Die Parkinson-Krankheit, auch bekannt als Morbus Parkinson, ist eine fortschreitende neurologische Erkrankung, die vor allem die Bewegung beeinträchtigt. Die Erkrankung ist durch den Verlust von Dopamin-produzierenden Nervenzellen in der Substantia nigra gekennzeichnet, einer Hirnregion, die für die Steuerung der Bewegung verantwortlich ist. Dies führt zu einem Dopaminmangel im Striatum, einem Bereich des Gehirns, der an der Bewegungsplanung und -ausführung beteiligt ist. Die Parkinson-Krankheit manifestiert sich klinisch durch Symptome wie Bradykinese (Verlangsamung der Bewegung), Rigor (Muskelsteifheit), Ruhetremor und posturale Instabilität.
Die medikamentöse Therapie des Morbus Parkinson zielt darauf ab, den Dopaminmangel im Gehirn auszugleichen und die Symptome zu lindern. Eine wichtige Medikamentengruppe in der Parkinson-Therapie sind die Dopaminagonisten. Diese imitieren die Wirkung von Dopamin und aktivieren die Dopaminrezeptoren im Gehirn. Dopaminagonisten werden in zwei Hauptgruppen unterteilt: Ergot-Dopaminagonisten und Non-Ergot-Dopaminagonisten.
Dopaminagonisten: Eine Übersicht
Dopaminagonisten sind Wirkstoffe, die die Wirkung von Dopamin imitieren und an Dopaminrezeptoren im Gehirn binden. Sie werden zur Behandlung des Morbus Parkinson eingesetzt, um den Dopaminmangel auszugleichen und die Symptome zu lindern. Dopaminagonisten können in zwei Gruppen unterteilt werden:
- Ergot-Dopaminagonisten: Diese Wirkstoffe sind von Mutterkornalkaloiden abgeleitet und umfassen Substanzen wie Bromocriptin, Cabergolin und Pergolid.
- Non-Ergot-Dopaminagonisten: Diese Wirkstoffe sind chemisch heterogen und umfassen Substanzen wie Pramipexol, Ropinirol, Rotigotin und Piribedil.
Ergot-Dopaminagonisten
Ergot-Dopaminagonisten sind Abkömmlinge der Mutterkornalkaloide. Zu dieser Gruppe gehören Bromocriptin, Cabergolin, Pergolid und Lisurid. Sie haben eine lange Geschichte in der Parkinson-Therapie, werden aber aufgrund von Sicherheitsbedenken heute weniger häufig eingesetzt.
Wirkmechanismus
Ergot-Dopaminagonisten wirken, indem sie direkt an Dopaminrezeptoren im Gehirn binden und diese aktivieren. Sie haben eine hohe Affinität zu D2-Rezeptoren, können aber auch andere Dopaminrezeptoren beeinflussen.
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Unerwünschte Nebenwirkungen
Ergot-Dopaminagonisten sind mit einem erhöhten Risiko für bestimmte Nebenwirkungen verbunden, insbesondere für Fibrosen an Herzklappen, Pleura und Retroperitoneum. Diese Nebenwirkungen sind dosisabhängig und können schwerwiegend sein. Aus diesem Grund werden Ergot-Dopaminagonisten heute in der Regel nur noch dann eingesetzt, wenn Non-Ergot-Dopaminagonisten nicht ausreichend wirksam sind oder nicht vertragen werden.
Weitere Nebenwirkungen von Ergot-Dopaminagonisten können sein:
- Übelkeit und Erbrechen
- Blutdruckabfall
- Verstopfung
- Halluzinationen
- Verwirrtheit
- Psychosen
Pharmakokinetische Interaktionen
Für das pharmakokinetische Interaktionspotenzial der Ergot-Dopaminagonisten ist das Cytochrom-P450-(CYP-)Isoenzym 3A4 von maßgeblicher Bedeutung. Mutterkornalkaloide wie Codergocrin und Ergotamin werden primär über CYP3A4 abgebaut. Interaktionen der ergolinen Dopaminagonisten sind demnach mit CYP3A4-Modulatoren zu erwarten.
Das Antibiotikum Erythromycin als potenter CYP3A4-Inhibitor steigerte bei Probanden die pharmakokinetischen Kenngrößen von Dihydroergocryptin. Die maximale Plasmakonzentration Cmax und die AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) erhöhten sich um das 9,5- beziehungsweise 16,5-Fache. Makrolidantibiotika wie beispielsweise Erythromycin sollten daher nicht mit Dihydroergocryptin zusammen gegeben werden.
Erythromycin steigert die Exposition von Bromocriptin um 268 %. Hierfür verantwortlich sind neben der CYP3A4-Hemmung auch inhibitorische Effekte des Makrolids auf die Transportproteine P-Glykoprotein (P-gp) und Organic anion-transporting polypeptide 1B1 (OATP1B1), deren Substrat Bromocriptin ist.
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Der Einfluss von CYP3A4 auf den Abbau von Cabergolin ist vergleichsweise gering. Der starke CYP3A4-Hemmer Clarithromycin steigerte in einer Studie die Exposition des Dopaminagonisten bei Probanden um das 2,6-Fache und bei Parkinson-Patienten um das 1,7-Fache. Cabergolin ist ein Substrat des Effluxtransporters P-gp. Clarithromycin ist ein starker Hemmer von P-gp. Die Autoren der Studie messen der Wechselwirkung mit P-gp einen höheren Anteil am Anstieg der Exposition bei als der mit CYP3A4. Die Makrolidantibiotika haben ein unterschiedlich starkes Potenzial, CYP3A4 und P-gp zu hemmen.
Sollte die Anwendung eines Makrolids bei Patienten unter Bromocriptin-, Cabergolin- und Dihydroergocryptin-Therapie notwendig sein, bergen Azithromycin und Roxithromycin das geringste Risiko für pharmakokinetische Interaktionen.
Gemäß In-vitro-Daten ist CYP3A4 am Metabolismus von Pergolid beteiligt. Welche klinischen Konsequenzen sich hieraus ergeben können, ist durch Invivo-Studien nicht näher untersucht worden.
Aktuelle Empfehlungen
Aufgrund des Risikos von Herzklappenveränderungen und anderen fibrotischen Komplikationen werden Ergot-Dopaminagonisten heute in der Regel nur noch dann eingesetzt, wenn Non-Ergot-Dopaminagonisten nicht ausreichend wirksam sind oder nicht vertragen werden. Bei Patienten, die mit Ergot-Dopaminagonisten behandelt werden, sind regelmäßige Kontrollen mittels Echokardiographie und Röntgenuntersuchungen der Brust erforderlich, um Veränderungen frühzeitig zu erkennen.
Non-Ergot-Dopaminagonisten
Non-Ergot-Dopaminagonisten sind eine Gruppe von Wirkstoffen, die nicht von Mutterkornalkaloiden abgeleitet sind. Zu dieser Gruppe gehören Pramipexol, Ropinirol, Rotigotin und Piribedil. Sie werden heute häufiger als Ergot-Dopaminagonisten zur Behandlung des Morbus Parkinson eingesetzt, da sie ein geringeres Risiko für bestimmte Nebenwirkungen aufweisen.
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Wirkmechanismus
Non-Ergot-Dopaminagonisten wirken, indem sie direkt an Dopaminrezeptoren im Gehirn binden und diese aktivieren. Sie haben eine hohe Selektivität und Spezifität für D2/D3-Rezeptoren und mindern die typischen Parkinsonsymptome, wie Bewegungsarmut, Muskelsteifheit und Zittern. Die Wirkstoffe unterscheiden sich in ihren pharmakokinetischen Eigenschaften und ihrer Affinität an den Neurotransmitterrezeptoren.
Darreichungsformen
Verschiedene Darreichungsformen stehen zur Verfügung: oral einzunehmende Tabletten und Retardformulierungen, das Pflaster mit Rotigotin und außerdem Apomorphin, das subcutan per Pumpe mit einem Applikator als Notfallmedikament angewendet wird.
Unerwünschte Nebenwirkungen
Auch Non-Ergot-Dopaminagonisten können Nebenwirkungen verursachen. Häufige Nebenwirkungen sind:
- Übelkeit und Erbrechen
- Blutdruckabfall
- Schwindel
- Tagesschläfrigkeit
- Halluzinationen
- Impulskontrollstörungen (z. B. Spielsucht, Kaufsucht)
Pharmakokinetische Interaktionen
Unter den Non-Ergot-Dopaminagonisten Piribedil, Pramipexol, Ropinirol und Rotigotin sind einzig bei Ropinirol CYP-bedingte Wechselwirkungen von klinischer Relevanz möglich. Ropinirol ist Substrat von CYP1A2. Ropinirol-behandelte Parkinson-Patienten, die den CYP1A2-Hemmer Ciprofloxacin einnahmen, hatten in einer klinischen Studie um 60 % höhere maximale Plasmaspiegel und um 84 % höhere AUC-Werte. Durch Rauchen wird die Bildung von CYP1A2 induziert mit der Folge einer erhöhten Clearance von CYP1A2-Substraten.
Vorteile von Non-Ergot-Dopaminagonisten
Non-Ergot-Dopaminagonisten haben gegenüber Ergot-Dopaminagonisten einige Vorteile:
- Geringeres Risiko für Herzklappenveränderungen und andere fibrotische Komplikationen
- Verschiedene Darreichungsformen (Tabletten, Retardtabletten, Pflaster) ermöglichen eine individuelle Anpassung der Therapie
- Einige Non-Ergot-Dopaminagonisten (z. B. Piribedil) können die Wachheit und Kommunikationsleistung verbessern
Piribedil: Ein besonderer Non-Ergot-Dopaminagonist
Der orale Non-Ergot-Dopaminagonist Piribedil verbessert aufgrund seines Rezeptorprofils nicht nur die motorischen Symptome der Parkinson-Krankheit, sondern auch die Wachheit und Kommunikationsleistung der Patienten. Aktuelle Studiendaten liefern Hinweise darauf, dass Parkinson-Patienten mit ausgeprägter Tagesmüdigkeit unter einer Therapie mit Pramipexol oder Ropinirol einen Nutzen von einer Umstellung auf Piribedil haben können.
Piribedil wirkt nicht nur als Agonist an Dopamin-D2- und D3-Rezeptoren, sondern auch als Antagonist an α2A- und α2C-Adrenorezeptoren, die im zentralen Nervensystem präsynaptisch auf noradrenergen Neuronen lokalisiert sind. Aufgrund der Blockade dieser Autorezeptoren kommt es zu einer verstärkten Freisetzung von Noradrenalin, was mit einer Verbesserung von Kognition, Vigilanz und Konzentration in Verbindung gebracht wird.
Weitere Medikamente zur Behandlung von Parkinson
Neben Dopaminagonisten gibt es weitere Medikamente, die zur Behandlung des Morbus Parkinson eingesetzt werden:
- Levodopa: Eine Vorstufe von Dopamin, die im Gehirn in Dopamin umgewandelt wird. Levodopa ist das wirksamste Medikament zur Behandlung der Parkinson-Symptome, kann aber langfristig zu motorischen Komplikationen führen.
- MAO-B-Hemmer: Diese Medikamente hemmen den Abbau von Dopamin im Gehirn und erhöhen so die Dopaminkonzentration.
- COMT-Hemmer: Diese Medikamente hemmen den Abbau von Levodopa im Körper und verlängern so die Wirkdauer von Levodopa.
- Amantadin: Ein NMDA-Rezeptor-Antagonist, der zur Behandlung von Dyskinesien (unwillkürliche Bewegungen) eingesetzt werden kann.
- Anticholinergika: Diese Medikamente können zur Behandlung von Tremor und Rigor eingesetzt werden, haben aber ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Profil und werden heute weniger häufig verwendet.
Therapieansätze beim Morbus Parkinson
Die Therapie des Morbus Parkinson ist komplex und erfordert eine individuelle Anpassung an die Bedürfnisse des Patienten. In der Regel wird die Therapie mit einem Dopaminagonisten oder einem MAO-B-Hemmer begonnen. Im weiteren Verlauf der Erkrankung kann eine Kombinationstherapie mit Levodopa und anderen Medikamenten erforderlich sein.
Frühtherapie
Die Empfehlungen für die Frühtherapie des M. Parkinson gehen momentan dahin, bei Patienten unter 70 Jahren zunächst einen Dopaminagonisten einzusetzen. Patienten unter 70 mit milder Symptomatik sollten einen MAO-B Hemmer erhalten. Patienten unter 70 Jahren, bei denen ein rascher Behandlungserfolg wichtig erscheint (z.B. um wieder im Beruf arbeiten zu können) können auch zunächst mit einer Therapie mit L-Dopa starten. Bei Patienten älter als 70 Jahre sind die Langzeitfolgen von L-Dopa nicht wesentlich zu befürchten, so dass hier eine Kombination aus L-Dopa und einem Dopaminagonisten sinnvoll ist. Ebenso kann auch, gerade in der Frühphase bei einer milden Erkrankung, die Gabe eines MAO-B-Hemmers guten Erfolg bringen.
Fortgeschrittenes Stadium
Im fortgeschrittenen Stadium der Parkinson-Erkrankung ist ein sorgfältiges Abstimmen von einer Kombination aus unterschiedlichen Medikamenten notwendig. In der Regel ist neben der Einnahme eines Dopaminagonisten auch zusätzlich noch die Einnahme von L-Dopa, oft in Kombination mit einem MAO-Hemmer und einem COMT-Hemmer notwendig. Da in diesem Krankheitsabschnitt die Medikamente oft nur noch recht kurz wirken sind oft viele über den Tag verteilte Einnahmen von Medikamenten notwendig. In diesem späteren Stadium klagen viele Patienten zudem über einen ständigen Wechsel zwischen Zeiten der guten Beweglichkeit, Zeiten mit Überbewegungen und Zeiten mit sehr schlechter Beweglichkeit. Daher ist ein wesentlicher Grundsatz der Therapie in diesem Krankheitsabschnitt eine möglichst gleichmäßige Wirkung der Medikation über den Tag zu erzielen.
Invasive Therapien
Wenn die Möglichkeiten der oralen Pharmakotherapie ausgeschöpft sind, stehen verschiedene invasive Optionen zur Verfügung, wie z.B. die Tiefe Hirnstimulation oder diePumpentherapie.