adrenozeptor führt zur Interaktion des Rezeptors mit einem intrazellulären G-Protein, wodurch intrazelluläre Enzyme aktiviert oder gehemmt werden und die Bildung eines "second messenger" beeinflusst wird.
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Körpereigene Katecholamine werden aus der Aminosäure Tyrosin synthetisiert. Indirekte Sympathomimetika vermitteln ihre Wirkung über eine vermehrte Ausschüttung oder einen verminderten Abbau von Katecholaminen.
Die Selektivität und Affinität adrenerger Substanzen für die verschiedenen Rezeptoren sowie die Verteilung der Rezeptoren im Gewebe bestimmen deren klinische Wirkung.
Adrenalin und Noradrenalin
Adrenalin wird überwiegend im Nebennierenmark synthetisiert. In niedriger Dosierung stimuliert Adrenalin kardiale β1- und β2-Rezeptoren und wirkt über beide Rezeptortypen positiv inotrop, positiv chronotrop, positiv lusitrop sowie über periphere β2-Rezeptoren vaso- und bronchodilatierend. Bereits in einer Dosierung ab 0,03 μg/kgKG/min kommt es aber zu einer renalen und mesenterialen Vasokonstriktion.
Noradrenalin ist der physiologische Neurotransmitter an sympathischen Nervenendigungen. Seine Affinität zu β1-Rezeptoren entspricht der von Adrenalin. Die Affinität zu β2-Rezeptoren ist aber um den Faktor 10 geringer, an peripheren und pulmonalen Gefäßen resultiert deshalb eine α1-vermittelte, dosisabhängige Vasokonstriktion. Am Myokard kann der positiv inotrope Effekt von Adrenalin auch mit Noradrenalin erzielt werden.
Dopamin und Dobutamin
Dopamin wirkt dosisabhängig unterschiedlich stark auf verschiedene Adrenozeptoren. Der synthetische Adrenozeptoragonist Dobutamin wirkt auf β1-, β2- und über sein (-)-Isomer α1-Rezeptoren, nicht jedoch auf Dopaminrezeptoren. Die Substanz steigert das Herzzeitvolumen über eine Erhöhung von Schlagvolumen und Herzfrequenz.
Weitere Sympathomimetika
Akrinor ist ein Mischpräparat aus Cafedrinhydrochlorid (Norephedrin-Theophyllin) und Theodrenalinhydrochlorid (Noradrenalin-Theophyllin; NET-NAT) im Verhältnis 20:1. Amezinium (Ameziniummetilsulfat) ist ein indirektes Sympathomimetikum, das die Wiederaufnahme von Noradrenalin hemmt. Ephedrin und Phenylephrin sind weitere Sympathomimetika, die in der Anästhesie eingesetzt werden.
Phosphodiesterasehemmer und Kalziumsensitizer
Phosphodiesterasehemmer erhöhen die cAMP-Konzentration und verbessern den Kalziumrückstrom in das sarkoplasmatische Retikulum. Sie erhöhen damit unabhängig von Adrenozeptoren die myokardiale Inotropie und induzieren gleichzeitig eine pulmonale und arterielle Vasodilatation. Levosimendan ist eine Substanz aus der Klasse der Kalziumsensitizer mit positiv inotroper und vasodilatierender Wirkung.
Vasopressin und Terlipressin
Vasopressin (8-Arginin-Vasopressin, ADH) besteht aus 9 Aminosäuren, wird im Hypothalamus gebildet und spielt bei der Regelung des Wasserhaushalts eine zentrale Rolle. Das synthetische Terlipressin zeichnet sich im Vergleich zu AVP durch eine relativ stärkere Wirkung am V1-Rezeptor und durch eine deutlich längere effektive Halbwertszeit aus.
Methylenblau
Methylenblau ist ein Phenothiazinderivat, das die endotheliale NO-Synthetase sowie die Guanylatzyklase der glatten Gefäßmuskulatur und der kardialen Myozyten hemmt.
Wieso ein Gift als Gegengift wirken kann
Chemische Kampfstoffe wie das Nervengas Sarin hemmen die Acetylcholin-Esterase, ein körpereigenes Enzym, das den Botenstoff Acetylcholin normalerweise abbaut. Wird dieser Botenstoff nicht mehr abgebaut, so sammelt sich Acetylcholin an den Nervenzellen in einer hohen Konzentration an, was zu einer Dauererregung der Nervenzellen führt.
Atropinsulfat hingegen blockiert die Rezeptoren, an denen das Acetylcholin normalerweise andockt. Das bedeutet, dass Acetylcholin nicht mehr wirken kann - egal, wie hoch die Konzentration an den Nervenzellen ist. Die Eigenart, die Atropin normalerweise so gefährlich macht, kann im Ernstfall also lebensrettend sein.
Bei einer Vergiftung mit Sarin müssen dem Patienten möglichst schnell zwei Milligramm Atropinsulfat injiziert werden.
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